Prof. Dr. med Helene von Bibra Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Angiologie, Klinikum Bogenhausen,

Städt. Klinikum München GmbH, München

Echokardiographische Charakteristika

der diabetischen Kardiomyopathie Richtungsweisende Befunde der unterschiedlichen

echokardiographischen Modalitäten

Keine Interessenskonflikte

Diabetic Cardiomyopathy

Rubler S

New type of cardiomyopathy associated with

diabetic glomerulosclerosis.

Am J Cardiol 1972; 30:595-602

Cause of heart failure in diabetic patients in the

absence of CAD and hypertension

Diastolische Dysfunktion

Zeitverlauf Typ 2 Diabetes mellitus

Mod. from : International Diabetes Center (IDC), Minnesota Redfield JAMA 2003; Wan JACC 2014

Prä-Diabetes Diabetes

Postprandiale Glukose Nüchtern-Glukose

Insulin Resistenz

Zeit [a] -10 -5 0 5 10 15 20

ß-Zellen-Dysfunktion Insulin Sekretion

Mikrovaskulär

Makrovaskuäre Komplikationen

Normal

Normal

16-20% 50-70% 60 – 85%

Früh

Metabolisch

Insulin Resist. TG,

. GLUT4, FA Oxid.

oxidat. Stress, NO

Ca2 Transport

± Subklin.

diast.Dysfunktion

endotheliale Dysf.

(myozell. Lipid

Akkumulation)

Mitte

Funktionell

Apoptose Nekrose

.AT II, IGF-1 .TGF-

beta1

leichte CAN

Diast. Dysfunktion

± subklin. syst.

Dysfunktion

endotheliale Dysf.

leicht LV Masse

zell.Hypertrophie

(interstit. Fibrose)

Spät

Strukturell

Mikrovaskuläre

Veränderungen

Hypertonus

KHK

Schwere CAN

Gestörte diastol.

und

Systol. Funktion

LV Masse/Wanddicke

interstit. Fibrose

AGE, Lipid Ablager.

Verlauf diabetische KM

Charakt. LV Funkt. Myokard Stadien

Modifiziert: Fang et al. Endocrine Review 2004

Pathophys. Mechanismen: 1) Energie Mismatch

2) Myok. Remodelling

Intrakard. ATP

Produktion 40%

Myok. Perfusion

Nachlast

Gefäßsteifigkeit

Gefäßtonus , HF

Myokard. Steifigkeit

} } Hyperglykämie (Depletion Glukosetransporter 1)

Insulinresistenz (Fettsäure Oxidation)

Bioverfügbarkeit NO – endotheliale Dysfunktion

ROS – oxidativer Stress

RAAS Aktivierung

Athero-, Mediasklerose, Intimafibrose

Autonome diabet. Neuropathie

Kollagen/Fibrose, AGEs, Triglyz.

}

Boudina et al Circulation 2007

Witteles et al JACC 2008

Hwang et al IJC 2012

Fontes-Carvalho et al Cardiovasc Diabetology 2015

Praktizierender Arzt, 57 J, Eigeneinweisung wegen zunehmender Belastungsdyspnoe

Übergewicht seit Kindheit, tgl Jogging

Diabetes mellitus seit 6 Jahren mit seither zunehmendem Gewicht / Insulindosis,

118 kg, BMI 36,5 kg/m2, 90E Insulin tgl.

Körperliche Untersuchung und Laborwerte normal (außer erhöhtem BZ)

Normalbefunde: Rö Thorax, EKG, Bel. EKG, LuFu

mäßig reduzierte Leistungsbreite (140 W, 100 W aerob. Grenze)

Echo: LVED 58mm, Sept 12 u. PW 8 mm, LVMI 99 g/m2, EF 58%, S‘ 8,1 cm/s,

LADlong 56mm, LAVI 54 ml/m2, E/A 0,81, e‘ 7,7 cm/s (Alterssollwert > 9,2 cm/s)

Diagnosen : Diastolische Herzinsuff. (NYHA II-III) bei diabet./Insulinresistenz Kardiomyopathie

Typ 2 Diabetes

Adipositas

ausgeprägte Insulinresistenz

Problem: aktuell Behandlung der diastol. Herzinsuffizienz

Evidenzbasierte Therapie: ??

Fallbeispiel 1. Juli 2007, Rehaklinik Überrruh, Isny im Allgäu

Heilmeyer, von Bibra, DMW 2016 in press

Therapieziel :

Gewichtsreduktion zur Normalisierung der Insulinresistenz

nicht traditionell durch fettarme Kost sondern durch KH Reduktion + niedr. GI

(1800 cal, davon 30% KH, 40% Fett und 30% Eiweiß) nebst hohem Gemüse/Salat Anteil

Bewegungstherapie (tgl 2—3 Std. aerobes, pulsüberwachtes Ausdauertraining mit Nordic Walking

Zur Vermeidung von Hypoglykämie schrittweise Reduktion der Insulindosis in 10 Tagen bis auf 0

Entlassung: Kraftzunahme / Ausdauer Leistungsfähigkeit 20-30% , Dyspnoe

e` normalisiert 9,7 cm/s

Gewicht -2kg (116 kg),

BZ 140 mg/dL, HbA1c 6,4%, weiterhin normaler Lipidstatus.

Antidiabet. Therapie: KH red. Kost und pulskontrolliertes Bewegungstraining.

12 Monate später mit beibehaltener KH red. Kost

und Walking Training (30 min) 3-4 mal /Wo im Pulsbereich 100-120 /min ohne Dyspnoe.

Ergometrie normal (175 W, aerobe Schwelle 140 W)

-6 kg (110 kg), HbA1c 7,2 % bei normnahen postprandialen BZ Werten

Metformin 2 x 1000 mg

Erfolgreiche diätetische Therapie von HF-PEF / diast. Herzinsuffizienz bei

diabetischer / Insulinresistenz Kardiomyopathie

Heilmeyer, von Bibra, DMW 2016 in press

Diabetische Kardiomyopathie

LV , RV normal groß

LV Hypertrophie (leichtgradig)

LA Elongation/Vergrößerung

(Subklinisch) reduzierte diastolische Funktion

Erst später reduzierte systolische Funktion

Common echocardiographic measures of LV diastolic dysfunction

in patients with heart failure

Mc Murray, EHJ 2012; 33:17787-1847

Abnormality Clinical implication

e‘ decreased (<8 septal, delayed LV relaxation

<10 cm/s lateral

E/e‘ ratio high (>15) high LV filling pressure

low (<8) normal LV fill. press.

intermediate (8-15) additional parameters necessary

Mitral inflow E/A restrictive (>2) high LV fill. press,

volume overload

impaired relaxation (<1) delayed LV relaxation

normal LV filling pressure

normal (1 – 2) inconclusive (may be pseudonormal)

E/A during Valsalva Change of the pseudonormal High LV filling pressure (unmasked via Valsalva)

to the impaired relaxation

(with decrease of E/A ratio > 0,5)

(A pulm – A mitral) duration > 30 ms high LV filling pressure

Probleme und Bedeutung von DD

Probleme mit Definition und echokardiogr. Diagnostik:

multiple Parameter, bidirektionaler Verlauf

Gewebedoppler e‘ altersabhängig

E/e‘ z.T. unsensitiv

Funktionell definierte Entität ohne einheitliche Ätiologie:

Alter

Übergewicht/Insulinresistenz

Diabetes

Hypertonus

KHK

nicht kardial: Anämie, pulmonal, renal

Früherkennung der DD als Funktionsstörung von HF-PEF

Hohe/steigende Prävalenz

Ungünstige Prognose

Keine evidenzbasierte Therapiestrategie

Emery et al Eur J Echocardior 2008

Tschöpe et al Circulation 2009

Lam et al JACC 2010

Pennicka et al JACC 2010

Wan et al JACC 2014

von Bibra et al IJC 2015

Hypothese

Gerade die bekannte Altersabhängigkeit diastolischer Myokardfunktion

ist die Grundlage für eine Quantifizierung von DD via e‘

und für eine mathematisch korrektere Bestimmung

von Risikofaktoren

? Funktionskriterium als Maß der aktiven Myokardrelaxation

e‘ = quantitat. sens. Parameter

energieabhängige frühdiast. Funktion ,

prognost. Potential,

auch für Therapiekontrolle , Leistungsfähigkeit

Kasner Circulation 2007

Cain et al Am J Card 2003

Yu et al JACC 2007

von Bibra et al Diabetologia 2010

Prospektive Querschnittsuntersuchung

205 nicht-diabet. Kontrollpersonen zwischen 20 und 90 Jahren,

ohne Herzerkrankung oder Diabetes

Subgruppe ohne KV Risikofaktoren (n= 94)

204 Patienten mit Typ 2 Diabetes

kardiovask., metabolische, Ultraschall Daten

LAVI

LVMI

e‘

E/e‘ „Feasibility“, DD Schweregradeinteilung

E/A

PWV

von Bibra et al IJC 2015; 182:368-374

Altersabhängigkeit diastolischer Funktion

KV Risiko Faktoren

= 0

= 1

= 2

= 3

e‘norm =

- 0,163* Jahre + 19.69

R2 = 0.77

p < 0.0001

Beta 0.88

s‘norm =

- 0,033* Jahre +10.80

R2 = 0.15

p < 0.0001

Beta 0.39 Alter (Jahre)

95% CI

95% CI e‘ (c

m/s

)

von Bibra et al IJC 2015; 182:368-374

Diastolische Dysfunktion in Typ 2 Diabetes

Ve mean

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

16,00

18,00

20,00

0 20 40 60 80 100

Alter (Jahre)

(cm/s)

e‘

e‘norm = - 0,163 Jahre+ 19.69

Defizit e‘ - e‘norm

<1,4 normal 34%

1,4 - 2,86 Risiko 37%

>2,86 Dysfunktion 28%

Alter (Jahre)

Modifiziert: von Bibra et al IJC 2015

95% CI

95% CI

„Feasibility“

diastolischer Funktionskriterien

E/A 96%

Gewebe Doppler 4-KS 95%

2-KS 91%

LVMI (Devereux) 91%

Gewebe Doppler 3-KS 82%

LAVI 71%

Modifiziert: von Bibra et al IJC 2015

Prävalenz DD Schweregrade

gemäß der funktionellen bzw. morphologischen Kriterien

1 Paulus et al EHJ 2007 2 Lang et al Eur J Echocardiogr 2006

Nicht – Diabetiker (%) Diabetiker (%)

Normal leicht-mäßig schwer normal leicht-mäßig schwer

e‘ – e‘norm

LAVI 2

E/e‘ 1

LVMI 2

73 21 6 34 37 28

77 23 0 34 63 3

30 32 38 17 26 57

91 8 1 92 7 1

Modifiziert: von Bibra et al IJC 2015

Risikofaktoren für DD (e‘ - e‘norm)

für nicht – diabet. Individuen:

PWV, diast. Blutdruck und Insulinresistenz (Trig/HDL)

für Diabetiker

Insulinresistenz (Trig/HDL), diast. Blutdruck und PWV

(LAVI und LVMI waren nicht signifikant)

Modifiziert: von Bibra et al IJC 2015

Zusammenfassung

Diastolische Myokardfunktion zu 88% von Lebensalter bestimmt

e‘ wird jährlich um 1% reduziert

Mathematisch korrekte Definition von DD als Abweichung e‘

vom errechneten Altersnormwert gesunder Individuen e‘norm.

Diagnose von DD als Defizit e‘ – e‘norm > 2,8 cm/s.

Korrekte Bestimmung altersunabhängiger Risikofaktoren:

Gefäßsteifigkeit, diast. Blutdruck und Insulinresistenz

Option zielgerichteteren Studiendesigns

und relevanter Therapiestrategien für DD und HF-PEF

durch Normalisierung der Insulinresistenz