Dualer Wirkmechanismus als neue Therapieoption. Die Bedeutung von Glutamat beim IPS Beteiligung...

Dualer Wirkmechanismus als neue Therapieoption

Die Bedeutung von Glutamat beim IPS

• Beteiligung nicht dopaminerger Neurotransmittersysteme an neurodegenerativen Krankheitsprozessen (Acetylcholin, Noradrenalin, Serotonin, Glutamat, Adenosin, u.a.)

• Beteiligung von Glutamat, Adenosin und Serotonin an Kontrolle motorischer Symptome; Vermittlung motorischer Komplikationen nach langfristiger Levodopa-Gabe

Fox S.H., Drugs 2013

Chemische Struktur und Formulierung

• Monoaminoamid

• Neue chemische Entität mit dualem Wirkmechanismus

• Darreichungsform: Tablette zur einmal täglichen oralen Einnahme in einer der beiden folgenden Dosierungen:– 50 mg– 100 mg

• Wasserlöslich

Safinamid

Caccia C. et al., Neurology 2006, 67

Wirkorte von Safinamid bei der Behandlung von motorischen Parkinson-Symptomen

Safinamid reguliert verschiedene pharmakologische Systeme:

• Dopaminerge Wirkorte- Monoaminooxidase B (MAO-B)

• Nicht dopaminerge Wirkorte- Natriumkanäle - Kalziumkanäle- Glutamatfreisetzung

Safinamid ist eine einzigartige Option für die Modulation dopaminerger und nicht dopaminerger Systeme bei der Parkinson-Krankheit.

SAFINAMID

Dopaminerge Nervenendigung

Glutamaterge Nervenendigung

GABAerge MSN

Na+ Kanäle

SAFINAMID

Ca++ Kanäle

MAO B

MSN = „Medium Spiny“ Neurone


Safinamid: Wirkmechanismus

• Dopaminerge MechanismenSafinamid ist ein MAO-B-Inhibitor mit einzigartigen Eigenschaften:

• Reversibel - MAO-B-Hemmung ausschließlich pharmakodynamisch, keine strukturellen Veränderungen am MAO-B-Molekül

• Hoch spezifisch – 1.000-fach höhere Affinität für MAO-B als für die Isoform MAO-A

• Potent (im nanomolaren Bereich) - vollständige Hemmung der thrombozytären MAO-B ohne Beeinträchtigung der MAO-A

Safinamid erhöht die dopaminerge Stimulation

Nicht dopaminerge Neurotransmitterysteme

- Reduzierung der glutamatergen Überaktivität durch Hemmung der

abnormen Glutamatfreisetzung

- Anwendungsabhängige („use dependent“) Blockade von Natriumkanälen, starke inhibitorische Wirkung unter pathologischen

Bedingungen, Funktionserhalt bei Ionen- kanälen unter physiologischen

Bedingungen.

- Reduzierung der neuronalen Erregbarkeit durch Kalziumkanal-Modulation


Steady-State Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik im Steady-State ist dosisabhängig mit geringer interindividueller Variabilität

Die Zeit bis zum Erreichen maximaler Plasmaspiegel beträgt etwa 2,5 Stunden

Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 24 Stunden, was eine einmal tägliche Dosierung morgens ermöglicht

Safinamid: Dosisabhängige Plasmakonzentrationen im Zeitverlauf bei

gesunden freiwilligen Probanden

Marzo A, et al. Pharmacol Res. 2004;50(1):77-85.

Resorption und Verteilung

Resorption1,2

• Schnelle und vollständige Resorption • Hohe orale Bioverfügbarkeit (95%)• Keine relevanten Wechselwirkungen

mit Nahrungsmitteln

Verteilung• Das orale Verteilungsvolumen von

Safinamid beträgt etwa 165 l– Das bedeutet eine gleichmäßige

Verteilung der Substanz innerhalb der Organe und des Gewebes

Zeitprofil der Plasmakonzentration von Safinamid 900 µg/kg bei gesunden männlichen Probanden im Nüchternzustand und nach einer fettreichen Mahlzeit 1

1. Marzo A, et al. Pharmacol Res 2004;50(1):77-85; 2. Seithel-Keuth A, et al. Clin Pharmacol Drug Dev. 2013;2(1):79-89; 3. Leuratti C, et al. Pharmacology. 2013;92(3-4):207-216

NüchternFettreiches Frühstück

Metabolisierung und Ausscheidung

Metabolisierung• Die Metabolite sind inaktiv und gut charakterisiert1

• Biotransformation durch Dealkylierung; intermediäre Schritte umfassen alpha-Oxidation durch MAO oder Deamination durch zytosolische Amidasen1

• Geringe Beteiligung von Zytochrom (CY)P3A4, was auf ein niedriges Risiko für Arzneimittelinteraktionen hinweist2

Ausscheidung• Eine extensive Biotransformation führt zu einer

geringen Ausscheidung der unveränderten Substanz (ca. 2% in den Faeces und 7% im Urin)3

Metabolisierung von Safinamid

1. Leuratti C, et al. Pharmacology. 2013;92(3-4):207-216; 2. Krösser S, et al. Biopharm Drug Dispos. 2012;33(9):550-559; 3. Onofrj M, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2008;17(7):1115-1125.

Arzneimittelinteraktionen

Geringe Hinweise auf CYP450-Interaktionen

• Die sog. „Cocktail“-Studie (Koffein und Midazolam beim Menschen) ergab keine klinisch relevanten Effekte (Induktion oder Inhibition) auf Substrate des Isoenzyms CYP1A21

• Keine Effekte auf den Stoffwechsel von Safinamid durch Ketoconazol2• CYP3A4 spielt nur eine untergeordnete Rolle bei der Biotransformation von Safinamid2

• Keine relevanten Interaktionen mit CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYD2E1 und CYP3A43

Studiendaten belegen, dass es keine Wechselwirkungen zwischen Safinamid und L-Dopa gibt1

• Weder Safinamid noch seine Metabolite haben eine Wirkung auf den Aufbau von Dopamin über die L-Dopa-Decarboxylase

1. Data on file. Bresso, Italy: Zambon SpA; 2014; 2. Krösser S, et al. Biopharm Drug Dispos. 2012;33(9):550-559; 3. Marzo A, et al. Pharmacol Res. 2004;50(1):77-85.

Renale und hepatische Effekte

Safinamid wird nur zu einem geringen Anteil mit dem Urin ausgeschieden.1 Daher haben milde und moderate Störungen der Nierenfunktion nur minimalen Einfluss auf die Clearance von Safinamid.

• Bei Patienten mit milden oder moderaten Nierenfunktionsstörungen sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Bei Patienten mit moderaten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B) kann Safinamid die Exposition um ~80% erhöhen2

• Patienten mit moderaten Einschränkungen der Leberfunktion benötigten eine niedrigere Dosierung (50 mg/Tag)

• Eine regelmäßige Kontrolle der Leberenzyme ist nicht erforderlich

1. Onofrj M, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2008;17(7):1115-1125; 2. Data on file. Bresso, Italy: Zambon SpA; 2014.

Keine relevanten Potenzierungseffekte für Tyramin

Keine Restriktionen bei tyraminhaltigen Nahrungsmitteln erforderlich:

• Safinamid hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf den Tyraminabbau 1-3

• 100 mg/Tag Safinamid verstärkt die Kreislaufwirkungen von oralem Tyramin vs. Placebo um das 1,6-Fache. Eine supratherapeutische Dosis von 350 mg/Tag führte zu einer 1,8-fachen Potenzierung3

• Geringere Potenzierungseffekte als Selegilin 10 mg/Tag (2,2-fach) und Phenelzin 30 mg/Tag (6-fach)

• Keine Hinweise auf klinisch relevante postprandiale Blutdruckveränderungen nach Verzehr tyraminhaltiger Nahrung unter Langzeittherapie mit Safinamid 4

1. Cattaneo C, et al. Clin Neuropharmacol. 2003;26(4):213-217; 2. Di Stefano AF, Rusca A. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2011;384(6):505-515; 3. Marquet A, et al. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):450-457; 4. Data on file. Bresso, Italy: Zambon SpA; 2014.

Kardiale Sicherheit: Keine Verlängerung des QT-Intervalls

Safinamid hat keinen Einfluss auf das QT-Intervall• Geringes Risiko für ein substanzbedingtes

Torsades-de-pointes-Syndrome und somit günstiges kardiales Sicherheitsprofil

In therapeutischen (100 mg/Tag) und supratherapeutischen (350 mg/Tag) Dosierungen kann Safinamid zu einer geringen dosisabhängigen Verkürzung des QT-Intervals führen (~5 ms)

• Dieser Effekt hat keine klinische Relevanz

QTcF-Werte unter Safinamid gegenüber Placebo im Verlauf von 24 Stunden

Data on file. Bresso, Italy: Zambon SpA; 2014.

Predose 1h 2h 3h 4h 5h 6h 8h 10h 12h 24h-18

-14

-10

-6

-2

2

6

10

14

18

100 mg Safinamid vs Placebo 350 mg Safinamid vs Placebo400 mg Moxifloxacin vs Placebo

Zeitpunkt

QTc

F [m

s]

Tag 6:

Safinamid: klinisches Studienprogramm

Offe

ne S

tudi

e m

it ~1

250

Pat

ient

en

DopaminagonistAdd-on

1120 Patienten

Studie NW 015 (269 Patienten)

Studie 27918 (679 Patienten)

MOTION

Studie NW 017


DB Extension

DB Extension


1218 Patienten

L-DopaAdd-on

SETTLE

DB Extension Studie NW 018

Studie 27919 (549 Patienten)

Studie 27938

Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2

Studie 016: Vollpublikation

Studie 016: Design (doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 2 Jahre)

669 Patienten6 Monate

Studie 016Primärer EndpunktON

Studie 018Primärer EndpunktDyskinesia Rating Scale (DRS)

Safinamid 100 mg/d224 196

ON-Zeit

18 Monate544 Patienten

Optimierung der Levodopa-Dosierung;

Fortsetzung der anderen Parkinson-Medikationen

Placebo197

Placebo222 197

Safinamid 50 mg/d201223

Placebo175 142



L-Dopa Stabilisations

phase(4 Wochen)

Offe

ne V

erlä

nger

ungs

phas

e

Beh

andl

ung

mit

L-D

opa

Scre

enin

g (1

0 Ta

ge)


Studie 016: Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien

• Männliche und weibliche Patienten

• Alter: 30 bis 80 Jahre

• Mittleres bis spätes Parkinson-Stadium

• Vorbehandlung mit L-Dopa und anderen Dopaminergika

• 52 Studienzentren in Indien (35), Rumänien (10) und Italien (7)

• Idiopathisches Parkinson-Syndrom seit ≥ 3 Jahren

• Hoehn &Yahr-Stadium I-IV während der OFF-Phasen

• Motorische Fluktuationen (>1,5 Stunden/Tag im OFF)

• Fähigkeit zum akkuraten Führen eines Tagebuchs


Studie 016: Primärer Wirksamkeitsendpunkt (mittlere Veränderung der täglichen ON*-Zeit)

*ON-Zeit = ON-Zeit ohne Dyskinesie + ON-Zeit mit geringer Dyskinesie

Baseline Wk 4 Wk 8 Wk 12 Wk 18 Wk 24/EOS *8.0

8.5

9.0

9.5

10.0

10.5

11.0

11.5

9.3

9.69.6

9.9

10.210.3

9.4

10.110.3

10.710.6

10.9

9.5

10.4

10.6

10.8

11.0 11.0

Placebo Safinamid 50 mg Safinamid 100 mg

Ges

amt-O

n-Ze

it pr

o Ta

g (M

ittel

wer

t ± S

E)

Safinamid

50 mgSafinamid

100 mg

LS Mittelwert (LS = Least Square) 1,23 1,28

LS Differenz vs. Placebo 0,51 0,55

95% CI der LS Differenz ( 0,07, 0,94) ( 0,12, 0,99)

p-Wert (vs. Placebo) 0,0223 0,0130

* EOS = End of Study (Studienende)Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2


2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

5.55.3

4.94.9 4.9

4.6 4.5

5.2

4.3 4.24.0 4.0

3.8

5.2

4.34.0 3.9

3.73.9


Ges

amt-O

FF-Z

eit (

Mitt

elw

ert ±

SE)

Studie 016: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte(mittlere Veränderung der täglichen OFF-Zeit)

Safinamid 50 mg Safinamid 100 mgLS Mittelwert -1,3 -1,3LS Differenz vs. Placebo -0,6 -0,695% CI der LS Differenz ( -0,9, -0,2) ( -1,0, -0,.2)p-Wert (vs. Placebo) 0,0043 0,0034


Studie 016: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte(mittlere Veränderung des UPDRS-III-Werts)


15.0

18.0

21.0

24.0

27.0

30.0 28.7

25.424.6 24.0

23.3 23.8

27.3

23.522.1

21.3 20.7 21.1

28.3

23.321.9 21.3 21.3 21.1


UPD

RS-

III-W

ert (

Mitt

elw

ert ±

SE)

Safinamid 50 mg Safinamid 100 mgLS Mittelwert -6,1 -6,9LS Differenz vs. Placebo -1,8 -2,695% CI der LS Differenz ( -3,3, -0,4) ( -4,1, -1,1)p-Wert (vs. Placebo) 0,0138 0,0006


Studie 016: Andere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte

Safinamid 50mg/Tagn= 223

Safinamid 100mg/Tagn= 224

Behandlungsdifferenz vs. PlaceboCGI-S -0,2 -0,1 p-Wert 0,006 0,0448UPDRS I 0,0 0,0 p-Wert NS NSUPDRS II -0,5 -1 p-Wert NS 0.006UPDRS IV -0,3 -0,6 p-Wert NS 0,0005PDQ-39-Gesamtwert -4,6 -16,5 p-Wert NS 0.036


Studie 018: Vollpublikation

Borgohain R. et al., Mov Disord 2014; 29: 1273-80

669 Patienten6 Monate

Studie 016Primärer EndpunktON

Studie 018Primärer EndpunktDyskinesia Rating Scale (DRS)


ON-Zeit

18 Monate544 Patienten

Optimierung der Levodopa-Dosis;Fortsetzung anderer Parkinson-

Therapien

Placebo197

Placebo222 197

Safinamid 50 mg/d201223

Placebo175 142



L-Dopa Stabilisations

Phase(4 Wochen)

Beh

andl

ung

mit

L-D

opa

Scre

enin

g (1

0 Ta

ge)

Studie 018: Design (doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 2 Jahre)

Offe

ne V

erlä

nger

ungs

phas

e


Studie 018: Ein- und Ausschlusskriterien

In die Studie 018 wurden Patienten eingeschlossen, die:

• die Studie 016 beendet hatten;

• compliant waren und bereit, die Therapie fortzusetzen;

• die Study 016 zwar unterbrochen, aber an den Untersuchungen in Woche 12 und 24 gemäß Studienprotokoll teilgenommen hatten

Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, falls:

• sie klinisch relevante unerwünschte Wirkungen entwickelt hatten (adverse events, AEs);

• sie in Studie 016 eine klinisch relevante Verschlechterung der motorischen Symptome zeigten.

Die Studienteilnehmer verblieben in der selben Behandlungsgruppe, auf die sie in Study 016 randomisiert wurden.


Studie 018: Primärer Wirksamkeitsendpunkt

In beiden Safinamid-Gruppen kam es zu einer Abnahme des DRS-Gesamtwerts* im ON gegenüber Baseline

- 31% Reduktion - Safinamid 50 mg/d- 27% Reduktion - Safinamid 100 mg/d- 3% Reduktion - Placebo

Die durchschnittliche Abnahme des DRS (Least squares, LS) in Woche 78 betrug:

- 20,19 - Safinamid 50 mg/d- 20,28 - Safinamid 100 mg/d- 10,32 - Placebo

Der primäre Endpunkt wurde jedoch nicht erreicht (p=0,2125 und p=0,1469 für Safinamid 50 mg/d bzw. 100 mg/d)


*DRS = dyskinesia rating scale

Studie 018: Veränderung in den DRS-Scores bei Patienten mit moderaten bis schweren Dyskinesien

Die meisten Patienten (74%) hatten zu Baseline keine oder milde Dyskinesien (DRS ≤ 4), so dass kaum Raum für Verbesserungen bestand.

Daher wurde eine Post-hoc-Analyse der DRS-Daten von 242 Patienten durchgeführt, die bereits bei Aufnahme in die Studie 016 moderate bis schwere Dyskinesien aufwiesen (DRS-Gesamtwert > 4).

Placebo(n=69)

Safinamid50 mg/Tag

(n=78)

Safinamid100 mg/Tag

(n=74)

Dyskinesia Rating Scale (DRS)-Wert in Monat 24LS Diff vs. Placebop-Wert vs. Placebo

7,0 ± 3,530,0N/A

6,6 ± 3,54- 0,730,1999

6,4 ± 4,45- 1,220,0317


Studie 018: Durchschnittliche Veränderung der Gesamt-ON-Zeit pro Tag(Wichtigster sekundärer Endpunkt)


R Borgohain et al., Mov Disord 2014; 29(2): 229-237

A phase III, double-blind, placebo-controlled, randomized trial to determine the efficacy and safety of a dose range of 50 to 100

mg/day of Safinamid, as add-on therapy, in subjects with idiopathic Parkinson’s disease with motor fluctuations, treated with a stable

dose of levodopa and who may be receiving concomitant treatment with stable doses of a dopamine agonist, an anticholinergic and/or

amantadine

Safinamid SETTLE Study (27919)SETTLE – Safinamid Treatment as add-on To Levodopa in idiopathic

Parkinson’s disease with motor fluctuations

Publikationstitel der SETTLE-Studie

Two-year, randomized, controlled study of safinamide as add-on to levodopa in mid to late Parkinson's disease

Offene Studie 28850

Screening

L-dopaStabilisationsphase

Doppelblinde Behandlung mit Safinamid / Placebo 1:1 Ausschleich-periode

Safety Follow Up

Behandlungsende

Studienende

BaselineRandomisierung

Visit 1D - 38

Visit 2D - 26

Visit 4 W2

Visit 5 W4

Visit 6 W6

Visit 7 W12

Visit 8 W18

Visit 9 W24

Visite 3Tag 0

Visite 10W25

Visite 11W29

• Anfangsdosis 50 mg täglich• Nach 2 Wochen (Tag14), Erhöhung der Dosis gemäß Protokoll auf 100 mg/Tag

SETTLE-Studie: Design


SETTLE-Studie: Ein- und Ausschlusskriterien

Wichtigste Einschlusskriterien:

• Alter: 30 bis 80 Jahre

• Klinische Diagnose eines idiopathischen Parkinson-Syndroms

• Dauer der Parkinson-Krankheit: 3 Jahre

• H&Y-Stadium 1 bis 4 in der „OFF”-Phase

• >1,5 Stunden/Tag im „OFF” (ohne die Zeit morgendlicher Akinesien).

• Stabile Einstellung auf Levodopa während der letzten 4 Wochen vor dem Screening.

Wichtigste Ausschlusskriterien:

• Spätes Parkinson-Stadium mit schweren, beeinträchtigenden Peak-of-dose- oder biphasischen Dyskinesien und/oder unvorhersehbaren symptomatischen Fluktuationen



9

9.5

10

10.5

11

11.5

9.1

9.4

9.7 9.8 9.7 9.69.3

10.6

10.7

10.9 10.810.7

Placebo Safinamid 50-100 mg

Ges

amt-O

N-Z

eit p

ro T

ag (M

ittel

wer

t ±

SE)

SETTLE-Studie: Primärer Wirksamkeitsendpunkt(Veränderung der täglichen Gesamt-'ON‘-Zeit*)

*ON-Zeit = ON-Zeit ohne Dyskinesien plus ON-Zeit mit leichten Dyskinesien

Safinamid 50-100 mg/TagLS Mittelwert 1,52LS Differenz vs. Placebo 0,96 ( 0,56-1,37)p-Wert vs. Placebo <0,001


Safinamid 50-100 mg/TagLS Mittelwert - 1,65LS Differenz vs. Placebo - 1,03 (-1.,40, -0,67)p-value vs. placebo <0,001


4

4.5

5

5.55.4

5.1

4.8 4.8 4.84.8

5.3

3.9 3.9

3.7 3.73.8

Placebo Safinamid 50-100 mg

Ges

amt-O

FF-Z

eit p

ro T

ag (M

ittel

wer

t ± S

E)

* EOS = End of Study (Studienende)

SETTLE-Studie: Primärer Wirksamkeitsendpunkt(Veränderung der täglichen Gesamt-’OFF‘-Zeit*)


SETTLE-Studie: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte(Veränderung des UPDRS-III-Scores)

Baseline week 4 week 8 week 12 week 18 week 24/EOS 18.0

19.5

21.0

22.5

24.0

23.0

20.620.0

20.1

20.6

21.2

22.3

19.7

18.418.6 18.6

18.8

Placebo Safinamid 50-100 mg/day

UPD

RS-

III-S

core

(Mitt

elw

ert

± SE

)

Safinamid 50-100 mg/Tag LS Mittelwert - 3,52LS Differenz vs. Placebo -1,82 (-3,01, -0,62)p-Wert vs. Placebo 0,003


Wirkmechanismus und potenzieller klinischer Nutzen von Safinamid (I)

Potenzieller Nutzen der dopaminergen Wirkung- Vollständig reversible und selektive MAO-B*-Hemmung

• Geringe Rate dopaminerger Nebenwirkungen • Kein Therapieabbruch vor chirurgischen Eingriffen• Keine Tyramin-Diätrestriktion erforderlich

- Inhibierung der oxidativen Deaminierung

• Verhinderung der Bildung von Toxinen oder freien Radikalen• Reduziert möglicherweise neurodegenerative Prozesse

* Halbwertszeit der MAO-B: 40 Tage

Potenzieller Nutzen der nicht dopaminergen Wirkung

- Modulation der neuronalen Erregbarkeit• Die “anwendungsabhängige” Hemmung resultiert in der Inhibition einer gestörten neuronalen Aktivität, lässt jedoch eine normale Aktivität unbeeinflusst • Wegen der selektiven Hemmung der abnormen neuronalen Aktivität werden dämpfende Wirkungen auf das ZNS verhindert

- Schutz der Zellen vor Exzitotoxizität (Überleben der Nervenzellen) *

- Günstige Wirkungen auf motorische Spätkomplikationen • Verringerte Glutamatfreisetzung• Verringerte Glutamatspiegel in den Synapsen• Verringerte postsynaptische Überstimulierung exzitatorischer Aminosäure-Rezeptoren

* In Untersuchung

Wirkmechanismus und potenzieller klinischer Nutzen von Safinamid (II)

Weitere Ergebnisse der Studie 018 Im Laufe der 2 Jahre konnten deutlich mehr Patienten, die Safinamid einnahmen, die Levodopa Dosis reduzieren als die Patienten, die Plazebo erhielten

Bei Analyse der Patienten mit einem DRS von >0 (n=334) wiesen mehr Patienten, die mit 100 mg und 50 mg Safinamid behandelt wurden eine Abnahme des DRS auf als die, die Plazebo erhalten hatten

Post-hoc Analyse der Studie 018

This finding was paralleled by lower proportions of patients in both safinamide groups showing an increase in the DRS score compared with placebo.

The difference between safinamide 100 mg and placebo was statistically significant (p = 0.0153).

In der Patientengruppe, die Dyskinesien (DRS > 0) und keine Veränderung der L-Dopa-Dosis (n = 273) aufwiesen, war die Reduktion des DRS bei den Safinamid-Therapierten deutlich größer als bei den Plazebo-Therapierten und die Zunahme des DRS in beiden Verumarmen niedriger als im Plazebo-Arm.

Weitere post-hoc Analyse der Studie 018

The p value for the comparison safinamide 100 mg versus placebo was statistically borderline (p = 0.0546).

Indikation und Dosierung von Safinamid

XadagoTM ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom im mittleren bis späten Stadium und bei Auftreten von Fluktuationen als Add-on-Therapie zu einer stabilen Dosis von Levodopa (L-Dopa) alleine oder in Kombination mit anderen Anti-Parkinson-Medikamenten.

Startdosis: 50 mg/Tag

Steigerung je nach individuellem klinischen Bedarf auf 100 mg/Tag

Xadago SmPC

Wer ist ein «Safinamid-Patient»?

-Patienten mit LD, die mehr als 400 mg LD/CD benötigen

-Patienten mit LD, die erste motorische Komplikationen wie wearing-off zeigen

-Patienten mit LD, die leichte Dyskinesien haben

-Patienten mit LD, die über Müdigkeit klagen (?)

-Patienten mit LD und einem MAO-B-Hemmer, die eine Medikamentensteigerung benötigen

Xadago SmPC

Wie sieht die «Safinamid-Tablette» aus?

-Jede Tablette enthält 50 oder 100 mg Safinamid

-Die Tabletten sind rund, bikonkav, orange bis kupferrot und weisen einen Durchmesser von 7 mm auf

Xadago SmPC

Wie soll man «Safinamid» einnehmen?

- Es handelt sich um eine oral einzunehmende Tablette,

die mit Wasser eingenommen werden sollte

-Man sollte in der Regel mit 50 mg Safinamid morgens starten und dann nach zwei Wochen auf 100 mg erhöhen

- Sollte eine Dosis vergessen werden, sollte man am kommenden Morgen mit der nächsten Dosis weiter machen

- Ältere Patienten benötigen keine Dosisanpassung, da auch sie keine nennenswerten Nebenwirkungen entwickeln sollten

Xadago SmPC

Was muss man bei Patienten mit Leberschaden beachten?

- Safinamid sollte bei Patienten mit einer schweren Leberschädigung nicht angewandt werden

-Bei Patienten mit einem leichten Leberschaden muss keine Dosisangleichung erfolgen

- Bei Patienten mit einem moderaten Leberschaden wird die Anwendung der niedrigeren Safinamid-Dosis, d.h. 50 mg/Tag empfohlen. Sollte aber der Patient darunter eine schwere Leberschädigung entwickeln, muss Safinamid abgesetzt werden.

Xadago SmPC

Was muss man bei Patienten mit Nierenschaden beachten?

- Bei Patienten mit einer Nierenschädigung müssen keine Dosisanpassungen oder gar ein Absetzen vorgenommen werden.

Xadago SmPC

Gibt es Kontraindikationen für die Verwendung von Sainamid?

- Wie bei allen Medikamenten kann es gegen den Wirkstoff oder die Beimengungen zu Allergien kommen, die ein Sistieren der Gabe erzwingen

- Anwendung weiterer MAO-Hemmer

- Anwendung von Pethidin

- Patienten mit schwerer Leberschädigung

- Patienten mit erhöhtem Risiko für einen Retinaschaden

Xadago SmPC

Gebrauch von Sainamid bei Patienten mit pschiatrischen Medikamenten?

- Man sollte stets die niedrigst wirksame Dosis eines SSRI verwenden

- Die Anwendung zusammen mit Fluoxetin und Fluvoamin sollte vermieden werden oder zumindest die niedrigst möglichen Dosen verwendet werden

- Wenn man den bisher verwendeten SSRI absetzen will/kann sollte eine wash-out Zeit von 5 Plasmahalbwertszeiten gewählt werden

- Man sollte zumindest 7 Tage warten, bis man nach dem Absetzen von Safinamid mit einem SSRI zu therapieren beginnt Xadago SmPC

Gebrauch von Sainamid und Impulskontroll-Störungen

- Bislang gibt es keinerleit Hinweise darauf, dass Safinamid eine Erhöhung der ICD-Häufigkeit bewirkt

- Trotzdessen ist ein Dopaminergikum, so dass man Patienten und Betreuer auf die Symptome einer ICD aufmerksam machen sollte.

Xadago SmPC

Gebrauch von Safinamid und Impulskontroll-Störungen

- Bislang gibt es keinerleit Hinweise darauf, dass Safinamid eine Erhöhung der ICD-Häufigkeit bewirkt

- Trotzdessen ist ein Dopaminergikum, so dass man Patienten und Betreuer auf die Symptome einer ICD aufmerksam machen sollte.

Xadago SmPC

Safinamid und Fahrtauglichkeit

- Safinamid hat keinen negativen Effekt auf die Fahrtauglichkeit oder das Verwenden von Maschinen

- Trotzdessen sollten Patienten, die Autofahren wollen oder gefährliche Maschinen benutzen zu Beginn der Safinamid-Therapie aufmerksam bzgl. möglicher Nebenwirkungen sein

Xadago SmPC

Nebenwirkungsprofil von Safinamid

- Das Sicherheitsprofil von Safinamid basiert auf der Anwendung von über 3000 Personen, von denen mehr als 500 länger als 2 Jahre behandelt wurden

- Schwere NW wurden selten mit SSRIs, SNRIs, tri-/tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmere gesehen. Dazu gehörten hypertensive Krisen, ein neuroleptisches malignes Syndrom, serotonerges Syndrom und Hypotension.

- 1,5% der therapierten Patienten entwickelten schwere Dyskinesien

Xadago SmPC

Pharmakokinetik von Safinamid

- Die Resorption von Safinamid ist rasch mit einer Tmax nach 1.8-2,8 Stunden

- Die Bioverfügbarkeit beträgt 95%

- Die Plasma-Proteinbindung beträgt 90%

- Amidasen metabolisieren das Safinamid, das renal ausgeschieden wird

- Der Metabolismus ist nicht cyt P450 abhängig

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Dualer Wirkmechanismus als neue Therapieoption. Die Bedeutung von Glutamat beim IPS Beteiligung...

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