Dynamische Optimierung zur Identifikation von ... · PDF fileDynamische Optimierung zur...

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  • Dynamische Optimierung zur Identifikation vonRegulationsstrategien des Stoffwechsels

    D I S S E R T A T I O N

    zur Erlangung des akademischen Grades Doktoringenieur (Dr.-Ing.)

    vorgelegt derFakultt fr Informatik und Automatisierung

    der Technische Universitt Ilmenau

    vonDipl.-Ing. Martin Bartl

    geboren am 18. Juli 1980 in Hildburghausen

    Gutachter:1. Herr Univ.-Prof. Dr.-Ing. habil. Pu Li, Technische Universitt Ilmenau2. Herr Jun.-Prof. Dr. Christoph Kaleta, Friedrich Schiller Universitt Jena3. Herr Prof. Dr.-Ing. Michael Pfaff, Ernst-Abbe-Fachhochschule Jena

    Tag der Einreichung: 01.07.2013Tag der wissenschaftlichen Aussprache: 26.03.2014

    urn:nbn:de:gbv:ilm1-2014000075

  • Ich widme diese Arbeit

    meiner Familie, insbesondere meiner Frau Katrin und unseren wundervollen Kindern.

  • Inhaltsverzeichnis

    Abkrzungen und mathematische Symbole vi

    Zusammenfassung x

    Abstract xi

    1 Einleitung und Motivation 1

    1.1 Einordnung und Zielstellung der Arbeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

    1.2 Aufbau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

    2 Grundlagen des Stoffwechsels und dessen Regulation 6

    2.1 Dynamische Modellierung von Stoffwechselnetzwerken . . . . . . . . . . . . . 6

    2.2 Regulation des Stoffwechsels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

    2.3 Optimalittsprinzipien und Stoffwechselregulation . . . . . . . . . . . . . . . 12

    3 Grundlagen der optimalen Steuerung 17

    3.1 Die Problemdarstellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

    3.2 Die Lsungsmethoden der dynamischen Optimierung . . . . . . . . . . . . . . 20

    3.3 Die quasi-sequentielle Methode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

    3.3.1 Die Diskretisierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

    3.3.2 Die Gradientenberechnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

    4 Erweiterungen der quasi-sequentiellen Methode 29

    4.1 Motivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

    4.2 Approximationskontrolle der Zustnde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

    4.2.1 Erfahrungen aus der simultanen Methode . . . . . . . . . . . . . . . . 30

    4.2.2 Varianten der Fehlerabschtzung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

    4.2.3 Approximationskontrolle in der quasi-sequentiellen Methode . . . . . . 41

    4.2.4 Die Gradientenberechnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

    iii

  • Inhaltsverzeichnis

    4.3 Bewegte Elemente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

    4.3.1 Das Verfahren in der quasi-sequentiellen Methode . . . . . . . . . . . 51

    4.3.2 Die Gradientenberechnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

    4.4 Anwendung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

    4.4.1 Dynamische Optimierung eines Fermentierungsprozesses . . . . . . . . 59

    4.4.2 Die Lsung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

    4.4.3 Der Berechnungsaufwand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

    4.5 Die C++ Bibliothek QuasiOPT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

    4.5.1 Module . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

    4.5.2 Konfiguration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

    4.5.3 Eingabepuffer und Ausgabepuffer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

    4.5.4 Eigenschaften und Dokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

    4.6 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

    5 Optimale Regulation metabolischer Netzwerke in Escherichia coli 72

    5.1 Motivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

    5.2 Minimale Regulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

    5.2.1 Das untersuchte Stoffwechselnetzwerk . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

    5.2.2 Zielstellungen und Anforderungen an die Regulationsstrategie . . . . . 77

    5.2.3 Formulierung des Optimierungsproblems . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

    5.3 Optimale Regulationsstrategien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

    5.3.1 Die minimale transkriptionelle Regulation . . . . . . . . . . . . . . . . 80

    5.3.2 Rolle der Enzyme am Netzwerkanfang und -ende . . . . . . . . . . . . 86

    5.3.3 Rolle der inneren Enzyme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

    5.4 Konsequenzen fr die Regulation in Escherichia coli . . . . . . . . . . . . . . 91

    5.4.1 Ableitung von Vorhersagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

    5.4.2 Verhalten in Escherichia coli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

    5.5 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

    6 Signaturen optimaler Aktivierung von Stoffwechselnetzwerken in Prokaryoten 102

    6.1 Motivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102

    6.2 Aktivierung von Stoffwechselnetzwerken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

    6.2.1 Das untersuchte Stoffwechselnetzwerk . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

    6.2.2 Zielstellungen und Anforderungen an die Aktivierung . . . . . . . . . 105

    6.2.3 Formulierung des Optimierungsproblems . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

    iv

  • Inhaltsverzeichnis

    6.3 Optimale Aktivierungsstrategien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108

    6.3.1 Zeitoptimale Aktivierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108

    6.3.2 Wachstumsoptimale Aktivierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

    6.4 Konsequenzen fr die Aktivierungsstrategien in Prokaryoten . . . . . . . . . . 114

    6.4.1 Ableitung von Vorhersagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

    6.4.2 Verhalten in Prokaryoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

    6.5 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122

    7 Schlussbemerkungen und Ausblick 124

    Anhang 129

    A.1 Anhang zum Kapitel 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129

    A.2 Anhang zum Kapitel 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

    A.3 Anhang zum Kapitel 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133

    v

  • Abkrzungen und mathematische Symbole

    Abkrzungen

    DAE differential algebraisches Gleichungssystem

    DGL differentielles Gleichungssystem

    DNA deoxyribonucleic acid

    HTML Hypertext Markup Language

    IP Innere Punkt Methode

    IPOPT interior point optimizer

    LP lineare Programmierung

    MFE moving finite elements

    mRNA messenger RNA

    NLP nichtlineare Programmierung

    qMFE moving finite elements in der quasi-sequentiellen Methode

    RNA ribonucleic acid

    rRNA ribosomal RNA

    SNOPT sparse nonlinear optimizer

    SQP sequentielle quadratische Programmierung

    tRNA transfer RNA

    Liste ausgewhlter Symbole

    Cn algebraisches Gleichungssystem des Modelles nach Diskretisierung

    Cj algebraisches Gleichungssystem in einer Untersimulation

    vi

  • D Projektionsmatrix fr die Anfangsbedingungen

    di(t) Anstieg der Enzymprofile durch Proteinsynthese

    di,max maximaler Anstieg der Enzymprofile durch Proteinsynthese

    dmax maximaler Anstieg aller Enzymprofile durch Gesamtproteinsynthese

    d,max maximaler Anstieg der Wachstumsrate

    E Enzym

    ES Enzymsubstratkomplex

    etot totale Enzymkonzentration

    ei(t) Enzymkonzentrationen im Zeitverlauf

    e(t) Vektor aller Enzymkonzentrationen

    F Vektorfunktion der differentiellen Zustnde

    G Vektorfunktion der algebraischen Zustnde

    k, ki Parameter der Massenwirkungskinetik

    kcat, kcat,i Turnover number der Michaelis-Menten-Kinetik

    KM , KM,i Halbsttigungskonstante der Michaelis-Menten-Kinetik

    j(t) Lagrange-Polynome

    N stchiometrische Matrix

    NA Anzahl der algebraischen Zustnde

    NC Kollokationsordnung

    NL Anzahl der finiten Elemente

    ND Anzahl der differentiellen Zustnde

    P Produkt

    p(t) Produktkonzentration

    Rmn,i (tn,i) Fehlerfunktionen der Kollokation

    vii

  • Abkrzungen und mathematische Symbole

    S Substrat

    s(t) Substratkonzentration

    S, Sj Zusammenfassung diskretisierten Zustandswerte in einer Untersimulation

    tf Produktionszeit bzw. Simulationszeithorizont

    tn, i Kollokationspunkt

    tn,nonc Nicht-Kollokationspunkt

    tolmi erlaubte Toleranz des Testkriteriums

    u(t) Steuerungsvektor eines Systems

    u(t)min, u(t)max untere bzw. obere Schranke des Steuerungsvektors

    U Zusammenfassung aller Steuerungsparametrierungen

    USj Zusammenfassung der Steuerungsparametrierungen in einer Untersimulation

    Umin, Umax untere und obere Schranken (diskretisiert)

    Vmax, Vmax,i maximale Reaktionsrate der Michaelis-Menten-Kinetik

    v Reaktionsratenvektor der Michaelis-Menten-Kinetik

    vi(t) Reaktionsraten der Michaelis-Menten-Kinetik

    vgrowth(t) Ausflussrate zur Simulation verschiedener Szenarien

    x(t) Zustandsvektor differentiell und algebraisch

    X Zusammenfassung aller diskretisierten Zustandswerte (differentiell und

    algebraisch)

    Xmin, Xmax untere und obere Schranken (diskretisiert)

    X(U) Simulationsergebnis aller diskretisierten Zustandswerte (differentiell und

    algebraisch)

    Y, Yi Intermediate

    y(t), yi(t) Intermediatkonzentrationen

    y(t)