Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V · 1 day ago · Dossier zur Nutzenbewertung –...

Dokumentvorlage, Version vom 18.04.2013

Stand: 14.10.2019

Alexion Pharma Germany GmbH

Asfotase alfa (Strensiq®)

Modul 4 A

Hypophosphatasie

Medizinischer Nutzen und

medizinischer Zusatznutzen,

Patientengruppen mit therapeutisch

bedeutsamem Zusatznutzen

Dossier zur Nutzenbewertung

gemäß § 35a SGB V

Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 4 A Stand: 14.10.2019

Medizinischer Nutzen, medizinischer Zusatznutzen, Patientengruppen mit therap. bedeutsamem Zusatznutzen

Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 1 von 1597

Inhaltsverzeichnis

Seite

Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. 4

Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... 24

Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................................... 27

4 Modul 4 – allgemeine Informationen .......................................................................... 31

4.1 Zusammenfassung der Inhalte von Modul 4 ............................................................... 32

4.2 Methodik ................................................................................................................... 132

4.2.1 Fragestellung ....................................................................................................... 132

4.2.2 Kriterien für den Einschluss von Studien in die Nutzenbewertung .................... 137

4.2.3 Informationsbeschaffung ..................................................................................... 140

4.2.3.1 Studien des pharmazeutischen Unternehmers ............................................. 140

4.2.3.2 Bibliografische Literaturrecherche .............................................................. 140

4.2.3.3 Suche in Studienregistern ............................................................................ 141

4.2.3.4 Selektion relevanter Studien ........................................................................ 143

4.2.4 Bewertung der Aussagekraft der Nachweise ....................................................... 143

4.2.5 Informationssynthese und -analyse ..................................................................... 146

4.2.5.1 Beschreibung des Designs und der Methodik der eingeschlossenen

Studien ......................................................................................................... 146

4.2.5.2 Gegenüberstellung der Ergebnisse der Einzelstudien .................................. 146

4.2.5.3 Meta-Analysen ............................................................................................. 168

4.2.5.4 Sensitivitätsanalysen .................................................................................... 170

4.2.5.5 Subgruppenmerkmale und andere Effektmodifikatoren .............................. 171

4.2.5.6 Indirekte Vergleiche .................................................................................... 174

4.3 Ergebnisse zum medizinischen Nutzen und zum medizinischen Zusatznutzen ....... 176

4.3.1 Ergebnisse randomisierter kontrollierter Studien mit dem zu bewertenden

Arzneimittel ......................................................................................................... 176

4.3.1.1 Ergebnis der Informationsbeschaffung – RCT mit dem zu bewertenden

Arzneimittel ................................................................................................. 176

4.3.1.1.1 Studien des pharmazeutischen Unternehmers ....................................... 176

4.3.1.1.2 Studien aus der bibliografischen Literaturrecherche ............................. 178

4.3.1.1.3 Studien aus der Suche in Studienregistern ............................................ 180

4.3.1.1.4 Resultierender Studienpool: RCT mit dem zu bewertenden

Arzneimittel ........................................................................................... 181

4.3.1.2 Charakteristika der in die Bewertung eingeschlossenen Studien – RCT

mit dem zu bewertenden Arzneimittel ......................................................... 182

4.3.1.2.1 Studiendesign und Studienpopulationen ............................................... 182

4.3.1.2.2 Verzerrungspotenzial auf Studienebene ................................................ 233

4.3.1.3 Ergebnisse aus randomisierten kontrollierten Studien ................................. 234

4.3.1.3.1 Verringerung von Plasma-PPi- und PLP-Konzentration – RCT ........... 234

4.3.1.3.2 Verbesserung der Knochenmineralisierung – RCT .............................. 259

4.3.1.3.3 Verbesserung von mechanischer Funktion, Gang und Mobilität -

RCT ....................................................................................................... 271

4.3.1.3.4 Verringerung von Schmerzen und Behinderung - RCT ........................ 330

4.3.1.3.5 Verbesserung des Wachstums – RCT ................................................... 346




4.3.1.3.6 Unerwünschte Ereignisse – RCT .......................................................... 357

4.3.1.3.7 Subgruppenanalysen – RCT .................................................................. 536

4.3.1.3.7.1 Verringerung von Plasma-PPi- und PLP-Konzentrationen –

RCT................................................................................................ 538

4.3.1.3.7.2 Verbesserung der Knochenmineralisierung – RCT ....................... 543

4.3.1.3.7.3 Verbesserung von mechanischer Funktion, Gang und Mobilität

– RCT............................................................................................. 550

4.3.1.3.7.4 Verringerung von Schmerzen und Behinderung – RCT ................ 572

4.3.1.3.8 Zusammenfassung der Ergebnisse aus randomisierten kontrollierten

Studien ................................................................................................... 576

4.3.1.3.8.1 Verringerung der Plasma-PPi- und Plasma-PLP-Konzentration ... 577

4.3.1.3.8.2 Verbesserung der Knochenmineralisierung ................................... 578

4.3.1.3.8.3 Verbesserung von mechanischer Funktion, Gang und Mobilität .. 580

4.3.1.3.8.4 Verringerung der Schmerzen und Behinderung ............................ 584

4.3.1.3.8.5 Verbesserung des Wachstums ....................................................... 586

4.3.1.3.8.6 Unerwünschte Ereignisse ............................................................... 586

4.3.2 Weitere Unterlagen .............................................................................................. 587

4.3.2.1 Indirekte Vergleiche auf Basis randomisierter kontrollierter Studien ......... 587

4.3.2.1.1 Ergebnis der Informationsbeschaffung – Studien für indirekte

Vergleiche ............................................................................................. 587

4.3.2.1.2 Charakteristika der Studien für indirekte Vergleiche ............................ 587

4.3.2.1.3 Ergebnisse aus indirekten Vergleichen ................................................. 588

4.3.2.1.3.1 – indirekte Vergleiche aus RCT ........................ 588

4.3.2.1.3.2 Subgruppenanalysen – indirekte Vergleiche aus RCT .................. 591

4.3.2.2 Nicht randomisierte vergleichende Studien ................................................. 591

4.3.2.2.1 Ergebnis der Informationsbeschaffung – nicht randomisierte

vergleichende Studien ........................................................................... 591

4.3.2.2.2 Charakteristika der nicht randomisierten vergleichenden Studien ........ 591

4.3.2.2.3 Ergebnisse aus nicht randomisierten vergleichenden Studien .............. 592

4.3.2.2.3.1 – nicht randomisierte vergleichende Studien ..... 592

4.3.2.2.3.2 Subgruppenanalysen – nicht randomisierte vergleichende

Studien ........................................................................................... 593

4.3.2.3 Weitere Untersuchungen .............................................................................. 594

4.3.2.3.1 Ergebnis der Informationsbeschaffung – weitere Untersuchungen ...... 594

4.3.2.3.1.1 Studien des pharmazeutischen Unternehmers ............................... 594

4.3.2.3.1.2 Studien aus der bibliografischen Literaturrecherche ..................... 597

4.3.2.3.1.3 Studien aus der Suche in Studienregistern ..................................... 600

4.3.2.3.1.4 Resultierender Studienpool: Weitere Untersuchungen mit

Asfotase alfa .................................................................................. 601

4.3.2.3.2 Charakteristika der weiteren Untersuchungen ...................................... 603

4.3.2.3.2.1 Studiendesign und Studienpopulationen........................................ 603

4.3.2.3.2.2 Verzerrungspotenzial auf Studienebene ........................................ 705

4.3.2.3.3 Ergebnisse aus weiteren Untersuchungen ............................................. 705

4.3.2.3.3.1 Gesamtüberleben – weitere Untersuchungen ................................ 705

4.3.2.3.3.2 Atemfunktion – weitere Untersuchungen ...................................... 712

4.3.2.3.3.3 Verbesserung des Wachstums – weitere Untersuchungen ............ 726

4.3.2.3.3.4 Verbesserung der Knochenmineralisierung – weitere

Untersuchungen ............................................................................. 811




4.3.2.3.3.5 Verbesserung von mechanischer Funktion, Gang und Mobilität

– weitere Untersuchungen ............................................................. 869

4.3.2.3.3.6 Verringerung von Schmerzen und Behinderung – weitere

Untersuchungen ............................................................................. 993

4.3.2.3.3.7 Verringerung von Plasma-PPi- und PLP-Konzentrationen –

weitere Untersuchungen .............................................................. 1031

4.3.2.3.3.8 Gesundheitsbezogene Lebensqualität – weitere Untersuchungen 1049

4.3.2.3.3.9 Unerwünschte Ereignisse – weitere Untersuchungen .................. 1078

4.3.2.3.3.10 Subgruppenanalysen – weitere Untersuchungen ......................... 1191

4.3.2.4 Zusammenfassung der Ergebnisse aus weiteren Unterlagen ..................... 1418

4.3.2.4.1 Gesamtüberleben ................................................................................. 1418

4.3.2.4.2 Atemfunktion ...................................................................................... 1418

4.3.2.4.3 Verbesserung des Wachstums ............................................................. 1420

4.3.2.4.4 Verbesserung der Knochenmineralisierung ........................................ 1422

4.3.2.4.5 Verbesserung von mechanischer Funktion, Gang und Mobilität ........ 1425

4.3.2.4.6 Verringerung von Schmerzen und Behinderung ................................. 1430

4.3.2.4.7 Verringerung von Plasma-PPi- und PLP-Konzentrationen ................. 1433

4.3.2.4.8 Lebensqualität ..................................................................................... 1434

4.3.2.4.9 Unerwünschte Ereignisse .................................................................... 1436

4.4 Abschließende Bewertung der Unterlagen zum Nachweis des Zusatznutzens ....... 1438

4.4.1 Beurteilung der Aussagekraft der Nachweise ................................................... 1438

4.4.2 Beschreibung des Zusatznutzens einschließlich dessen Wahrscheinlichkeit

und Ausmaß ....................................................................................................... 1441

4.4.3 Angabe der Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer

Zusatznutzen besteht ......................................................................................... 1535

4.5 Begründung für die Vorlage weiterer Unterlagen und Surrogatendpunkte ............ 1535

4.5.1 Begründung für die Vorlage indirekter Vergleiche ........................................... 1535

4.5.2 Begründung für die Vorlage nicht randomisierter vergleichender Studien und

weiterer Untersuchungen ................................................................................... 1536

4.5.3 Begründung für die Bewertung auf Grundlage der verfügbaren Evidenz, da

valide Daten zu patientenrelevanten Endpunkten noch nicht vorliegen ........... 1536

4.5.4 Verwendung von Surrogatendpunkten .............................................................. 1536

4.6 Liste der eingeschlossenen Studien ......................................................................... 1537

4.7 Referenzliste ............................................................................................................ 1539

Anhang 4-A : Suchstrategien – bibliografische Literaturrecherche ............................. 1551

Anhang 4-B : Suchstrategien – Suche in Studienregistern ............................................. 1558

Anhang 4-C : Liste der im Volltext gesichteten und ausgeschlossenen Dokumente

mit Ausschlussgrund (bibliografische Literaturrecherche) .................................. 1560

Anhang 4-D : Liste der ausgeschlossenen Studien mit Ausschlussgrund (Suche in

Studienregistern) ....................................................................................................... 1562

Anhang 4-E : Methodik der eingeschlossenen Studien – RCT ...................................... 1565

Anhang 4-F : Bewertungsbögen zur Einschätzung von Verzerrungsaspekten ............ 1581




Tabellenverzeichnis

Seite

Tabelle 4-1: Einschluss- und Ausschlusskriterien für klinische Studien zur Bewertung des

medizinischen Nutzens und Zusatznutzens der Therapie mit AA ........................................... 34

Tabelle 4-2: Übersicht über alle im Dossier eingeschlossenen Studienendpunkte aus RCT

und weiteren Untersuchungen mit AA ..................................................................................... 36

Tabelle 4-3: Ergebnisse zum Zusatznutzen von Asfotase alfa für patientenrelevante

Endpunkte der Mortalität aus weiteren Untersuchungen mit Asfotase alfa ............................. 42


Endpunkte der Morbidität aus RCT und weiteren Untersuchungen ........................................ 45


Endpunkte der Lebensqualität aus weiteren Untersuchungen mit Asfotase alfa ................... 105


Endpunkte der Sicherheit aus RCT und weiteren Untersuchungen mit Asfotase alfa ........... 125

Tabelle 4-7: Charakterisierung der Interventionen – Dosierungen von AA in den

klinischen Studien .................................................................................................................. 134

Tabelle 4-8: Einschluss- und Ausschlusskriterien für klinische Studien zur Bewertung des

medizinischen Nutzens und Zusatznutzens der Therapie mit AA ......................................... 139

Tabelle 4-9: Übersicht aller im Dossier eingeschlossenen Studienendpunkte aus RCT und

weiteren Untersuchungen mit AA .......................................................................................... 149

Tabelle 4-10: Liste der Studien des pharmazeutischen Unternehmers – RCT mit Asfotase

alfa .......................................................................................................................................... 177

Tabelle 4-11: Studien des pharmazeutischen Unternehmers, die nicht für die

Nutzenbewertung herangezogen wurden – RCT mit Asfotase alfa ....................................... 178

Tabelle 4-12: Relevante Studien (auch laufende Studien) aus der Suche in

Studienregistern – RCT mit Asfotase alfa .............................................................................. 180

Tabelle 4-13: Studienpool – RCT mit Asfotase alfa .............................................................. 181

Tabelle 4-14: Zusammenfassung von Studiendesign und Methodik (ENB-009-10) ............. 184

Tabelle 4-15: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – RCT mit dem zu

bewertenden Arzneimittel ...................................................................................................... 189

Tabelle 4-16: Charakterisierung der Interventionen – RCT mit dem zu bewertenden

Arzneimittel ............................................................................................................................ 191

Tabelle 4-17: Charakterisierung der Studienpopulationen – RCT mit dem zu bewertenden

Arzneimittel ............................................................................................................................ 192

Tabelle 4-18: HPP-spezifische medizinische Krankheitsgeschichte der Patienten der

Studie ENB-009-10 (FA-Set) ................................................................................................. 197

Tabelle 4-19: Begleittherapie während der Studie ENB-009-10 pro Patient ......................... 202

Tabelle 4-20: Begleitmedikation während der Studie ENB-009-10 in der PTP und den

ersten 24 Wochen der ETP in der Kontrollgruppe ................................................................. 215




Tabelle 4-21: Verzerrungspotenzial auf Studienebene – RCT mit dem zu bewertenden

Arzneimittel ............................................................................................................................ 233

Tabelle 4-22: Matrix der Endpunkte in den eingeschlossenen RCT mit dem zu

bewertenden Arzneimittel ...................................................................................................... 234

Tabelle 4-23: Operationalisierung der Verringerung von Plasma-PPi- und PLP-

Konzentrationen ..................................................................................................................... 235

Tabelle 4-24: Bewertung des Verzerrungspotenzials für den Endpunkt Verringerung der

Plasma-PPi- und PLP-Konzentration in RCT mit Asfotase alfa ............................................ 236

Tabelle 4-25: Ergebnisse für den Endpunkt Verringerung der Plasma-PPi-Konzentration

aus RCT ENB-009-10 (PTP) – FA-Set und FA-Set exklusive Patient 009-01-09 ................ 237

Tabelle 4-26: Ergebnisse für den Endpunkt Verringerung der Plasma-PPi-Konzentration

aus RCT ENB-009-10 (PTP/ETP) – FA-Set und FA-Set exklusive Patient 009-01-09 ........ 242

Tabelle 4-27: Ergebnisse für den Endpunkt Verringerung der Plasma-PLP-Konzentration

aus RCT ENB-009-10 (PTP) mit dem zu bewertenden Arzneimittel - FA-Set und FA-Set

exklusive Patient 009-01-09 ................................................................................................... 247

Tabelle 4-28: Ergebnisse für Endpunkt Verringerung der Plasma-PLP-Konzentration aus

RCT (PTP) mit dem zu bewertenden Arzneimittel nach MOCG-Analyse: FA-Set und FA-

Set exklusive Patient 009-01-09 ............................................................................................. 251

Tabelle 4-29: Ergebnisse für den Endpunkt Verringerung der Plasma-PLP -Konzentration

aus der RCT ENB-009-10 (PTP/ETP) – FA-Set und FA-Set exklusive Patient 009-01-09 .. 253

Tabelle 4-30: Operationalisierung vom Endpunkt Verbesserung der

Knochenmineralisierung. ....................................................................................................... 259

Tabelle 4-31: Bewertung des Verzerrungspotenzials für Endpunkt Verbesserung der

Knochenmineralisierung in RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel .............................. 262

Tabelle 4-32: Ergebnisse der Knochenmineralisierung mittels RGI-C-Score pro Patient

bei adoleszenten Patienten – RCT ENB-009-10 (FA-Set) ..................................................... 263

Tabelle 4-33: Ergebnisse der Knochenmineralisierung mittels RSS pro Patient bei

adoleszenten Patienten – RCT ENB-009-10 (FA-Set) ........................................................... 264

Tabelle 4-34: Ergebnisse für den Endpunkt Knochenmineralisierung gemessen mittels

DXA (Knochenmineralisierungsdichte der Lendenwirbel – Z-Score) im Zeitverlauf

(PTP/ETP) der Studie ENB-009-10 – FA-Set ........................................................................ 265

Tabelle 4-35: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung der Knochenmineralisierung

anhand von transiliakaler Beckenkammbiopsie (Osteoidvolumen/Knochenvolumen und

Osteoiddicke) im Zeitverlauf der Studie ENB-009-10 – FA-Set ........................................... 269

Tabelle 4-36: Operationalisierung der Verbesserung von mechanischer Funktion, Gang

und Mobilität .......................................................................................................................... 271

Tabelle 4-37: Bewertung des Verzerrungspotenzials für Endpunkt Verbesserung von

mechanischer Funktion, Gang und Mobilität in RCT mit dem zu bewertenden

Arzneimittel ............................................................................................................................ 275

Tabelle 4-38: Ergebnisse für den Endpunkt Verbesserung von mechanischer Funktion,

Gang und Mobilität (Gehstrecke im 6MWT in m) aus RCT ENB-009-10 – FA-Set ............ 276





Gang und Mobilität (Prozent der normalen vorhergesagten Gehstrecke im 6MWT) aus

RCT ENB-009-10 – FA-Set ................................................................................................... 280


Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Extension der dominanten

Hüfte im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 .......................................................................... 284


Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Flexion der dominanten



Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Abduktion der dominanten



Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Extension der nicht

dominanten Hüfte im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 ...................................................... 293


Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Flexion der nicht



Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Abduktion der nicht



Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Griffkraft (dominante

Seite) im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 ......................................................................... 302


Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Griffkraft (nicht

dominante Seite) im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10........................................................ 305


Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Extension des dominanten

Knies im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 ......................................................................... 308


Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Flexion des dominanten

Knies im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 ......................................................................... 311


Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Extension des nicht

dominanten Knies im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 ..................................................... 314


Gang und Mobilität (Prozent der vorhergesagten Werte für die Flexion des nicht

dominanten Knies im HHD-Test) aus RCT ENB-009-10 ..................................................... 317


Gang und Mobilität (Gesamtwert für Schnelligkeit/Geschicklichkeit im BOT-2) der RCT

ENB-009-10 – FA-Set ............................................................................................................ 320





Gang und Mobilität (Gesamtwert für Kraft im BOT-2) der RCT ENB-009-10 – FA-Set ..... 323

Tabelle 4-54: Verwendung von Bewegungshilfen und der Notwendigkeit orthopädischer

Eingriffe zur Baseline und Woche 24 in der Studie ENB-009-10 – FA-Set .......................... 327

Tabelle 4-55: Veränderung der Verwendung von Bewegungshilfen und der

Notwendigkeit orthopädischer Eingriffe von der Baseline zu Woche 24 in der Studie

ENB-009-10 – FA-Set ............................................................................................................ 329

Tabelle 4-56: Operationalisierung des Endpunkts Verringerung von Schmerzen und

Behinderung ........................................................................................................................... 331

Tabelle 4-57: Bewertung des Verzerrungspotenzials für Endpunkt Verringerung von

Schmerzen und Behinderung in RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel ....................... 333

Tabelle 4-58: Ergebnisse des LEFS-Gesamtskalenwert für den Endpunkt Verringerung

von Schmerzen und Behinderung aus RCT ENB-009-10 – FA-Set ...................................... 334

Tabelle 4-59: Ergebnisse des Endpunkts Verringerung von Schmerzen und Behinderung

(Schmerzen im BPI-SF) aus RCT ENB-009-10 FA-Set ........................................................ 337

Tabelle 4-60: Ergebnisse für den Endpunkt Verringerung von Schmerzen und

Behinderung (Behinderung durch Schmerzen im BPI-SF) aus RCT ENB-009-10 – FA-Set 340

Tabelle 4-61: Einnahme von Schmerzmedikation zur Baseline und in Woche 24 in der

Studie ENB-009-10 – FA-Set ................................................................................................ 343

Tabelle 4-62: Veränderung der Einnahme von Schmerzmedikation von der Baseline zu

Woche 24 in der Studie ENB-009-10 – FA-Set ..................................................................... 345

Tabelle 4-63: Operationalisierung des Endpunkts Wachstumsverbesserung ........................ 346

Tabelle 4-64: Bewertung des Verzerrungspotenzials für Endpunkt

Wachstumsverbesserung in RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel .............................. 347

Tabelle 4-65: Ergebnisse für die Wachstumsverbesserung (Größe, Z-Scores) aus RCT

ENB-009-10 (PTP/ETP) – FA-Set ......................................................................................... 347

Tabelle 4-66: Ergebnisse für die Wachstumsverbesserung (Gewicht, Z-Scores) aus RCT

ENB-009-10 (PTP/ETP) – FA-Set ......................................................................................... 350

Tabelle 4-67: Ergebnisse für die Wachstumsverbesserung (BMI, Z-Scores) aus RCT

ENB-009-10 (PTP/ETP) – FA-Set ......................................................................................... 354

Tabelle 4-68: Operationalisierung von Unerwünschte Ereignisse ......................................... 357

Tabelle 4-69: Bewertung des Verzerrungspotenzials für Endpunkt Unerwünschte

Ereignisse in RCT mit dem zu bewertenden Arzneimittel ..................................................... 359

Tabelle 4-70: Auftreten unerwünschter Ereignisse während der PTP und den ersten 24

Wochen der ETP der Studie ENB-009-10 (Safety Set) ......................................................... 360

Tabelle 4-71: Auftreten unerwünschter Ereignisse nach Behandlungsdauer während der

Studie ENB-009-10 (Safety Set) ............................................................................................ 363

Tabelle 4-72: Unerwünschte Ereignisse während der PTP und den ersten 24 Wochen der

ETP nach Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung in der Studie ENB-009-10

(Safety Set) ............................................................................................................................. 368




Tabelle 4-73: Auftreten unerwünschter Ereignisse nach Systemorganklassen und

bevorzugter Bezeichnung und nach Behandlungsdauer in der Studie ENB-009-10 (Safety

Set) ......................................................................................................................................... 378


ETP nach Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung und nach Schweregrad in

der Studie ENB-009-10 (Safety Set) ...................................................................................... 404

Tabelle 4-75: Auftreten unerwünschter Ereignisse nach Systemorganklassen und

bevorzugter Bezeichnung und nach Behandlungsdauer und Schweregrad in der Studie

ENB-009-10 (Safety Set) ....................................................................................................... 427


ETP nach Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung und nach Kausalität in der


Tabelle 4-77:Auftreten unerwünschter Ereignisse nach Systemorganklassen, bevorzugter

Bezeichnung und Kausalität und Behandlungsdauer in der Studie ENB-009-10 (Safety

Set) ......................................................................................................................................... 492

Tabelle 4-78: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) während der PTP und der

ersten 24 Wochen der ETP nach Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung in der


Tabelle 4-79: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) nach Systemorganklassen

und bevorzugter Bezeichnung und nach Behandlungsdauer in der Studie ENB-009-10

(Safety Set) ............................................................................................................................. 530

Tabelle 4-80: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) nach bevorzugter

Bezeichnung, Schweregrad und Kausalität in der Studie ENB-009-10 (Safety Set) ............. 534

Tabelle 4-81: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter für die Plasma-PPi- und

PLP-Konzentration – RCT ENB-009-10 (FA-Set) ................................................................ 538

Tabelle 4-82: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter für die

Knochenmineraldichte der Lendenwirbel (Z-Scores) – RCT ENB-009-10 (FA-Set) ........... 543

Tabelle 4-83: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter in der transiliakalen

Beckenkammbiopsie – RCT ENB-009-10 (FA-Set) .............................................................. 547

Tabelle 4-84: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter im 6MWT– RCT ENB-009-

10 (FA-Set) ............................................................................................................................. 550

Tabelle 4-85: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter in der Handdynamometrie

(dominante Seite) – RCT ENB-009-10 (FA-Set) ................................................................... 555

Tabelle 4-86: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter in der Handdynamometrie

(nicht-dominante Seite) – RCT ENB-009-10 (FA-Set) ......................................................... 560

Tabelle 4-87: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter im Schnelligkeits- und

Geschicklichkeitstest (BOT-2) – RCT ENB-009-10 (FA-Set) .............................................. 565

Tabelle 4-88: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter im Krafttest (BOT-2) – RCT

ENB-009-10 (FA-Set) ............................................................................................................ 568

Tabelle 4-89: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter in der LEFS – RCT ENB-

009-10 (FA-Set) ..................................................................................................................... 572




Tabelle 4-90: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Alter im BPI-SF (Schmerzen und

Behinderung durch Schmerzen) – RCT ENB-009-10 (FA-Set) ............................................ 574

Tabelle 4-91: Matrix der Endpunkte in den eingeschlossenen RCT für indirekte

Vergleiche .............................................................................................................................. 588

Tabelle 4-92: Zusammenfassung der verfügbaren Vergleiche in den Studien, die für den

indirekten Vergleich herangezogen wurden ........................................................................... 588

Tabelle 4-93: Operationalisierung von ....................................................... 589

Tabelle 4-94: Bewertung des Verzerrungspotenzials für in RCT für

indirekte Vergleiche ............................................................................................................... 589

Tabelle 4-95: Ergebnisse für aus RCT für indirekte Vergleiche ................ 590

Tabelle 4-96: Verzerrungsaspekte auf Studienebene – nicht randomisierte vergleichende

Interventionsstudien ............................................................................................................... 592

Tabelle 4-97: Operationalisierung von ....................................................... 592

Tabelle 4-98: Verzerrungsaspekte für – nicht randomisierte

vergleichende Studien ............................................................................................................ 593

Tabelle 4-99: Liste der Studien des pharmazeutischen Unternehmers – weitere

Untersuchungen mit Asfotase alfa ......................................................................................... 594

Tabelle 4-100: Studien des pharmazeutischen Unternehmers, die nicht für die

Nutzenbewertung herangezogen wurden – weitere Untersuchungen mit Asfotase alfa ........ 597

Tabelle 4-101: Relevante Studien (auch laufende Studien) aus der Suche in

Studienregistern – weitere Untersuchungen mit Asfotase alfa .............................................. 600

Tabelle 4-102: Studienpool – weitere Untersuchungen mit Asfotase alfa ............................. 602

Tabelle 4-103: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – Weitere

Untersuchungen mit dem zu bewertenden Arzneimittel ........................................................ 604

Tabelle 4-104: Charakterisierung der Interventionen – Weitere Untersuchungen mit dem

zu bewertenden Arzneimittel.................................................................................................. 607

Tabelle 4-105: Studiendesign ENB-002-08/ENB-003-08 ..................................................... 608

Tabelle 4-106: Charakterisierung der Studienpopulation zu Baseline – ENB-002-08/ENB-

003-08 (FA-Set) ..................................................................................................................... 612

Tabelle 4-107: Medizinische Krankheitsgeschichte – Studie ENB-002-08/ENB-003-08

(FA-Set) .................................................................................................................................. 614

Tabelle 4-108: HPP-spezifische Krankheitsgeschichte – Studie ENB-002-08/ENB-003-08

(FA-Set) .................................................................................................................................. 615

Tabelle 4-109: Studiendesign ENB-010-10 ........................................................................... 616

Tabelle 4-110: Demographische Informationen und sonstigen Baseline-Charakteristika

der Patienten der Studie ENB-010-10 (FA-Set) ..................................................................... 621

Tabelle 4-111: HPP-spezifische Krankheitsgeschichte – Studie ENB-010-10 (FA-Set)....... 622

Tabelle 4-112: Studiendesign Studie ENB-006-09/ENB-008-10 .......................................... 623

Tabelle 4-113: Demographische und andere Baseline-Charakteristika – Studie ENB-006-

09/ENB-008-10 (FA-Set) ....................................................................................................... 629




Tabelle 4-114: HPP-spezifische Krankheitsgeschichte – Studie ENB-006-09/ENB-008-10

(FA-Set) .................................................................................................................................. 632

Tabelle 4-115: Überblick über die Studie ENB-011-10 zum natürlichen Krankheitsverlauf

der HPP .................................................................................................................................. 635

Tabelle 4-116: Demografische Baseline-Charakteristika der aufgenommenen Patienten

der Studie ENB-011-10 .......................................................................................................... 637

Tabelle 4-117: HPP-spezifische Krankheitsgeschichte der eingeschlossenen Patienten der

Studie ENB-011-10, stratifiziert nach Altersintervallen bei Auftreten der Symptome ......... 639

Tabelle 4-118: HPP-spezifische Krankheitsgeschichte der eingeschlossenen Patienten der

Studie ENB-011-10, stratifiziert nach Zeitpunkt der Diagnose ............................................. 641

Tabelle 4-119: Art der Atmungsunterstützung der in der Studie ENB-011-10

aufgenommenen Patienten bis zu einem Alter von 5 Jahren ................................................. 642

Tabelle 4-120: Radiologische Befunde zum Zeitpunkt der Diagnose – Studie ENB-011-10 643

Tabelle 4-121: Überblick über Studie ALX-HPP-501 (Patientenregister) ............................ 644

Tabelle 4-122: Ein- und Ausschluss der Patienten der Studienpopulation − Studie ALX-

HPP-501 ................................................................................................................................. 646

Tabelle 4-123: Dauer und Dosis der Behandlung mit AA bei den mit AA behandelten

globalen und europäischen Patienten − Studie ALX-HPP-501 ............................................. 648

Tabelle 4-124: Demographische und andere Baseline-Charakteristika der globalen

Patienten − Studie ALX-HPP-501 ......................................................................................... 651

Tabelle 4-125: Demographische und andere Baseline-Charakteristika der europäischen

Patienten − Studie ALX-HPP-501 ......................................................................................... 654

Tabelle 4-126: HPP-spezifische Krankheitsgeschichte der globalen Patienten unter und

über 18 Jahren − Studie ALX-HPP-501 ................................................................................. 657

Tabelle 4-127: HPP-spezifische Krankheitsgeschichte der europäischen Patienten unter

und über 18 Jahren − Studie ALX-HPP-501 .......................................................................... 664

Tabelle 4-128: Überblick über Studie EmPATHY ................................................................ 670

Tabelle 4-129: Demographische und andere Charakteristika der Patienten − Studie

EmPATHY ............................................................................................................................. 673

Tabelle 4-130: HPP-spezifische Krankheitsgeschichte der Patienten − Studie EmPATHY . 674

Tabelle 4-131: Überblick über Studie ALX-HPP-502 ........................................................... 676

Tabelle 4-132: Patientenverteilung – Studie ALX-HPP-502 ................................................. 681

Tabelle 4-133: Zusammenfassung der demographischen und Baseline-Charakteristika der

Patienten der Studie ALX-HPP-502 ...................................................................................... 681

Tabelle 4-134: Zusammenfassung der krankheitsspezifischen Baseline-Charakteristika

der Patienten der Studie ALX-HPP-502 ................................................................................ 682

Tabelle 4-135: Zusammenfassung der radiologischen Baseline-Charakteristika der





Tabelle 4-136: HPP-spezifische anamnestische Befunde bei mindestens 4 (12,5 %) der

insgesamt aufgenommenen Patienten, stratifiziert nach Altersgruppe – Aufgenommene

Patienten der Studie ALX-HPP-502 (N = 32) ........................................................................ 684

Tabelle 4-137: Primäre Gründe für Hospitalisierungen in der Krankheitsgeschichte der


Tabelle 4-138: Überblick über Studie ALX-HPP-502s ......................................................... 689

Tabelle 4-139: Demographische und andere Baseline-Charakteristika der Studie ALX-

HPP-502s ................................................................................................................................ 691

Tabelle 4-140: Zusammenfassung wichtiger Wirksamkeitsendpunkte der verschiedenen

Studien nach Alter (bei Auftreten von Symptomen) und Behandlung – Alle mit AA

behandelten Patienten bis 12 Jahre ......................................................................................... 697

Tabelle 4-141: Dosierung von AA in den klinischen Studien mit AA-Behandlung .............. 698

Tabelle 4-142: Verzerrungspotenzial auf Studienebene – Weitere Untersuchungen mit

Asfotase alfa ........................................................................................................................... 705

Tabelle 4-143: Operationalisierung von Gesamtüberleben – weitere Untersuchungen ......... 706

Tabelle 4-144: Ergebnisse der Kaplan-Meier-Analysen zum Gesamtüberleben – ENB-

002-08/ENB-003-08 (FA-Set) ................................................................................................ 707

Tabelle 4-145: Ergebnisse der Kaplan-Meier-Analysen zum Gesamtüberleben – ENB-

010-10 (FA-Set) ..................................................................................................................... 708

Tabelle 4-146: Kumulierte Überlebenswahrscheinlichkeit (Gesamtüberleben, Überleben

ohne invasive Beatmung, Überleben ohne mechanische Unterstützung der Beatmung und

Überleben ohne Unterstützung der Atmung) in der Studie ENB-011-10 .............................. 712

Tabelle 4-147: Operationalisierung von Atemfunktion – weitere Untersuchungen .............. 712

Tabelle 4-148: Veränderungen der Art der Unterstützung der Atmung im Zeitraum

Baseline bis zur letzten Beurteilung der Patienten in den Studien ENB-002-08/ENB-003-

08 ............................................................................................................................................ 714

Tabelle 4-149: Ergebnisse der Kaplan-Meier-Analysen zum beatmungsfreien Überleben

und Überleben ohne invasive Beatmung – ENB-002-08/ENB-003-08 (FA-Set) .................. 716

Tabelle 4-150: Veränderungen der Art der Unterstützung der Atmung im Zeitraum

Baseline bis zur letzten Beurteilung der Patienten in der Studie ENB-010-10 ...................... 718

Tabelle 4-151: Ergebnisse der Kaplan-Meier-Analysen zum beatmungsfreien Überleben

und Überleben ohne invasive Beatmung – ENB-010-10 (FA-Set) ........................................ 722

Tabelle 4-152: Kumulierte Überlebenswahrscheinlichkeit (Gesamtüberleben, Überleben

ohne invasive Beatmung, Überleben ohne mechanische Unterstützung der Beatmung und

Überleben ohne Unterstützung der Atmung) in der Studie ENB-011-10 .............................. 725

Tabelle 4-153: Operationalisierung von Verbesserung des Wachstums – weitere

Untersuchungen ...................................................................................................................... 726

Tabelle 4-154: Ergebnisse zur Körpergröße (Länge in cm) in den Studien ENB-002-08

und ENB-003-08 mit Asfotase alfa ........................................................................................ 727

Tabelle 4-155: Ergebnisse zum Körpergewicht (in kg) in den Studien ENB-002-08 und

ENB-003-08 mit Asfotase alfa ............................................................................................... 731




Tabelle 4-156: Ergebnisse zum BMI (kg/m2) in den Studien ENB-002-08 und ENB-003-

08 mit Asfotase alfa ................................................................................................................ 734

Tabelle 4-157: Ergebnisse zum Kopfumfang (in cm) in den Studien ENB-002-08 und


Tabelle 4-158: Ergebnisse zur Körpergröße (Länge in cm) in der Studie ENB-010-10 mit

Asfotase alfa ........................................................................................................................... 741

Tabelle 4-159: Ergebnisse zum Körpergewicht (in kg) in der Studie ENB-010-10 mit

Asfotase alfa ........................................................................................................................... 745

Tabelle 4-160: Ergebnisse zum BMI (kg/m2) in der Studie ENB-010-10 mit Asfotase alfa . 748

Tabelle 4-161: Ergebnisse zum Kopfumfang (in cm) in der Studie ENB-010-10 mit

Asfotase alfa ........................................................................................................................... 751

Tabelle 4-162: Ergebnisse zur Körpergröße (Länge in cm) in den Studien ENB-006-09/


Tabelle 4-163: Ergebnisse zum Körpergewicht (in kg) in den Studien ENB-006-09/ ENB-

008-10 mit Asfotase alfa ........................................................................................................ 768

Tabelle 4-164: Ergebnisse zum BMI (kg/m2) in den Studien ENB-006-09/ ENB-008-10

mit Asfotase alfa ..................................................................................................................... 781

Tabelle 4-165: Ergebnisse zum Kopfumfang (in cm) in den Studien ENB-006-09/ ENB-

008-10 mit Asfotase alfa ........................................................................................................ 795

Tabelle 4-166: Größe, Gewicht und BMI für jemals mit AA behandelte und niemals mit

AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten unter 18 Jahren in dem Register ALX-

HPP-501 − Globale Patienten ................................................................................................ 800

Tabelle 4-167: Größe, Gewicht und BMI für jemals mit AA behandelte und niemals mit

AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten unter 18 Jahren in dem Register ALX-

HPP-501 − Europäische Patienten ......................................................................................... 805

Tabelle 4-168: Körpergröße (Z-Werte) zur Baseline und Veränderung zur Baseline im

Zeitverlauf – ALX-HPP-502 .................................................................................................. 809

Tabelle 4-169: Körpergewicht (Z-Werte) zur Baseline und Veränderung zur Baseline im

Zeitverlauf – ALX-HPP-502 .................................................................................................. 810

Tabelle 4-170: Operationalisierung von Verbesserung der Knochenmineralisierung –

weitere Untersuchungen ......................................................................................................... 811

Tabelle 4-171: RGI-C-Scores in Woche 24 – FA-Set (ENB-002-08) und PP-Set ................ 818

Tabelle 4-172: RGI-C-Scores im Studienverlauf – ENB-002-08/ENB-003-08 (FA-Set) ..... 820

Tabelle 4-173: RGI-C-Scores nach Intervallen im Studienverlauf – ENB-002-08/ENB-

003-08 (FA-Set) ..................................................................................................................... 822

Tabelle 4-174: Veränderungen der Ricket Severity Scale (RSS) von Baseline zu jedem

Messzeitpunkt (ENB-002-08 / ENB-003-08) – FA-Set ......................................................... 825

Tabelle 4-175: RGI-C-Scores in Woche 24 und Woche 48 – ENB-010-10 .......................... 827

Tabelle 4-176: RGI-C-Score im Verlauf der Studie – ENB-010-10 (FA-Set)....................... 828

Tabelle 4-177: Anzahl der Responder anhand der RGI-C-Scores – ENB-010-10 (FA-Set) . 829




Tabelle 4-178: Baseline und Veränderung zur Baseline der RSS-Werte im Verlauf der

Studie – ENB-010-10 (FA-Set) .............................................................................................. 830

Tabelle 4-179: RGI-C-Scores in Woche 24, 48 und 96 mit Imputation fehlender Werte

mittels Last Observation Carried Forward (LOCF) – ENB-006-09/ENB-008-10

(Vergleich FA-Set und historische Kontrollen) ..................................................................... 832

Tabelle 4-180: RGI-C-Scores in Woche 24, 48 und 96 mit Imputation fehlender Werte

mittels Last Observation Carried Forward (LOCF) – ENB-006-09/ENB-008-10

(Vergleich PP-Set und historische Kontrollen) ...................................................................... 833

Tabelle 4-181: Ergebnisse der RGI-C-Responder-Analyse in Woche 24, 48 und 96 mit

Imputation fehlender Werte mittels Last Observation Carried Forward (LOCF) –

Vergleich FA-Set und historische Kontrollen ........................................................................ 835

Tabelle 4-182: Ergebnisse der RGI-C-Responder-Analyse (ENB-006-09/ENB-008-10) –

FA-Set (alle mit AA behandelten Patienten, N = 13) ............................................................ 836

Tabelle 4-183: RGI-C-Scores im Verlauf der Behandlung mit AA (ENB-006-09/ENB-

008-10) – FA-Set (alle mit AA behandelten Patienten, N = 13) ............................................ 838

Tabelle 4-184: Rickets Severity Scale (RSS)-Scores und Veränderung zur Baseline –

ENB-006-09/ENB-008-10 (Vergleich FA-Set und historische Kontrollen) .......................... 840

Tabelle 4-185: Veränderung histomorphometrischer Parameter von Baseline zu Woche 24

– ENB-006-09/ENB-008-10 (FA-Set, alle mit AA behandelten Patienten, N = 13) ............. 842

Tabelle 4-186: Knochenmineralgehalt des gesamten Körpers gemessen mittels DXA und

Veränderung zur Baseline (ENB-006-09/008−10) – FA-Set (alle mit AA behandelten

Patienten, N = 13) ................................................................................................................... 847

Tabelle 4-187: Frakturen und Pseudofrakturen für jemals mit AA behandelte und niemals

mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten unter 18 Jahren in dem Register

ALX-HPP-501 − Globale Patienten ....................................................................................... 850


mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten unter 18 Jahren in dem Register

ALX-HPP-501 − Europäische Patienten ................................................................................ 853


mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten über 18 Jahren in dem Register

ALX-HPP-501 − Globale Patienten ....................................................................................... 856


mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten über 18 Jahren in dem Register

ALX-HPP-501 – Europäische Patienten ................................................................................ 859

Tabelle 4-191: T-Werte der DXA-Messung (Knochenmineraldichte) der

Lendenwirbelsäule, Gesamtfemurregion und Schenkelhals − EmPATHY ........................... 862

Tabelle 4-192: Radiographic Global Impression of Change (Hände) im Zeitverlauf –

ALX-HPP-502) ...................................................................................................................... 865

Tabelle 4-193: RSS-Scores im Zeitverlauf – ALX-HPP-502 ................................................ 867

Tabelle 4-194: Operationalisierung von Verbesserung von mechanischer Funktion, Gang

und Mobilität – weitere Untersuchungen ............................................................................... 869




Tabelle 4-195: Skalierte (standardisierte) Werte und Altersäquivalente sowie

Veränderung zu Baseline im BSID-III im Zeitverlauf (ENB-002-08/ENB-003-08) – FA-

Set ........................................................................................................................................... 875

Tabelle 4-196: Gesamtskalenwerte sowie Veränderung zu Baseline im BSID-III im

Zeitverlauf (ENB-002-08/ENB-003-08) - FA-Set ................................................................. 888

Tabelle 4-197: Deskriptive Ergebnisse der PDMS−2 im Verlauf der Studie (ENB-002-

08/ENB-003-08) – FA-Set ..................................................................................................... 893

Tabelle 4-198: Ergebnisse der PDMS−2 im Verlauf der Studie (ENB-002-08/ENB-003-

08) – alle Patienten ................................................................................................................. 895

Tabelle 4-199: Ergebnisse des BOT-2 im Verlauf der Studie (ENB-002-08/ENB-003-08)

– alle Patienten ....................................................................................................................... 899

Tabelle 4-200: Alter der Patienten und Angabe über die Erhebung von BSID-III,

PDMS−2 und BOT−2 – ENB-010-10 (FA-Set) ..................................................................... 902

Tabelle 4-201: Skalierte (standardisierte) Werte und Altersäquivalente sowie

Veränderung zu Baseline im BSID-III im Zeitverlauf (ENB-010-10) – FA-Set ................... 904

Tabelle 4-202: Gesamtskalenwerte sowie Veränderung zu Baseline im BSID-III im

Zeitverlauf (ENB-010-10) – FA-Set ...................................................................................... 917

Tabelle 4-203: Deskriptive Ergebnisse des stationären Subtests der PDMS−2 im Verlauf

der Studie (ENB-010-10) – FA-Set ........................................................................................ 921

Tabelle 4-204: Deskriptive Ergebnisse des Subtests Fortbewegung der PDMS-2 im

Verlauf der Studie (ENB-010-10) – FA-Set........................................................................... 923

Tabelle 4-205: Deskriptive Ergebnisse des Subtests Objektmanipulation der PDMS-2 im


Tabelle 4-206: Deskriptive Ergebnisse des grobmotorischen Quotienten der PDMS-2 im


Tabelle 4-207: Ergebnisse des BOT-2 im Verlauf der Studie (ENB-010-10) – alle

Patienten ................................................................................................................................. 931

Tabelle 4-208: Ergebnisse des 6MWT und Veränderung zu Baseline im Zeitverlauf

(ENB-006-09/ENB-008-10) - FA-Set .................................................................................... 938

Tabelle 4-209: Prozentualer Anteil der normalen vorhergesagten Gehstrecke im 6MWT

zur Baseline und in Woche 336 pro Patient (ENB-006-09/ENB-008-10) – FA-Set ............. 944

Tabelle 4-210: Ergebnisse der HHD-Messung: Beobachtete Werte und Veränderung zur

Baseline des prozentualen Anteils der vorhergesagten normalen Werte der linken Hüfte

im Zeitverlauf (ENB-006-09/ENB-008-10) – FA-Set, alle mit AA behandelten Patienten

(N = 13) .................................................................................................................................. 945


Baseline des prozentualen Anteils der vorhergesagten normalen Werte der rechten Hüfte


(N = 13) .................................................................................................................................. 952


Baseline des prozentualen Anteils der vorhergesagten normalen Werte (Griff) der Hände





(N = 13) .................................................................................................................................. 958


Baseline des prozentualen Anteils der vorhergesagten normalen Werte der Knie im

Zeitverlauf (ENB-006-09/ENB-008-10) – FA-Set, alle mit AA behandelten Patienten (N

= 13) ....................................................................................................................................... 963

Tabelle 4-214: Ergebnisse der grobmotorischen Subtests des BOT−2 im Verlauf der

Studie (ENB-006-09/ENB-008-10) – FA-Set, alle mit AA behandelten Patienten ............... 971

Tabelle 4-215: Ergebnisse des grobmotorischen Gesamtwertes (Kraft/Geschicklichkeit)

des BOT−2 im Verlauf der Studie (ENB-006-09/ENB-008-10) – FA-Set, alle mit AA

behandelten Patienten ............................................................................................................. 977

Tabelle 4-216: Ergebnisse der Patienten beim 6MWT und Veränderung zur Baseline im

Zeitverlauf − EmPATHY ....................................................................................................... 980

Tabelle 4-217: Verwendung von Bewegungshilfen beim 6MWT im Zeitverlauf –

EmPATHY (alle Patienten) .................................................................................................... 981

Tabelle 4-218: Ergebnisse der Patienten für die benötigte Zeit und Geschwindigkeit beim

4-Meter-Gehgeschwindigkeitstest im Zeitverlauf − EmPATHY ........................................... 982

Tabelle 4-219: Verwendung von Bewegungshilfen beim 4-Meter-

Gehgeschwindigkeitstest im Zeitverlauf – EmPATHY (Patienten mit Daten zu allen

Visiten) ................................................................................................................................... 983

Tabelle 4-220: Verwendung von Bewegungshilfen im Zeitverlauf − EmPATHY ................ 984

Tabelle 4-221: Verwendung verschiedener Arten von Bewegungshilfen im Zeitverlauf −

EmPATHY ............................................................................................................................. 985

Tabelle 4-222: Ergebnisse der Patienten für die benötigte Zeit beim Aufstehtest im


Tabelle 4-223: Ergebnisse der Patienten für die benötigte Zeit für den TUG-Test im


Tabelle 4-224: Ergebnisse der HHD-Messung der Griffkraft der dominanten und nicht

dominanten Hand der Patienten im Zeitverlauf − EmPATHY .............................................. 988

Tabelle 4-225: MPOMA-G Scores – einbezogene Patienten (N = 6). ................................... 990

Tabelle 4-226: POMA-G Scores – Anzahl an begutachteten Patienten (N = 6) .................... 991

Tabelle 4-227: Operationalisierung von Verringerung von Schmerzen und Behinderung –

weitere Untersuchungen ......................................................................................................... 993

Tabelle 4-228: Veränderung von Schmerzen und Behinderung im CHAQ bei allen mit

AA behandelten Patienten (Full Analysis Set, N = 13) .......................................................... 996

Tabelle 4-229: Veränderung von Schmerzen und Behinderung in der vom

Elternteil/Vormund ausgefüllten Version des POSNA PODCI bei allen mit AA

behandelten Patienten (FA-Set, N = 13) .............................................................................. 1000

Tabelle 4-230: Veränderung von Schmerzen und Behinderung in der von den Patienten

über 10 Jahren ausgefüllten Version des POSNA PODCI bei allen mit AA behandelten

Patienten (FA-Set, N = 12) ................................................................................................... 1004




Tabelle 4-231: Index Schmerzen/Unbehagen (CHAQ) für jemals mit AA behandelte und

niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten von 2 bis 18 Jahren in

dem Register ALX-HPP-501 − Globale Patienten ............................................................... 1008

Tabelle 4-232: Index Schmerzen/Unbehagen (CHAQ) für jemals mit AA behandelte und

niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten von 2 bis 18 Jahren in

dem Register ALX-HPP-501 – Europäische Patienten ........................................................ 1009

Tabelle 4-233: Index Behinderung (CHAQ) für jemals mit AA behandelte und niemals

mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten von 2 bis 18 Jahren in dem

Register ALX-HPP-501 − Globale Patienten....................................................................... 1010

Tabelle 4-234: Index Behinderung (CHAQ) für jemals mit AA behandelte und niemals

mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten von 2 bis 18 Jahren in dem

Register ALX-HPP-501 – Europäische Patienten ................................................................ 1017

Tabelle 4-235: Schmerzen und Behinderung durch Schmerzen (BPI-SF) für jemals mit

AA behandelte und niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten über

18 Jahre in dem Register ALX-HPP-501 − Globale Patienten ............................................ 1023

Tabelle 4-236: Schmerzen und Behinderung durch Schmerzen (BPI-SF) für jemals mit

AA behandelte und niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten über

18 Jahre in dem Register ALX-HPP-501 − Europäische Patienten ..................................... 1025

Tabelle 4-237: Schwere der Behinderung (HAQ-DI) für jemals mit AA behandelte und

niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten über 18 Jahren in dem

Register ALX-HPP-501 − Globale Patienten....................................................................... 1027

Tabelle 4-238: Schwere der Behinderung (HAQ-DI) für jemals mit AA behandelte und

niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten über 18 Jahren in dem

Register ALX-HPP-501 − Europäische Patienten ............................................................... 1028

Tabelle 4-239: Ergebnisse für die Verringerung von Schmerzen und Behinderung anhand

der LEFS-Gesamtwerte der Patienten im Zeitverlauf − EmPATHY ................................... 1030

Tabelle 4-240: Operationalisierung von Verringerung von Plasma-PLP- und PPi-

Konzentrationen – weitere Untersuchungen ........................................................................ 1031

Tabelle 4-241: Ergebnisse der Plasma-PPi- sowie der Plasma-PLP-Konzentration (ENB-

002-08/ENB-003-08, FA-Set, N = 11) ................................................................................. 1034

Tabelle 4-242: Ergebnisse der Plasma-PPi- sowie der PLP-Plasmakonzentration (ENB-

010-10) ................................................................................................................................. 1039

Tabelle 4-243: Ergebnisse der Plasma-PPi- sowie der PLP-Plasmakonzentration für alle

mit AA behandelten Patienten (ENB-006-09/ENB-008-10) ............................................... 1044

Tabelle 4-244: Ergebnisse für die Verringerung der Plasma-PLP-Konzentration der

Patienten − EmPATHY ........................................................................................................ 1048

Tabelle 4-245: Operationalisierung von Lebensqualität – weitere Untersuchungen ........... 1049

Tabelle 4-246: Lebensqualität anhand des PedsQL (Elternfragebogen) für jemals mit AA

behandelte und niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten von 2 bis

18 Jahren in dem Register ALX-HPP-501 – Globale Patienten .......................................... 1052




Tabelle 4-247: Lebensqualität anhand des PedsQL (Elternfragebogen) für jemals mit AA

behandelte und niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten von 2 bis

18 Jahren in dem Register ALX-HPP-501 – Europäische Patienten ................................... 1057

Tabelle 4-248: Lebensqualität anhand des SF-36 für jemals mit AA behandelte und

niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten über 18 Jahre in dem

Register ALX-HPP-501 – Globale Patienten ....................................................................... 1062

Tabelle 4-249: Lebensqualität anhand des SF-36 für jemals mit AA behandelte und

niemals mit AA, ausschließlich nach BSC behandelte Patienten über 18 Jahre in dem

Register ALX-HPP-501 – Europäische Patienten ................................................................ 1067

Tabelle 4-250: Lebensqualität der Patienten anhand des SF-36 im Zeitverlauf −

EmPATHY ........................................................................................................................... 1073

Tabelle 4-251: Operationalisierung von unerwünschten Ereignissen – weitere

Untersuchungen .................................................................................................................... 1079

Tabelle 4-252: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (ENB-002-08/ENB-003-08) –

alle mit AA behandelten Patienten (Safety Set) ................................................................... 1083

Tabelle 4-253: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen, die zu Therapieabbruch

führten, nach SOC und PT (ENB-002-08/ENB-003-08) – alle mit AA behandelten

Patienten (Safety Set) ........................................................................................................... 1084

Tabelle 4-254: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen nach SOC und PT und

Schweregrad (ENB-002-08/ENB-003-08) – alle mit AA behandelten Patienten (Safety

Set) ....................................................................................................................................... 1085


Zusammenhang mit der Studienmedikation (ENB-002-08/ENB-003-08) – alle mit AA

behandelten Patienten (Safety Set) ....................................................................................... 1095

Tabelle 4-256: Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) nach

SOC und PT und Zusammenhang mit der Studienmedikation (ENB-002-08/ENB-003-08)

– alle mit AA behandelten Patienten (Safety Set) ................................................................ 1104

Tabelle 4-257: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (ENB-010-10) – alle mit AA


Tabelle 4-258: Häufigkeit unerwünschter Ereignisse nach Schweregrad in der Studie

ENB-010-10 – alle mit AA behandelten Patienten (Safety Set) .......................................... 1110


Zusammenhang mit der Studienmedikation (ENB-010-10) – alle mit AA behandelten

Patienten (Safety Set) ........................................................................................................... 1128

Tabelle 4-260: Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen nach SOC

und PT (ENB-010-10) – alle mit AA behandelten Patienten (Safety Set) ........................... 1147

Tabelle 4-261: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen, die zu Therapieabbruch

führten, nach SOC und PT (ENB-010-10) – alle mit AA behandelten Patienten (Safety

Set) ....................................................................................................................................... 1152

Tabelle 4-262: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (ENB-006-09/ENB-008-10) –

alle mit AA behandelten Patienten (Safety Set) ................................................................... 1157





Schweregrad (ENB-006-09/ENB-008-10) – alle mit AA behandelten Patienten (Safety

Set) ....................................................................................................................................... 1159


Zusammenhang mit der Studienmedikation (ENB-006-09/ENB-008-10) – alle mit AA


Tabelle 4-265: Häufigkeit von EOI und SUE bei globalen und europäischen, jemals mit

AA behandelten Patienten unter 18 Jahren – Register ALX-HPP-501 ................................ 1181

Tabelle 4-266: Häufigkeit von UE nach SOC und PT für globale und europäische, jemals

mit AA behandelte Patienten unter 18 Jahren – Register ALX-HPP-501 ........................... 1183

Tabelle 4-267: Häufigkeit von EOI und SUE bei globalen und europäischen, jemals mit

AA behandelten Patienten über 18 Jahren – Register ALX-HPP-501 ................................. 1185

Tabelle 4-268: Häufigkeit von UE nach SOC und PT für globale und europäische, jemals

mit AA behandelte Patienten über 18 Jahren – Register ALX-HPP-501............................. 1186

Tabelle 4-269: Aufgetretene unerwünschte Ereignisse pro Patient mit Schweregrad und

Zusammenhang mit der Studienmedikation − EmPATHY .................................................. 1189

Tabelle 4-270: Demographische und Baseline-Charakteristika der

Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn und Adoleszente – ENB-

006-09/ENB-008-10 ............................................................................................................. 1191

Tabelle 4-271: Veränderung von Körpergröße im Zeitverlauf und Veränderung zur

Baseline der Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn und

Adoleszente – ENB-006-09/ENB-008-10 (FA-Set)............................................................. 1193

Tabelle 4-272: Veränderung vom BMI im Zeitverlauf und Veränderung zur Baseline der


006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .............................................................................................. 1202

Tabelle 4-273: Veränderung von Körpergewicht im Zeitverlauf und Veränderung zu



Tabelle 4-274: RGI-C-Skalenwerte der Subgruppenpopulationen infantiler Beginn,

juveniler Beginn und Adoleszente bis Woche 96 (LOCF) - ENB-006-09/ENB-008-10

(FA-Set) ................................................................................................................................ 1221

Tabelle 4-275: RGI-C-Skalenwerte der Subgruppenpopulationen infantiler Beginn,

juveniler Beginn und Adoleszente im Zeitverlauf - ENB-006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .. 1224

Tabelle 4-276: Ergebnisse der Responderanalyse zum RGI-C bis Woche 96 für die


006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .............................................................................................. 1230

Tabelle 4-277: Ergebnisse Responderanalyse bis Woche 336 für die

Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn und Adoleszente im

Zeitverlauf – ENB-006-09/ENB-008-10 (FA-Set)............................................................... 1231

Tabelle 4-278: Veränderungen zur Baseline in der Rickets Severity Scale (RSS) für die

Subgruppenpopulationen infantiler Beginn und juveniler Beginn – ENB-006-09/ENB-

008-10 (FA-Set) ................................................................................................................... 1235




Tabelle 4-279: Veränderungen zur Baseline in der Rickets Severity Scale (RSS) für die

Subgruppenpopulation Adoleszente – ENB-006-09/ENB-008-10 (FA-Set) ....................... 1237

Tabelle 4-280: Veränderung von Baseline bis Woche 24 in der transiliakalen

Beckenkammbiopsie für die Subgruppenpopulationen infantiler Beginn, juveniler Beginn

und Adoleszente – ENB-006-09/ENB-008-10 (FA-Set)...................................................... 1237

Tabelle 4-281: Ergebnisse der DXA-Messung im Zeitverlauf und Veränderung zu



Tabelle 4-282: Ergebnisse des 6MWT im Zeitverlauf und Veränderung zur Baseline der


006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .............................................................................................. 1250

Tabelle 4-283: Ergebnisse der HHD-Messung: Tatsächliche Werte und Veränderung

relativ zur Baseline der erwartbaren Prozent (Kraft) der linken und rechten Hüfte der


006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .............................................................................................. 1258

Tabelle 4-284: Ergebnisse der HHD-Messung: Tatsächliche Werte und Veränderung zu

Baseline der erwartbaren Prozent (Kraft) des linken und rechten Knies der


006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .............................................................................................. 1266

Tabelle 4-285: Ergebnisse der HHD-Messung: Tatsächliche Werte und Veränderung zu

Baseline der erwartbaren Prozent (Kraft) der linken und rechten Hand der


006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .............................................................................................. 1273

Tabelle 4-286: Ergebnisse der BOT−2-Messung: Grobmotorischer Gesamtwert

(Kraft/Geschicklichkeit) im Zeitverlauf und Veränderung zur Baseline der


006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .............................................................................................. 1281

Tabelle 4-287: Veränderung des Index Behinderung und des Index

Schmerzen/Unbehagen im CHAQ im Zeitverlauf und Veränderung zur Baseline der


006-09/ENB-008-10 (FA-Set) .............................................................................................. 1291


Elternteil/Vormund ausgefüllten Version des POSNA PODCI im Zeitverlauf und

Veränderung zur Baseline der Subgruppenpopulation infantiler Beginn – ENB-006-

09/ENB-008-10 (FA-Set) ..................................................................................................... 1300



Veränderung zur Baseline der Subgruppenpopulation juveniler Beginn – ENB-006-

09/ENB-008-10 (FA-Set) ..................................................................................................... 1303



Veränderung zur Baseline der Subgruppenpopulation Adoleszente – ENB-006-09/ENB-

008-10 (FA-Set) ................................................................................................................... 1306





über 10 Jahren ausgefüllten Version des POSNA PODCI im Zeitverlauf und Veränderung

zur Baseline der Subgruppenpopulation infantiler Beginn – ENB-006-09/ENB-008-10

(FA-Set) ................................................................................................................................ 1311



zur Baseline der Subgruppenpopulation juveniler Beginn – ENB-006-09/ENB-008-10

(FA-Set) ................................................................................................................................ 1314



zur Baseline der Subgruppenpopulation Adoleszente – ENB-006-09/ENB-008-10 (FA-

Set) ....................................................................................................................................... 1317

Tabelle 4-294: Veränderung der Plasma-PPi und PLP-Konzentration im Zeitverlauf und

Veränderung zur Baseline der Subgruppenpopulation infantiler Beginn – ENB-006-

09/ENB-008-10 (FA-Set) ..................................................................................................... 1320


Veränderung zur Baseline der Subgruppenpopulation juveniler Beginn – ENB-006-

09/ENB-008-10 (FA-Set) ..................................................................................................... 1324


Veränderung zur Baseline

Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V · 1 day ago · Dossier zur Nutzenbewertung –...

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