DPP-4 Blocker=

Gliptine

Dr. med. D. Zimmermann 33. Winterthurer Fortbildungskurs

9. Juni 2011

Die Erforschung der Krankheiten hat so grosse Fortschritte gemacht, dass es immer schwieriger wird, einen Menschen zu finden, der gesund ist.

Aldous Huxley

Aufbau des Vortrags

• Inkretine • DPP-4 • DPP-4 Blocker• Therapie mit Gliptinen• Take Home Message

Inkretine

• Glukagon-like Peptid 1 (GLP 1): 30/31 AS aus L-Zellen, distal

• Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP): 42 AS aus K-Zellen, proximal

werden beide durch Nahrungsaufnahme im GI-Trakt vermehrt ausgeschieden

wirken im Pankreas und anderen Organenwerden sofort abgebaut durch DPP-4 (1-2 min)

Freisetzung von Inkretinen

GLP-1 und GIP

verbesserte Glucosekontrolle

Glucose abhängig↓ Glucagon aus Alpha-Zellen

(GLP-1)

Glucose abhängig:↑ Insulin aus Beta-Zellen

(GLP-1 und GIP)

Inkretine Wirkungsweise

DPP-4

Fettgewebe: FFA Skelettmuskel:Glukoseaufnahme

Orale Glukosebelastung (50 g) i.v. Glukoseinfusion

Plas

mag

luko

se (m

mol

/l)

–10 –5 60 120 180

10

Zeit (min)

5

0

15

Plasmaglukose Insulinreaktion

Insu

lin (m

U/l)

80

60

40

20

–10 –5 60 120 1800

Zeit (min)

Inkretin-effekt

Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, gesunde Probanden (n=8)

Der Inkretineffekt ist bei Typ 2 Diabetikern eingeschränkt oder verloren

Inkretineffekt

GLP-1 erhöht das Insulin und vermindert das Glukagon blutzuckerabhängig.

Placebo natives humanes GLP-1

300

200

100

0

Insulin (pmol/l)

Zeit (min)

-30 0 60 120 180 240

*** **

* **

Mittel (SE); n=10; *p<0.05.Nauck et al. Diabetologia 1993;36(8):741–744

Glukagon (pmol/l)

-30 0 60 120 180 240

20

10

0

Zeit (min)

****

Wirkung einer 4-stündigen GLP-1 Infusion (1.2pmol/kg/min) bei 10 Patienten mit Typ 2 Diabetes

Glukose (mmol/l)

15

10

5

0-30 0 60 120 180 240

Zeit (min)

*

*

*

* * *

*

GLP 1 Infusion

*

Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52

1) GLP-1 Sekretion ist reduziert

0

510

15

20

0 60 120 180 240

* *

*p<0.05 Typ 2 Diabetiker vs. Kontrollgruppe

Zeit (min)

Kontrollgruppe

Typ 2 Diabetiker

Plas

ma

GLP-

1 (p

M)

Essen

2) Antwort auf GLP-1 ist reduziert

Plas

mai

nsul

in

(mE/

l)

0

80

60

40

Kontrollgruppe Typ 2 Diabetiker

20* * *

******* 0

80

60

40

20

Zeit (min)0102 60 120 180

Zeit (min)0102 60 120 180

Orale Glukosei.v. Glukoseinfusion

GLP-1 Sekretion bei Diabetikern

DPP-4

• DPP-4 = Dipeptidylpeptidase-4• DPP-4 ist bekannt seit 1966• 110 kDa• eine Zelloberflächen-Ektopeptidase• aber auch in der Zirkulation (ohne

Membrananker) zu finden

– 4 Enzyme: DPP-4 (Zelloberfläche), FAP, DPP-8, DPP-9 (beide im Cytosol)

– 2 Nicht-Enzyme: DPP-L1, DPP-L2 1

1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–1382. Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-41

DPP-4 Familie

DPP-4, dipeptidyl-peptidase-4FAP, fibroblast activation protein

DPP-4 Lokalisation• Im Gewebe von:

• Lunge• Leber• Nieren, Nebennieren• Lymphknoten, Lymphozyten• Schilddrüse, Parotis, Milchdrüsen• Uterus. Prostata, Placenta• Endothelzellen

– Extrazelluläre Domäne (sDPP-4) zirkuliert in Plasma, Urin, Sperma, Schweiss und Fruchtwasser

DPP-4 Mechanismus

• DPP-4 spaltet Peptide mit Prolin- oder Alanin- Rest an der zweitletzten aminoterminalen Position.

baut so die Inkretine ab

baut auch Zytokine undandere Peptide ab

Effekt der DPP-4 Blocker

Erhöht und verlängert die Wirkung von

GLP-1 auf die a-Zellen

Erhöht und verlängert die Wirkung von GLP-1

und GIP auf die b-Zellen

Magen

GI-Trakt

Darm

a-Zellen

Pankreas

Glukoseabhängige Insulinsekretion

b-Zellen

DPP-4Blocker

Glukagonsekretion

Inkretine (GLP-1, GIP)

DPP-4

Nettoeffekt: Blutzucker

Inkretine-basierte Therapie

Exendin-basierteTherapie

(Exenatide)

Inkretin-basierte Therapien

GLP-1 Rezeptor Agonisten

Humanes GLP-1 Analogon

z.B. Liraglutide

DPP-4 Inhibitoren: Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin

Gliptine im Vergleich

SitagliptinJanuvia/Xelevia 100mgJanumet/Velmetia

HWZ 12 h

Niere : HWZ

Akute Pankreatitis ?

Tageskosten:100mg: 2.83 SFr

HbA1c : 0,5-0,6%

VildagliptinGalvus 50mgGalvumet

HWZ 2-3 h

Hepatotoxität ?

Tageskosten: 2x50mg: 2.70 SFr

HbA1c : 0,5%

SaxagliptinOnglyza 2,5/5mg

HWZ 2,5/3 h

Lymphozytopenieallergische Reaktionen

Tageskosten:2,5/5mg: 2.48 SFr

HbA1c : 0,4-0,5%

Metformin !

Gliptine ?

Fehlende Selektivität ist ein potentielles Problem für die Sicherheit 1

Nicht-Selektivität von DPP-4 gegenüber GLP-1:– Das DPP-4 Enzym metabolisiert eine Vielzahl verschiedener Peptide

unterschiedlicher regulatorischer Systeme, die bei einer Inhibition möglicherweise betroffen sein könnten. 1

Nicht-Selektivität der DPP-4 Inhibitoren gegenüber DPP-4:– Ob während der Verabreichung von therapeutischen Dosen eines

selektiven DPP-4 Inhibitoren DPP-8 und DPP-9 in vivo ebenfalls inhibiert werden, ist unklar. 2 Ebenso weiss man nicht, ob eine solche Inhibition von klinischer Bedeutung wäre. 1

DPP-4 Inhibitor Selektivität

1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–1382. Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-41

1. Philippe et al. Schweiz Med Forum 2009;9(3):50-55

Inkretin-basierte TherapieSGED Empfehlung

Harte Endpunktstudien fehlen

wie so oft müssen Surrogatparameter herhalten

1. Drucker et al. Lancet 2006;368:1696-7052. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138

GLP-1 Analoga vs DPP-4 InhibitorenBiologische Wirkung der Inkretinhormone bei Type 2 Diabetes GLP-1 Analoga DPP-4 Inhibitoren

Blutzucker-abhängige Stimulation der Insulinsekretion + +

Verbesserter Inkretineffekt + Nicht getestet (aber wahrscheinlich)

Unterdrückung der Glukagonsekretion + +

Glukagonsekretion bei tiefem Glucosespiegel + Nicht getestet

Verzögerte Magendarmmotilität + Marginal

Sättigungsgefühl, Unterdrückung des Hungergefühls + -

Gewichtverlust + -

Take Home Message 1• DPP-4 Blocker oder Gliptine

– neue orale Antidiabetika– stimulieren die Insulinsekretion Glukose abhängig– hemmen die Glukagonsekretion– senken den BZ nüchtern und postprandial– gewichtsneutral– gut verträglich

• Im Tierversuch und in vitro– fördern die Insulinbiosynthese– fördern die Betazell-Proliferation– hemmen die Betazell-Apoptose

Take Home Message 2(do not forget !)

• Die grösste Risikoreduktion bringt nur die Behandlung aller Risikofaktoren, nicht nur des Blutzuckers alleine:

– 46% Reduktion Mortalität insgesamt– 57% Reduktion kardiovaskuläre Mortalität

NEJM 2008:358:580-91

Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

DPP-4 und DPP-4 Blocker Struktur

Die Substrate der Dipeptidylpeptidase 4 sind gastrointestinale Hormone, Neuropeptide, Zytokine und Chemokine. 1

DPP-4 Substrate

1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–138

Substrate der Dipeptidyl Peptidase 4 1

DPP-4 Funktion

1. Verspohl Pharm Thera 2009;124:113–1382. Kirby et al. Clin Sci 2010;118:31-413. Thornberry et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metabol 2009;23:479-4864. Gorrell et al. Trends in Protein Research 2005;1-79

:DPP-4 spielt eine Rolle: 1,2,3,4

in der Ernährungim Immunsystem (Immunmodulation)endokrinen SystemZelladhäsion und ZellbewegungMetabolismusKnochenmarksaktivierung

Es ist unklar, welchen Effekt die Inhibition des DPP-4 Enzyms auf diese Funktionen hat ! 1