EGFR Advisors’ Network (EAN) for metastatic colorectal ...€¦ · Verteilung der Mutationen beim...
36
RAS Wildtyp Immer EGFR AK in der Erstlinie? Prof. V. Heinemann Comprehensive Cancer Center München Klinikum der Universität München Campus Grosshadern
Transcript of EGFR Advisors’ Network (EAN) for metastatic colorectal ...€¦ · Verteilung der Mutationen beim...
RAS Wildtyp Immer EGFR AK in der Erstlinie
Prof V Heinemann Comprehensive Cancer Center Muumlnchen
Klinikum der Universitaumlt Muumlnchen
Campus Grosshadern
Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
1 Anstellungsverhaumlltnis oder Fuumlhrungsposition
keine
2 Beratungstaumltigkeit
Merck Amgen Sanofi Roche
3 Aktienbesitz
keiner
4 Honorare
Merck Amgen Sanofi Roche
5 Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen
Merck Roche Amgen Sanofi
6 Gutachtertaumltigkeit
keine
7 Andere finanzielle Beziehungen
keine
Verteilung der Mutationen beim mCRC RAS Wildtyp bei etwa 50 der Patienten
RAS wt
~50
KRAS mt
~40
New
RAS mt
~10
PRIME study RAS Wildtyp FOLFOX4 plusmn panitumumab in 1st-line treatment of mCRC
1 Douillard JY et al J Clin Oncol 2010284697minus705
2 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023minus34
3 Vectibixreg EPAR Assessment Report 2013 EMACHMP3676752013
daggerDesign amended to focus on prospective hypothesis testing in the WT KRAS
(codons 12 and 13) stratum DaggerBy central radiological assessment ORR in 149 and 144 patients
respectivelysectAdjusted odds ratio Primary analysis ORR objective response rate
Q2W every 2 weeks RAS ascertainment rate 90
WT RAS = WT KRAS and NRAS exons 2 3 4
(includes 7 patients harbouring KRASNRAS codon 59 mutations)
Primary endpoint PFS
Prospective-retrospective
extended RAS analysis
mCRCdagger1
(n = 1183) R
11
FOLFOX4 (Q2W) +
panitumumab 6 mgkg (Q2W)
FOLFOX4 (Q2W)
WT RAS23
Panitumumab
+ FOLFOX4
(n = 259)
FOLFOX4
(n = 253)
Median PFS mo 101 79
HR
(95 CI)
P-value
072
(058ndash090)
P = 0004
Median OS mo 260 202
HR
(95 CI)
P-value
078
(062ndash099)
P = 004
ORR Dagger
(95 CI)
59
(52ndash65)
46
(40ndash53)
Odds ratio
P-value
163sect
P = 0009
Panitumumab ist nicht wirksam bei RAS Mutation
Douillard J-Y et al NEJM 2013
PFS
OS
Behandlung des initial
nicht-resektablen mCRC (Konversionstherapie)
Ziel maximale Tumorverkleinerung = Konversion zur Resektabilitaumlt
R0-Resektion
Verlaumlngerung von PFS und OS
ldquoTargeted Therapyldquo in etablierten Regimen
Effekt auf ORR
Anti-EGFR-
AK n Comparators ORR
Odds Ratio
(p)
Incremental
response
rate
PRIME 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
59
46 163
(p=0009) 13
CRYSTAL 367 FOLFIRI + Cetuximmab
FOLFIRI
66
39 311
(plt00001) 27
Bevacizumab n Comparators ORR Odds Ratio
(p)
Incremental
response
rate
NO16966 1401 FOLFOXXELOX + Bevacizumab
FOLFOXXELOX
47
49 090
(p=031) 0
MAX 289 Capecitabine + Bevacizumab
Capecitabine
38
30 na +8
AVEXsect 280 Capecitabine + Bevacizumab
Capecitabine
19
10 (004) +9
RAS wild-type Vectibix EPAR assessment report
unselected patients sectunfit patients not able to tolerate irinotecan or oxaliplatin
CRYSTAL Effekt von Cetuximab auf RR
R0 Resektionsrate (RAS wt)
LLD liver-limited disease
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Re
sp
on
se
(
)
37
84
39
61
LLD Non-LLD
Odds ratio 899
plt00001 Odds ratio 244
p=00003
0
5
10
15
20
R0
re
se
cti
on
(
)
7
16
Cet + CT
(n=43)
CT alone
(n=46)
Cet + CT
(n=135)
CT alone
(n=143)
Odds ratio 268
p=0179
Odds ratio 594
p=004
4 1
Kohne CH et al Ann Oncol (2014) 25 (suppl 4) iv184 (541P)
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI
R Prim Endpoint = OS
Panitumumab plus FOLFOX vs
FOLFIRI bei LLD ORR und Resektabilitaumlt bei RAS-wt Tumoren
PLANET Study Abad A et al ESMO 2014
bull gt4 Lebermetastasen
bull mindestens 1 Lebermetastase gt10cm
bull technisch nicht resektable Lebermetastasen
FOLFOX + Pan
FOLFIRI + Pan
R
1 1
N = 77
Prim Endpoint = ORR
Le-Chi Ye et al JCO 2013
Chemotherapy +- cetuximab in
unresectable liver metastasis
KRAS wild-type
Chemotherapy FOLFIRI or FOLFOX6
Chemo + Cet OP Chemo + Cet
Chemo OP Chemo
R N = 138
prim endpoint = conversion to resection
total of 12 cycles
ORR 571 vs 294 plt001
n Comparators Incremental
response rate
Falcone 244 FOLFOXIRI 60
FOLFIRI 34 26
Souglakos 283 FOLFOXIRI 43
FOLFIRI 34 9
TRIBE 508 FOLFOXIRI + Bev 65
FOLFIRI + Bev 53 12
OLIVIA 80 FOLFOXIRI +Bev 81
FOLFOX + Bev 62 19
Effekt einer Triplet Therapie auf incrementelle
Response Raten
FOLFIRI
+ Cetuximab
FOLFOXIRI FOLFOXIRI
+ Bev
Study FIRE-3 Falcone TRIBE
Diarrhoe 12 20 18
Neutropenie 24 50 49
Febrile Neutropenie 2 5 8
60-Tage Mortalitaumlt 0 2 4
Grad 3-4 Toxizitaumlt
FOLFOXIRI (+ Bev) ist mit einer houmlheren Toxizitaumlt verbunden als
FOLFIRI + Cetuximab
Referenz n Regime ORR () PFS (mo)
Folprecht 20 FOLFOXIRI + Cetuximab 75 16
Saridaki 30 FOLFOXIRI + Cetuximab 70 102sect
Fornaro 87 FOLFOXIRI + Panitumumab 89 113
Salvatore 101 FOLFOXIRI + anti-EGFR 82 na
Triplet Therapie plus anti-EGFR AK
KRAS wt
all RAS BRAF wt Phase I-II
sect TTP
Folprecht G et al BMC Cancer 14 521 2014
Saridaki Z et al Br J Cancer 107 1932 2012
Fornaro L et al Ann Oncol 24 2062 2013
TRIP (Pani) and MACBETH (Cet) Salvatore L etv al ASCO-GI 2015
Behandlung des
nicht-resektablen mCRC
(ESMO Gruppen 2-3)
Ziel Verlaumlngerung von PFS und OS
OS Benefit
durch anti-EGFR AK bei RAS wt mCRC
1 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023ndash1034
2 Ciardiello F et al J Clin Oncol 2014325s (suppl) (Abstract No 3506)
Anti-EGFR-
AK n Comparators OS
HR
(p)
Incremental
gain (mo)
PRIME1 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
260 mo
202 mo 078 p=004
58 uarr
CRYSTAL2 367 FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI
284 mo
202 mo 069
p=00024 82 uarr
RAS wild-type
NO16966 FOLFOX +- Bevacizumab
Saltz L et al JCO 2008
ORR
FOLFOXXELOX + Bev 38
FOLFOXXELOX 38
OR 100 (975 CI 078 to 128)
P 1113089 99
Overall Survival
199 vs 213 months
HR 089 P = 00769
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
1 Anstellungsverhaumlltnis oder Fuumlhrungsposition
keine
2 Beratungstaumltigkeit
Merck Amgen Sanofi Roche
3 Aktienbesitz
keiner
4 Honorare
Merck Amgen Sanofi Roche
5 Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen
Merck Roche Amgen Sanofi
6 Gutachtertaumltigkeit
keine
7 Andere finanzielle Beziehungen
keine
Verteilung der Mutationen beim mCRC RAS Wildtyp bei etwa 50 der Patienten
RAS wt
~50
KRAS mt
~40
New
RAS mt
~10
PRIME study RAS Wildtyp FOLFOX4 plusmn panitumumab in 1st-line treatment of mCRC
1 Douillard JY et al J Clin Oncol 2010284697minus705
2 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023minus34
3 Vectibixreg EPAR Assessment Report 2013 EMACHMP3676752013
daggerDesign amended to focus on prospective hypothesis testing in the WT KRAS
(codons 12 and 13) stratum DaggerBy central radiological assessment ORR in 149 and 144 patients
respectivelysectAdjusted odds ratio Primary analysis ORR objective response rate
Q2W every 2 weeks RAS ascertainment rate 90
WT RAS = WT KRAS and NRAS exons 2 3 4
(includes 7 patients harbouring KRASNRAS codon 59 mutations)
Primary endpoint PFS
Prospective-retrospective
extended RAS analysis
mCRCdagger1
(n = 1183) R
11
FOLFOX4 (Q2W) +
panitumumab 6 mgkg (Q2W)
FOLFOX4 (Q2W)
WT RAS23
Panitumumab
+ FOLFOX4
(n = 259)
FOLFOX4
(n = 253)
Median PFS mo 101 79
HR
(95 CI)
P-value
072
(058ndash090)
P = 0004
Median OS mo 260 202
HR
(95 CI)
P-value
078
(062ndash099)
P = 004
ORR Dagger
(95 CI)
59
(52ndash65)
46
(40ndash53)
Odds ratio
P-value
163sect
P = 0009
Panitumumab ist nicht wirksam bei RAS Mutation
Douillard J-Y et al NEJM 2013
PFS
OS
Behandlung des initial
nicht-resektablen mCRC (Konversionstherapie)
Ziel maximale Tumorverkleinerung = Konversion zur Resektabilitaumlt
R0-Resektion
Verlaumlngerung von PFS und OS
ldquoTargeted Therapyldquo in etablierten Regimen
Effekt auf ORR
Anti-EGFR-
AK n Comparators ORR
Odds Ratio
(p)
Incremental
response
rate
PRIME 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
59
46 163
(p=0009) 13
CRYSTAL 367 FOLFIRI + Cetuximmab
FOLFIRI
66
39 311
(plt00001) 27
Bevacizumab n Comparators ORR Odds Ratio
(p)
Incremental
response
rate
NO16966 1401 FOLFOXXELOX + Bevacizumab
FOLFOXXELOX
47
49 090
(p=031) 0
MAX 289 Capecitabine + Bevacizumab
Capecitabine
38
30 na +8
AVEXsect 280 Capecitabine + Bevacizumab
Capecitabine
19
10 (004) +9
RAS wild-type Vectibix EPAR assessment report
unselected patients sectunfit patients not able to tolerate irinotecan or oxaliplatin
CRYSTAL Effekt von Cetuximab auf RR
R0 Resektionsrate (RAS wt)
LLD liver-limited disease
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Re
sp
on
se
(
)
37
84
39
61
LLD Non-LLD
Odds ratio 899
plt00001 Odds ratio 244
p=00003
0
5
10
15
20
R0
re
se
cti
on
(
)
7
16
Cet + CT
(n=43)
CT alone
(n=46)
Cet + CT
(n=135)
CT alone
(n=143)
Odds ratio 268
p=0179
Odds ratio 594
p=004
4 1
Kohne CH et al Ann Oncol (2014) 25 (suppl 4) iv184 (541P)
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI
R Prim Endpoint = OS
Panitumumab plus FOLFOX vs
FOLFIRI bei LLD ORR und Resektabilitaumlt bei RAS-wt Tumoren
PLANET Study Abad A et al ESMO 2014
bull gt4 Lebermetastasen
bull mindestens 1 Lebermetastase gt10cm
bull technisch nicht resektable Lebermetastasen
FOLFOX + Pan
FOLFIRI + Pan
R
1 1
N = 77
Prim Endpoint = ORR
Le-Chi Ye et al JCO 2013
Chemotherapy +- cetuximab in
unresectable liver metastasis
KRAS wild-type
Chemotherapy FOLFIRI or FOLFOX6
Chemo + Cet OP Chemo + Cet
Chemo OP Chemo
R N = 138
prim endpoint = conversion to resection
total of 12 cycles
ORR 571 vs 294 plt001
n Comparators Incremental
response rate
Falcone 244 FOLFOXIRI 60
FOLFIRI 34 26
Souglakos 283 FOLFOXIRI 43
FOLFIRI 34 9
TRIBE 508 FOLFOXIRI + Bev 65
FOLFIRI + Bev 53 12
OLIVIA 80 FOLFOXIRI +Bev 81
FOLFOX + Bev 62 19
Effekt einer Triplet Therapie auf incrementelle
Response Raten
FOLFIRI
+ Cetuximab
FOLFOXIRI FOLFOXIRI
+ Bev
Study FIRE-3 Falcone TRIBE
Diarrhoe 12 20 18
Neutropenie 24 50 49
Febrile Neutropenie 2 5 8
60-Tage Mortalitaumlt 0 2 4
Grad 3-4 Toxizitaumlt
FOLFOXIRI (+ Bev) ist mit einer houmlheren Toxizitaumlt verbunden als
FOLFIRI + Cetuximab
Referenz n Regime ORR () PFS (mo)
Folprecht 20 FOLFOXIRI + Cetuximab 75 16
Saridaki 30 FOLFOXIRI + Cetuximab 70 102sect
Fornaro 87 FOLFOXIRI + Panitumumab 89 113
Salvatore 101 FOLFOXIRI + anti-EGFR 82 na
Triplet Therapie plus anti-EGFR AK
KRAS wt
all RAS BRAF wt Phase I-II
sect TTP
Folprecht G et al BMC Cancer 14 521 2014
Saridaki Z et al Br J Cancer 107 1932 2012
Fornaro L et al Ann Oncol 24 2062 2013
TRIP (Pani) and MACBETH (Cet) Salvatore L etv al ASCO-GI 2015
Behandlung des
nicht-resektablen mCRC
(ESMO Gruppen 2-3)
Ziel Verlaumlngerung von PFS und OS
OS Benefit
durch anti-EGFR AK bei RAS wt mCRC
1 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023ndash1034
2 Ciardiello F et al J Clin Oncol 2014325s (suppl) (Abstract No 3506)
Anti-EGFR-
AK n Comparators OS
HR
(p)
Incremental
gain (mo)
PRIME1 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
260 mo
202 mo 078 p=004
58 uarr
CRYSTAL2 367 FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI
284 mo
202 mo 069
p=00024 82 uarr
RAS wild-type
NO16966 FOLFOX +- Bevacizumab
Saltz L et al JCO 2008
ORR
FOLFOXXELOX + Bev 38
FOLFOXXELOX 38
OR 100 (975 CI 078 to 128)
P 1113089 99
Overall Survival
199 vs 213 months
HR 089 P = 00769
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Verteilung der Mutationen beim mCRC RAS Wildtyp bei etwa 50 der Patienten
RAS wt
~50
KRAS mt
~40
New
RAS mt
~10
PRIME study RAS Wildtyp FOLFOX4 plusmn panitumumab in 1st-line treatment of mCRC
1 Douillard JY et al J Clin Oncol 2010284697minus705
2 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023minus34
3 Vectibixreg EPAR Assessment Report 2013 EMACHMP3676752013
daggerDesign amended to focus on prospective hypothesis testing in the WT KRAS
(codons 12 and 13) stratum DaggerBy central radiological assessment ORR in 149 and 144 patients
respectivelysectAdjusted odds ratio Primary analysis ORR objective response rate
Q2W every 2 weeks RAS ascertainment rate 90
WT RAS = WT KRAS and NRAS exons 2 3 4
(includes 7 patients harbouring KRASNRAS codon 59 mutations)
Primary endpoint PFS
Prospective-retrospective
extended RAS analysis
mCRCdagger1
(n = 1183) R
11
FOLFOX4 (Q2W) +
panitumumab 6 mgkg (Q2W)
FOLFOX4 (Q2W)
WT RAS23
Panitumumab
+ FOLFOX4
(n = 259)
FOLFOX4
(n = 253)
Median PFS mo 101 79
HR
(95 CI)
P-value
072
(058ndash090)
P = 0004
Median OS mo 260 202
HR
(95 CI)
P-value
078
(062ndash099)
P = 004
ORR Dagger
(95 CI)
59
(52ndash65)
46
(40ndash53)
Odds ratio
P-value
163sect
P = 0009
Panitumumab ist nicht wirksam bei RAS Mutation
Douillard J-Y et al NEJM 2013
PFS
OS
Behandlung des initial
nicht-resektablen mCRC (Konversionstherapie)
Ziel maximale Tumorverkleinerung = Konversion zur Resektabilitaumlt
R0-Resektion
Verlaumlngerung von PFS und OS
ldquoTargeted Therapyldquo in etablierten Regimen
Effekt auf ORR
Anti-EGFR-
AK n Comparators ORR
Odds Ratio
(p)
Incremental
response
rate
PRIME 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
59
46 163
(p=0009) 13
CRYSTAL 367 FOLFIRI + Cetuximmab
FOLFIRI
66
39 311
(plt00001) 27
Bevacizumab n Comparators ORR Odds Ratio
(p)
Incremental
response
rate
NO16966 1401 FOLFOXXELOX + Bevacizumab
FOLFOXXELOX
47
49 090
(p=031) 0
MAX 289 Capecitabine + Bevacizumab
Capecitabine
38
30 na +8
AVEXsect 280 Capecitabine + Bevacizumab
Capecitabine
19
10 (004) +9
RAS wild-type Vectibix EPAR assessment report
unselected patients sectunfit patients not able to tolerate irinotecan or oxaliplatin
CRYSTAL Effekt von Cetuximab auf RR
R0 Resektionsrate (RAS wt)
LLD liver-limited disease
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Re
sp
on
se
(
)
37
84
39
61
LLD Non-LLD
Odds ratio 899
plt00001 Odds ratio 244
p=00003
0
5
10
15
20
R0
re
se
cti
on
(
)
7
16
Cet + CT
(n=43)
CT alone
(n=46)
Cet + CT
(n=135)
CT alone
(n=143)
Odds ratio 268
p=0179
Odds ratio 594
p=004
4 1
Kohne CH et al Ann Oncol (2014) 25 (suppl 4) iv184 (541P)
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI
R Prim Endpoint = OS
Panitumumab plus FOLFOX vs
FOLFIRI bei LLD ORR und Resektabilitaumlt bei RAS-wt Tumoren
PLANET Study Abad A et al ESMO 2014
bull gt4 Lebermetastasen
bull mindestens 1 Lebermetastase gt10cm
bull technisch nicht resektable Lebermetastasen
FOLFOX + Pan
FOLFIRI + Pan
R
1 1
N = 77
Prim Endpoint = ORR
Le-Chi Ye et al JCO 2013
Chemotherapy +- cetuximab in
unresectable liver metastasis
KRAS wild-type
Chemotherapy FOLFIRI or FOLFOX6
Chemo + Cet OP Chemo + Cet
Chemo OP Chemo
R N = 138
prim endpoint = conversion to resection
total of 12 cycles
ORR 571 vs 294 plt001
n Comparators Incremental
response rate
Falcone 244 FOLFOXIRI 60
FOLFIRI 34 26
Souglakos 283 FOLFOXIRI 43
FOLFIRI 34 9
TRIBE 508 FOLFOXIRI + Bev 65
FOLFIRI + Bev 53 12
OLIVIA 80 FOLFOXIRI +Bev 81
FOLFOX + Bev 62 19
Effekt einer Triplet Therapie auf incrementelle
Response Raten
FOLFIRI
+ Cetuximab
FOLFOXIRI FOLFOXIRI
+ Bev
Study FIRE-3 Falcone TRIBE
Diarrhoe 12 20 18
Neutropenie 24 50 49
Febrile Neutropenie 2 5 8
60-Tage Mortalitaumlt 0 2 4
Grad 3-4 Toxizitaumlt
FOLFOXIRI (+ Bev) ist mit einer houmlheren Toxizitaumlt verbunden als
FOLFIRI + Cetuximab
Referenz n Regime ORR () PFS (mo)
Folprecht 20 FOLFOXIRI + Cetuximab 75 16
Saridaki 30 FOLFOXIRI + Cetuximab 70 102sect
Fornaro 87 FOLFOXIRI + Panitumumab 89 113
Salvatore 101 FOLFOXIRI + anti-EGFR 82 na
Triplet Therapie plus anti-EGFR AK
KRAS wt
all RAS BRAF wt Phase I-II
sect TTP
Folprecht G et al BMC Cancer 14 521 2014
Saridaki Z et al Br J Cancer 107 1932 2012
Fornaro L et al Ann Oncol 24 2062 2013
TRIP (Pani) and MACBETH (Cet) Salvatore L etv al ASCO-GI 2015
Behandlung des
nicht-resektablen mCRC
(ESMO Gruppen 2-3)
Ziel Verlaumlngerung von PFS und OS
OS Benefit
durch anti-EGFR AK bei RAS wt mCRC
1 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023ndash1034
2 Ciardiello F et al J Clin Oncol 2014325s (suppl) (Abstract No 3506)
Anti-EGFR-
AK n Comparators OS
HR
(p)
Incremental
gain (mo)
PRIME1 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
260 mo
202 mo 078 p=004
58 uarr
CRYSTAL2 367 FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI
284 mo
202 mo 069
p=00024 82 uarr
RAS wild-type
NO16966 FOLFOX +- Bevacizumab
Saltz L et al JCO 2008
ORR
FOLFOXXELOX + Bev 38
FOLFOXXELOX 38
OR 100 (975 CI 078 to 128)
P 1113089 99
Overall Survival
199 vs 213 months
HR 089 P = 00769
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
PRIME study RAS Wildtyp FOLFOX4 plusmn panitumumab in 1st-line treatment of mCRC
1 Douillard JY et al J Clin Oncol 2010284697minus705
2 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023minus34
3 Vectibixreg EPAR Assessment Report 2013 EMACHMP3676752013
daggerDesign amended to focus on prospective hypothesis testing in the WT KRAS
(codons 12 and 13) stratum DaggerBy central radiological assessment ORR in 149 and 144 patients
respectivelysectAdjusted odds ratio Primary analysis ORR objective response rate
Q2W every 2 weeks RAS ascertainment rate 90
WT RAS = WT KRAS and NRAS exons 2 3 4
(includes 7 patients harbouring KRASNRAS codon 59 mutations)
Primary endpoint PFS
Prospective-retrospective
extended RAS analysis
mCRCdagger1
(n = 1183) R
11
FOLFOX4 (Q2W) +
panitumumab 6 mgkg (Q2W)
FOLFOX4 (Q2W)
WT RAS23
Panitumumab
+ FOLFOX4
(n = 259)
FOLFOX4
(n = 253)
Median PFS mo 101 79
HR
(95 CI)
P-value
072
(058ndash090)
P = 0004
Median OS mo 260 202
HR
(95 CI)
P-value
078
(062ndash099)
P = 004
ORR Dagger
(95 CI)
59
(52ndash65)
46
(40ndash53)
Odds ratio
P-value
163sect
P = 0009
Panitumumab ist nicht wirksam bei RAS Mutation
Douillard J-Y et al NEJM 2013
PFS
OS
Behandlung des initial
nicht-resektablen mCRC (Konversionstherapie)
Ziel maximale Tumorverkleinerung = Konversion zur Resektabilitaumlt
R0-Resektion
Verlaumlngerung von PFS und OS
ldquoTargeted Therapyldquo in etablierten Regimen
Effekt auf ORR
Anti-EGFR-
AK n Comparators ORR
Odds Ratio
(p)
Incremental
response
rate
PRIME 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
59
46 163
(p=0009) 13
CRYSTAL 367 FOLFIRI + Cetuximmab
FOLFIRI
66
39 311
(plt00001) 27
Bevacizumab n Comparators ORR Odds Ratio
(p)
Incremental
response
rate
NO16966 1401 FOLFOXXELOX + Bevacizumab
FOLFOXXELOX
47
49 090
(p=031) 0
MAX 289 Capecitabine + Bevacizumab
Capecitabine
38
30 na +8
AVEXsect 280 Capecitabine + Bevacizumab
Capecitabine
19
10 (004) +9
RAS wild-type Vectibix EPAR assessment report
unselected patients sectunfit patients not able to tolerate irinotecan or oxaliplatin
CRYSTAL Effekt von Cetuximab auf RR
R0 Resektionsrate (RAS wt)
LLD liver-limited disease
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Re
sp
on
se
(
)
37
84
39
61
LLD Non-LLD
Odds ratio 899
plt00001 Odds ratio 244
p=00003
0
5
10
15
20
R0
re
se
cti
on
(
)
7
16
Cet + CT
(n=43)
CT alone
(n=46)
Cet + CT
(n=135)
CT alone
(n=143)
Odds ratio 268
p=0179
Odds ratio 594
p=004
4 1
Kohne CH et al Ann Oncol (2014) 25 (suppl 4) iv184 (541P)
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI
R Prim Endpoint = OS
Panitumumab plus FOLFOX vs
FOLFIRI bei LLD ORR und Resektabilitaumlt bei RAS-wt Tumoren
PLANET Study Abad A et al ESMO 2014
bull gt4 Lebermetastasen
bull mindestens 1 Lebermetastase gt10cm
bull technisch nicht resektable Lebermetastasen
FOLFOX + Pan
FOLFIRI + Pan
R
1 1
N = 77
Prim Endpoint = ORR
Le-Chi Ye et al JCO 2013
Chemotherapy +- cetuximab in
unresectable liver metastasis
KRAS wild-type
Chemotherapy FOLFIRI or FOLFOX6
Chemo + Cet OP Chemo + Cet
Chemo OP Chemo
R N = 138
prim endpoint = conversion to resection
total of 12 cycles
ORR 571 vs 294 plt001
n Comparators Incremental
response rate
Falcone 244 FOLFOXIRI 60
FOLFIRI 34 26
Souglakos 283 FOLFOXIRI 43
FOLFIRI 34 9
TRIBE 508 FOLFOXIRI + Bev 65
FOLFIRI + Bev 53 12
OLIVIA 80 FOLFOXIRI +Bev 81
FOLFOX + Bev 62 19
Effekt einer Triplet Therapie auf incrementelle
Response Raten
FOLFIRI
+ Cetuximab
FOLFOXIRI FOLFOXIRI
+ Bev
Study FIRE-3 Falcone TRIBE
Diarrhoe 12 20 18
Neutropenie 24 50 49
Febrile Neutropenie 2 5 8
60-Tage Mortalitaumlt 0 2 4
Grad 3-4 Toxizitaumlt
FOLFOXIRI (+ Bev) ist mit einer houmlheren Toxizitaumlt verbunden als
FOLFIRI + Cetuximab
Referenz n Regime ORR () PFS (mo)
Folprecht 20 FOLFOXIRI + Cetuximab 75 16
Saridaki 30 FOLFOXIRI + Cetuximab 70 102sect
Fornaro 87 FOLFOXIRI + Panitumumab 89 113
Salvatore 101 FOLFOXIRI + anti-EGFR 82 na
Triplet Therapie plus anti-EGFR AK
KRAS wt
all RAS BRAF wt Phase I-II
sect TTP
Folprecht G et al BMC Cancer 14 521 2014
Saridaki Z et al Br J Cancer 107 1932 2012
Fornaro L et al Ann Oncol 24 2062 2013
TRIP (Pani) and MACBETH (Cet) Salvatore L etv al ASCO-GI 2015
Behandlung des
nicht-resektablen mCRC
(ESMO Gruppen 2-3)
Ziel Verlaumlngerung von PFS und OS
OS Benefit
durch anti-EGFR AK bei RAS wt mCRC
1 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023ndash1034
2 Ciardiello F et al J Clin Oncol 2014325s (suppl) (Abstract No 3506)
Anti-EGFR-
AK n Comparators OS
HR
(p)
Incremental
gain (mo)
PRIME1 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
260 mo
202 mo 078 p=004
58 uarr
CRYSTAL2 367 FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI
284 mo
202 mo 069
p=00024 82 uarr
RAS wild-type
NO16966 FOLFOX +- Bevacizumab
Saltz L et al JCO 2008
ORR
FOLFOXXELOX + Bev 38
FOLFOXXELOX 38
OR 100 (975 CI 078 to 128)
P 1113089 99
Overall Survival
199 vs 213 months
HR 089 P = 00769
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Panitumumab ist nicht wirksam bei RAS Mutation
Douillard J-Y et al NEJM 2013
PFS
OS
Behandlung des initial
nicht-resektablen mCRC (Konversionstherapie)
Ziel maximale Tumorverkleinerung = Konversion zur Resektabilitaumlt
R0-Resektion
Verlaumlngerung von PFS und OS
ldquoTargeted Therapyldquo in etablierten Regimen
Effekt auf ORR
Anti-EGFR-
AK n Comparators ORR
Odds Ratio
(p)
Incremental
response
rate
PRIME 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
59
46 163
(p=0009) 13
CRYSTAL 367 FOLFIRI + Cetuximmab
FOLFIRI
66
39 311
(plt00001) 27
Bevacizumab n Comparators ORR Odds Ratio
(p)
Incremental
response
rate
NO16966 1401 FOLFOXXELOX + Bevacizumab
FOLFOXXELOX
47
49 090
(p=031) 0
MAX 289 Capecitabine + Bevacizumab
Capecitabine
38
30 na +8
AVEXsect 280 Capecitabine + Bevacizumab
Capecitabine
19
10 (004) +9
RAS wild-type Vectibix EPAR assessment report
unselected patients sectunfit patients not able to tolerate irinotecan or oxaliplatin
CRYSTAL Effekt von Cetuximab auf RR
R0 Resektionsrate (RAS wt)
LLD liver-limited disease
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Re
sp
on
se
(
)
37
84
39
61
LLD Non-LLD
Odds ratio 899
plt00001 Odds ratio 244
p=00003
0
5
10
15
20
R0
re
se
cti
on
(
)
7
16
Cet + CT
(n=43)
CT alone
(n=46)
Cet + CT
(n=135)
CT alone
(n=143)
Odds ratio 268
p=0179
Odds ratio 594
p=004
4 1
Kohne CH et al Ann Oncol (2014) 25 (suppl 4) iv184 (541P)
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI
R Prim Endpoint = OS
Panitumumab plus FOLFOX vs
FOLFIRI bei LLD ORR und Resektabilitaumlt bei RAS-wt Tumoren
PLANET Study Abad A et al ESMO 2014
bull gt4 Lebermetastasen
bull mindestens 1 Lebermetastase gt10cm
bull technisch nicht resektable Lebermetastasen
FOLFOX + Pan
FOLFIRI + Pan
R
1 1
N = 77
Prim Endpoint = ORR
Le-Chi Ye et al JCO 2013
Chemotherapy +- cetuximab in
unresectable liver metastasis
KRAS wild-type
Chemotherapy FOLFIRI or FOLFOX6
Chemo + Cet OP Chemo + Cet
Chemo OP Chemo
R N = 138
prim endpoint = conversion to resection
total of 12 cycles
ORR 571 vs 294 plt001
n Comparators Incremental
response rate
Falcone 244 FOLFOXIRI 60
FOLFIRI 34 26
Souglakos 283 FOLFOXIRI 43
FOLFIRI 34 9
TRIBE 508 FOLFOXIRI + Bev 65
FOLFIRI + Bev 53 12
OLIVIA 80 FOLFOXIRI +Bev 81
FOLFOX + Bev 62 19
Effekt einer Triplet Therapie auf incrementelle
Response Raten
FOLFIRI
+ Cetuximab
FOLFOXIRI FOLFOXIRI
+ Bev
Study FIRE-3 Falcone TRIBE
Diarrhoe 12 20 18
Neutropenie 24 50 49
Febrile Neutropenie 2 5 8
60-Tage Mortalitaumlt 0 2 4
Grad 3-4 Toxizitaumlt
FOLFOXIRI (+ Bev) ist mit einer houmlheren Toxizitaumlt verbunden als
FOLFIRI + Cetuximab
Referenz n Regime ORR () PFS (mo)
Folprecht 20 FOLFOXIRI + Cetuximab 75 16
Saridaki 30 FOLFOXIRI + Cetuximab 70 102sect
Fornaro 87 FOLFOXIRI + Panitumumab 89 113
Salvatore 101 FOLFOXIRI + anti-EGFR 82 na
Triplet Therapie plus anti-EGFR AK
KRAS wt
all RAS BRAF wt Phase I-II
sect TTP
Folprecht G et al BMC Cancer 14 521 2014
Saridaki Z et al Br J Cancer 107 1932 2012
Fornaro L et al Ann Oncol 24 2062 2013
TRIP (Pani) and MACBETH (Cet) Salvatore L etv al ASCO-GI 2015
Behandlung des
nicht-resektablen mCRC
(ESMO Gruppen 2-3)
Ziel Verlaumlngerung von PFS und OS
OS Benefit
durch anti-EGFR AK bei RAS wt mCRC
1 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023ndash1034
2 Ciardiello F et al J Clin Oncol 2014325s (suppl) (Abstract No 3506)
Anti-EGFR-
AK n Comparators OS
HR
(p)
Incremental
gain (mo)
PRIME1 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
260 mo
202 mo 078 p=004
58 uarr
CRYSTAL2 367 FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI
284 mo
202 mo 069
p=00024 82 uarr
RAS wild-type
NO16966 FOLFOX +- Bevacizumab
Saltz L et al JCO 2008
ORR
FOLFOXXELOX + Bev 38
FOLFOXXELOX 38
OR 100 (975 CI 078 to 128)
P 1113089 99
Overall Survival
199 vs 213 months
HR 089 P = 00769
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Behandlung des initial
nicht-resektablen mCRC (Konversionstherapie)
Ziel maximale Tumorverkleinerung = Konversion zur Resektabilitaumlt
R0-Resektion
Verlaumlngerung von PFS und OS
ldquoTargeted Therapyldquo in etablierten Regimen
Effekt auf ORR
Anti-EGFR-
AK n Comparators ORR
Odds Ratio
(p)
Incremental
response
rate
PRIME 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
59
46 163
(p=0009) 13
CRYSTAL 367 FOLFIRI + Cetuximmab
FOLFIRI
66
39 311
(plt00001) 27
Bevacizumab n Comparators ORR Odds Ratio
(p)
Incremental
response
rate
NO16966 1401 FOLFOXXELOX + Bevacizumab
FOLFOXXELOX
47
49 090
(p=031) 0
MAX 289 Capecitabine + Bevacizumab
Capecitabine
38
30 na +8
AVEXsect 280 Capecitabine + Bevacizumab
Capecitabine
19
10 (004) +9
RAS wild-type Vectibix EPAR assessment report
unselected patients sectunfit patients not able to tolerate irinotecan or oxaliplatin
CRYSTAL Effekt von Cetuximab auf RR
R0 Resektionsrate (RAS wt)
LLD liver-limited disease
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Re
sp
on
se
(
)
37
84
39
61
LLD Non-LLD
Odds ratio 899
plt00001 Odds ratio 244
p=00003
0
5
10
15
20
R0
re
se
cti
on
(
)
7
16
Cet + CT
(n=43)
CT alone
(n=46)
Cet + CT
(n=135)
CT alone
(n=143)
Odds ratio 268
p=0179
Odds ratio 594
p=004
4 1
Kohne CH et al Ann Oncol (2014) 25 (suppl 4) iv184 (541P)
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI
R Prim Endpoint = OS
Panitumumab plus FOLFOX vs
FOLFIRI bei LLD ORR und Resektabilitaumlt bei RAS-wt Tumoren
PLANET Study Abad A et al ESMO 2014
bull gt4 Lebermetastasen
bull mindestens 1 Lebermetastase gt10cm
bull technisch nicht resektable Lebermetastasen
FOLFOX + Pan
FOLFIRI + Pan
R
1 1
N = 77
Prim Endpoint = ORR
Le-Chi Ye et al JCO 2013
Chemotherapy +- cetuximab in
unresectable liver metastasis
KRAS wild-type
Chemotherapy FOLFIRI or FOLFOX6
Chemo + Cet OP Chemo + Cet
Chemo OP Chemo
R N = 138
prim endpoint = conversion to resection
total of 12 cycles
ORR 571 vs 294 plt001
n Comparators Incremental
response rate
Falcone 244 FOLFOXIRI 60
FOLFIRI 34 26
Souglakos 283 FOLFOXIRI 43
FOLFIRI 34 9
TRIBE 508 FOLFOXIRI + Bev 65
FOLFIRI + Bev 53 12
OLIVIA 80 FOLFOXIRI +Bev 81
FOLFOX + Bev 62 19
Effekt einer Triplet Therapie auf incrementelle
Response Raten
FOLFIRI
+ Cetuximab
FOLFOXIRI FOLFOXIRI
+ Bev
Study FIRE-3 Falcone TRIBE
Diarrhoe 12 20 18
Neutropenie 24 50 49
Febrile Neutropenie 2 5 8
60-Tage Mortalitaumlt 0 2 4
Grad 3-4 Toxizitaumlt
FOLFOXIRI (+ Bev) ist mit einer houmlheren Toxizitaumlt verbunden als
FOLFIRI + Cetuximab
Referenz n Regime ORR () PFS (mo)
Folprecht 20 FOLFOXIRI + Cetuximab 75 16
Saridaki 30 FOLFOXIRI + Cetuximab 70 102sect
Fornaro 87 FOLFOXIRI + Panitumumab 89 113
Salvatore 101 FOLFOXIRI + anti-EGFR 82 na
Triplet Therapie plus anti-EGFR AK
KRAS wt
all RAS BRAF wt Phase I-II
sect TTP
Folprecht G et al BMC Cancer 14 521 2014
Saridaki Z et al Br J Cancer 107 1932 2012
Fornaro L et al Ann Oncol 24 2062 2013
TRIP (Pani) and MACBETH (Cet) Salvatore L etv al ASCO-GI 2015
Behandlung des
nicht-resektablen mCRC
(ESMO Gruppen 2-3)
Ziel Verlaumlngerung von PFS und OS
OS Benefit
durch anti-EGFR AK bei RAS wt mCRC
1 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023ndash1034
2 Ciardiello F et al J Clin Oncol 2014325s (suppl) (Abstract No 3506)
Anti-EGFR-
AK n Comparators OS
HR
(p)
Incremental
gain (mo)
PRIME1 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
260 mo
202 mo 078 p=004
58 uarr
CRYSTAL2 367 FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI
284 mo
202 mo 069
p=00024 82 uarr
RAS wild-type
NO16966 FOLFOX +- Bevacizumab
Saltz L et al JCO 2008
ORR
FOLFOXXELOX + Bev 38
FOLFOXXELOX 38
OR 100 (975 CI 078 to 128)
P 1113089 99
Overall Survival
199 vs 213 months
HR 089 P = 00769
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
ldquoTargeted Therapyldquo in etablierten Regimen
Effekt auf ORR
Anti-EGFR-
AK n Comparators ORR
Odds Ratio
(p)
Incremental
response
rate
PRIME 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
59
46 163
(p=0009) 13
CRYSTAL 367 FOLFIRI + Cetuximmab
FOLFIRI
66
39 311
(plt00001) 27
Bevacizumab n Comparators ORR Odds Ratio
(p)
Incremental
response
rate
NO16966 1401 FOLFOXXELOX + Bevacizumab
FOLFOXXELOX
47
49 090
(p=031) 0
MAX 289 Capecitabine + Bevacizumab
Capecitabine
38
30 na +8
AVEXsect 280 Capecitabine + Bevacizumab
Capecitabine
19
10 (004) +9
RAS wild-type Vectibix EPAR assessment report
unselected patients sectunfit patients not able to tolerate irinotecan or oxaliplatin
CRYSTAL Effekt von Cetuximab auf RR
R0 Resektionsrate (RAS wt)
LLD liver-limited disease
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Re
sp
on
se
(
)
37
84
39
61
LLD Non-LLD
Odds ratio 899
plt00001 Odds ratio 244
p=00003
0
5
10
15
20
R0
re
se
cti
on
(
)
7
16
Cet + CT
(n=43)
CT alone
(n=46)
Cet + CT
(n=135)
CT alone
(n=143)
Odds ratio 268
p=0179
Odds ratio 594
p=004
4 1
Kohne CH et al Ann Oncol (2014) 25 (suppl 4) iv184 (541P)
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI
R Prim Endpoint = OS
Panitumumab plus FOLFOX vs
FOLFIRI bei LLD ORR und Resektabilitaumlt bei RAS-wt Tumoren
PLANET Study Abad A et al ESMO 2014
bull gt4 Lebermetastasen
bull mindestens 1 Lebermetastase gt10cm
bull technisch nicht resektable Lebermetastasen
FOLFOX + Pan
FOLFIRI + Pan
R
1 1
N = 77
Prim Endpoint = ORR
Le-Chi Ye et al JCO 2013
Chemotherapy +- cetuximab in
unresectable liver metastasis
KRAS wild-type
Chemotherapy FOLFIRI or FOLFOX6
Chemo + Cet OP Chemo + Cet
Chemo OP Chemo
R N = 138
prim endpoint = conversion to resection
total of 12 cycles
ORR 571 vs 294 plt001
n Comparators Incremental
response rate
Falcone 244 FOLFOXIRI 60
FOLFIRI 34 26
Souglakos 283 FOLFOXIRI 43
FOLFIRI 34 9
TRIBE 508 FOLFOXIRI + Bev 65
FOLFIRI + Bev 53 12
OLIVIA 80 FOLFOXIRI +Bev 81
FOLFOX + Bev 62 19
Effekt einer Triplet Therapie auf incrementelle
Response Raten
FOLFIRI
+ Cetuximab
FOLFOXIRI FOLFOXIRI
+ Bev
Study FIRE-3 Falcone TRIBE
Diarrhoe 12 20 18
Neutropenie 24 50 49
Febrile Neutropenie 2 5 8
60-Tage Mortalitaumlt 0 2 4
Grad 3-4 Toxizitaumlt
FOLFOXIRI (+ Bev) ist mit einer houmlheren Toxizitaumlt verbunden als
FOLFIRI + Cetuximab
Referenz n Regime ORR () PFS (mo)
Folprecht 20 FOLFOXIRI + Cetuximab 75 16
Saridaki 30 FOLFOXIRI + Cetuximab 70 102sect
Fornaro 87 FOLFOXIRI + Panitumumab 89 113
Salvatore 101 FOLFOXIRI + anti-EGFR 82 na
Triplet Therapie plus anti-EGFR AK
KRAS wt
all RAS BRAF wt Phase I-II
sect TTP
Folprecht G et al BMC Cancer 14 521 2014
Saridaki Z et al Br J Cancer 107 1932 2012
Fornaro L et al Ann Oncol 24 2062 2013
TRIP (Pani) and MACBETH (Cet) Salvatore L etv al ASCO-GI 2015
Behandlung des
nicht-resektablen mCRC
(ESMO Gruppen 2-3)
Ziel Verlaumlngerung von PFS und OS
OS Benefit
durch anti-EGFR AK bei RAS wt mCRC
1 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023ndash1034
2 Ciardiello F et al J Clin Oncol 2014325s (suppl) (Abstract No 3506)
Anti-EGFR-
AK n Comparators OS
HR
(p)
Incremental
gain (mo)
PRIME1 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
260 mo
202 mo 078 p=004
58 uarr
CRYSTAL2 367 FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI
284 mo
202 mo 069
p=00024 82 uarr
RAS wild-type
NO16966 FOLFOX +- Bevacizumab
Saltz L et al JCO 2008
ORR
FOLFOXXELOX + Bev 38
FOLFOXXELOX 38
OR 100 (975 CI 078 to 128)
P 1113089 99
Overall Survival
199 vs 213 months
HR 089 P = 00769
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
CRYSTAL Effekt von Cetuximab auf RR
R0 Resektionsrate (RAS wt)
LLD liver-limited disease
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Re
sp
on
se
(
)
37
84
39
61
LLD Non-LLD
Odds ratio 899
plt00001 Odds ratio 244
p=00003
0
5
10
15
20
R0
re
se
cti
on
(
)
7
16
Cet + CT
(n=43)
CT alone
(n=46)
Cet + CT
(n=135)
CT alone
(n=143)
Odds ratio 268
p=0179
Odds ratio 594
p=004
4 1
Kohne CH et al Ann Oncol (2014) 25 (suppl 4) iv184 (541P)
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI
R Prim Endpoint = OS
Panitumumab plus FOLFOX vs
FOLFIRI bei LLD ORR und Resektabilitaumlt bei RAS-wt Tumoren
PLANET Study Abad A et al ESMO 2014
bull gt4 Lebermetastasen
bull mindestens 1 Lebermetastase gt10cm
bull technisch nicht resektable Lebermetastasen
FOLFOX + Pan
FOLFIRI + Pan
R
1 1
N = 77
Prim Endpoint = ORR
Le-Chi Ye et al JCO 2013
Chemotherapy +- cetuximab in
unresectable liver metastasis
KRAS wild-type
Chemotherapy FOLFIRI or FOLFOX6
Chemo + Cet OP Chemo + Cet
Chemo OP Chemo
R N = 138
prim endpoint = conversion to resection
total of 12 cycles
ORR 571 vs 294 plt001
n Comparators Incremental
response rate
Falcone 244 FOLFOXIRI 60
FOLFIRI 34 26
Souglakos 283 FOLFOXIRI 43
FOLFIRI 34 9
TRIBE 508 FOLFOXIRI + Bev 65
FOLFIRI + Bev 53 12
OLIVIA 80 FOLFOXIRI +Bev 81
FOLFOX + Bev 62 19
Effekt einer Triplet Therapie auf incrementelle
Response Raten
FOLFIRI
+ Cetuximab
FOLFOXIRI FOLFOXIRI
+ Bev
Study FIRE-3 Falcone TRIBE
Diarrhoe 12 20 18
Neutropenie 24 50 49
Febrile Neutropenie 2 5 8
60-Tage Mortalitaumlt 0 2 4
Grad 3-4 Toxizitaumlt
FOLFOXIRI (+ Bev) ist mit einer houmlheren Toxizitaumlt verbunden als
FOLFIRI + Cetuximab
Referenz n Regime ORR () PFS (mo)
Folprecht 20 FOLFOXIRI + Cetuximab 75 16
Saridaki 30 FOLFOXIRI + Cetuximab 70 102sect
Fornaro 87 FOLFOXIRI + Panitumumab 89 113
Salvatore 101 FOLFOXIRI + anti-EGFR 82 na
Triplet Therapie plus anti-EGFR AK
KRAS wt
all RAS BRAF wt Phase I-II
sect TTP
Folprecht G et al BMC Cancer 14 521 2014
Saridaki Z et al Br J Cancer 107 1932 2012
Fornaro L et al Ann Oncol 24 2062 2013
TRIP (Pani) and MACBETH (Cet) Salvatore L etv al ASCO-GI 2015
Behandlung des
nicht-resektablen mCRC
(ESMO Gruppen 2-3)
Ziel Verlaumlngerung von PFS und OS
OS Benefit
durch anti-EGFR AK bei RAS wt mCRC
1 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023ndash1034
2 Ciardiello F et al J Clin Oncol 2014325s (suppl) (Abstract No 3506)
Anti-EGFR-
AK n Comparators OS
HR
(p)
Incremental
gain (mo)
PRIME1 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
260 mo
202 mo 078 p=004
58 uarr
CRYSTAL2 367 FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI
284 mo
202 mo 069
p=00024 82 uarr
RAS wild-type
NO16966 FOLFOX +- Bevacizumab
Saltz L et al JCO 2008
ORR
FOLFOXXELOX + Bev 38
FOLFOXXELOX 38
OR 100 (975 CI 078 to 128)
P 1113089 99
Overall Survival
199 vs 213 months
HR 089 P = 00769
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Panitumumab plus FOLFOX vs
FOLFIRI bei LLD ORR und Resektabilitaumlt bei RAS-wt Tumoren
PLANET Study Abad A et al ESMO 2014
bull gt4 Lebermetastasen
bull mindestens 1 Lebermetastase gt10cm
bull technisch nicht resektable Lebermetastasen
FOLFOX + Pan
FOLFIRI + Pan
R
1 1
N = 77
Prim Endpoint = ORR
Le-Chi Ye et al JCO 2013
Chemotherapy +- cetuximab in
unresectable liver metastasis
KRAS wild-type
Chemotherapy FOLFIRI or FOLFOX6
Chemo + Cet OP Chemo + Cet
Chemo OP Chemo
R N = 138
prim endpoint = conversion to resection
total of 12 cycles
ORR 571 vs 294 plt001
n Comparators Incremental
response rate
Falcone 244 FOLFOXIRI 60
FOLFIRI 34 26
Souglakos 283 FOLFOXIRI 43
FOLFIRI 34 9
TRIBE 508 FOLFOXIRI + Bev 65
FOLFIRI + Bev 53 12
OLIVIA 80 FOLFOXIRI +Bev 81
FOLFOX + Bev 62 19
Effekt einer Triplet Therapie auf incrementelle
Response Raten
FOLFIRI
+ Cetuximab
FOLFOXIRI FOLFOXIRI
+ Bev
Study FIRE-3 Falcone TRIBE
Diarrhoe 12 20 18
Neutropenie 24 50 49
Febrile Neutropenie 2 5 8
60-Tage Mortalitaumlt 0 2 4
Grad 3-4 Toxizitaumlt
FOLFOXIRI (+ Bev) ist mit einer houmlheren Toxizitaumlt verbunden als
FOLFIRI + Cetuximab
Referenz n Regime ORR () PFS (mo)
Folprecht 20 FOLFOXIRI + Cetuximab 75 16
Saridaki 30 FOLFOXIRI + Cetuximab 70 102sect
Fornaro 87 FOLFOXIRI + Panitumumab 89 113
Salvatore 101 FOLFOXIRI + anti-EGFR 82 na
Triplet Therapie plus anti-EGFR AK
KRAS wt
all RAS BRAF wt Phase I-II
sect TTP
Folprecht G et al BMC Cancer 14 521 2014
Saridaki Z et al Br J Cancer 107 1932 2012
Fornaro L et al Ann Oncol 24 2062 2013
TRIP (Pani) and MACBETH (Cet) Salvatore L etv al ASCO-GI 2015
Behandlung des
nicht-resektablen mCRC
(ESMO Gruppen 2-3)
Ziel Verlaumlngerung von PFS und OS
OS Benefit
durch anti-EGFR AK bei RAS wt mCRC
1 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023ndash1034
2 Ciardiello F et al J Clin Oncol 2014325s (suppl) (Abstract No 3506)
Anti-EGFR-
AK n Comparators OS
HR
(p)
Incremental
gain (mo)
PRIME1 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
260 mo
202 mo 078 p=004
58 uarr
CRYSTAL2 367 FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI
284 mo
202 mo 069
p=00024 82 uarr
RAS wild-type
NO16966 FOLFOX +- Bevacizumab
Saltz L et al JCO 2008
ORR
FOLFOXXELOX + Bev 38
FOLFOXXELOX 38
OR 100 (975 CI 078 to 128)
P 1113089 99
Overall Survival
199 vs 213 months
HR 089 P = 00769
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Le-Chi Ye et al JCO 2013
Chemotherapy +- cetuximab in
unresectable liver metastasis
KRAS wild-type
Chemotherapy FOLFIRI or FOLFOX6
Chemo + Cet OP Chemo + Cet
Chemo OP Chemo
R N = 138
prim endpoint = conversion to resection
total of 12 cycles
ORR 571 vs 294 plt001
n Comparators Incremental
response rate
Falcone 244 FOLFOXIRI 60
FOLFIRI 34 26
Souglakos 283 FOLFOXIRI 43
FOLFIRI 34 9
TRIBE 508 FOLFOXIRI + Bev 65
FOLFIRI + Bev 53 12
OLIVIA 80 FOLFOXIRI +Bev 81
FOLFOX + Bev 62 19
Effekt einer Triplet Therapie auf incrementelle
Response Raten
FOLFIRI
+ Cetuximab
FOLFOXIRI FOLFOXIRI
+ Bev
Study FIRE-3 Falcone TRIBE
Diarrhoe 12 20 18
Neutropenie 24 50 49
Febrile Neutropenie 2 5 8
60-Tage Mortalitaumlt 0 2 4
Grad 3-4 Toxizitaumlt
FOLFOXIRI (+ Bev) ist mit einer houmlheren Toxizitaumlt verbunden als
FOLFIRI + Cetuximab
Referenz n Regime ORR () PFS (mo)
Folprecht 20 FOLFOXIRI + Cetuximab 75 16
Saridaki 30 FOLFOXIRI + Cetuximab 70 102sect
Fornaro 87 FOLFOXIRI + Panitumumab 89 113
Salvatore 101 FOLFOXIRI + anti-EGFR 82 na
Triplet Therapie plus anti-EGFR AK
KRAS wt
all RAS BRAF wt Phase I-II
sect TTP
Folprecht G et al BMC Cancer 14 521 2014
Saridaki Z et al Br J Cancer 107 1932 2012
Fornaro L et al Ann Oncol 24 2062 2013
TRIP (Pani) and MACBETH (Cet) Salvatore L etv al ASCO-GI 2015
Behandlung des
nicht-resektablen mCRC
(ESMO Gruppen 2-3)
Ziel Verlaumlngerung von PFS und OS
OS Benefit
durch anti-EGFR AK bei RAS wt mCRC
1 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023ndash1034
2 Ciardiello F et al J Clin Oncol 2014325s (suppl) (Abstract No 3506)
Anti-EGFR-
AK n Comparators OS
HR
(p)
Incremental
gain (mo)
PRIME1 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
260 mo
202 mo 078 p=004
58 uarr
CRYSTAL2 367 FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI
284 mo
202 mo 069
p=00024 82 uarr
RAS wild-type
NO16966 FOLFOX +- Bevacizumab
Saltz L et al JCO 2008
ORR
FOLFOXXELOX + Bev 38
FOLFOXXELOX 38
OR 100 (975 CI 078 to 128)
P 1113089 99
Overall Survival
199 vs 213 months
HR 089 P = 00769
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
n Comparators Incremental
response rate
Falcone 244 FOLFOXIRI 60
FOLFIRI 34 26
Souglakos 283 FOLFOXIRI 43
FOLFIRI 34 9
TRIBE 508 FOLFOXIRI + Bev 65
FOLFIRI + Bev 53 12
OLIVIA 80 FOLFOXIRI +Bev 81
FOLFOX + Bev 62 19
Effekt einer Triplet Therapie auf incrementelle
Response Raten
FOLFIRI
+ Cetuximab
FOLFOXIRI FOLFOXIRI
+ Bev
Study FIRE-3 Falcone TRIBE
Diarrhoe 12 20 18
Neutropenie 24 50 49
Febrile Neutropenie 2 5 8
60-Tage Mortalitaumlt 0 2 4
Grad 3-4 Toxizitaumlt
FOLFOXIRI (+ Bev) ist mit einer houmlheren Toxizitaumlt verbunden als
FOLFIRI + Cetuximab
Referenz n Regime ORR () PFS (mo)
Folprecht 20 FOLFOXIRI + Cetuximab 75 16
Saridaki 30 FOLFOXIRI + Cetuximab 70 102sect
Fornaro 87 FOLFOXIRI + Panitumumab 89 113
Salvatore 101 FOLFOXIRI + anti-EGFR 82 na
Triplet Therapie plus anti-EGFR AK
KRAS wt
all RAS BRAF wt Phase I-II
sect TTP
Folprecht G et al BMC Cancer 14 521 2014
Saridaki Z et al Br J Cancer 107 1932 2012
Fornaro L et al Ann Oncol 24 2062 2013
TRIP (Pani) and MACBETH (Cet) Salvatore L etv al ASCO-GI 2015
Behandlung des
nicht-resektablen mCRC
(ESMO Gruppen 2-3)
Ziel Verlaumlngerung von PFS und OS
OS Benefit
durch anti-EGFR AK bei RAS wt mCRC
1 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023ndash1034
2 Ciardiello F et al J Clin Oncol 2014325s (suppl) (Abstract No 3506)
Anti-EGFR-
AK n Comparators OS
HR
(p)
Incremental
gain (mo)
PRIME1 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
260 mo
202 mo 078 p=004
58 uarr
CRYSTAL2 367 FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI
284 mo
202 mo 069
p=00024 82 uarr
RAS wild-type
NO16966 FOLFOX +- Bevacizumab
Saltz L et al JCO 2008
ORR
FOLFOXXELOX + Bev 38
FOLFOXXELOX 38
OR 100 (975 CI 078 to 128)
P 1113089 99
Overall Survival
199 vs 213 months
HR 089 P = 00769
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
FOLFIRI
+ Cetuximab
FOLFOXIRI FOLFOXIRI
+ Bev
Study FIRE-3 Falcone TRIBE
Diarrhoe 12 20 18
Neutropenie 24 50 49
Febrile Neutropenie 2 5 8
60-Tage Mortalitaumlt 0 2 4
Grad 3-4 Toxizitaumlt
FOLFOXIRI (+ Bev) ist mit einer houmlheren Toxizitaumlt verbunden als
FOLFIRI + Cetuximab
Referenz n Regime ORR () PFS (mo)
Folprecht 20 FOLFOXIRI + Cetuximab 75 16
Saridaki 30 FOLFOXIRI + Cetuximab 70 102sect
Fornaro 87 FOLFOXIRI + Panitumumab 89 113
Salvatore 101 FOLFOXIRI + anti-EGFR 82 na
Triplet Therapie plus anti-EGFR AK
KRAS wt
all RAS BRAF wt Phase I-II
sect TTP
Folprecht G et al BMC Cancer 14 521 2014
Saridaki Z et al Br J Cancer 107 1932 2012
Fornaro L et al Ann Oncol 24 2062 2013
TRIP (Pani) and MACBETH (Cet) Salvatore L etv al ASCO-GI 2015
Behandlung des
nicht-resektablen mCRC
(ESMO Gruppen 2-3)
Ziel Verlaumlngerung von PFS und OS
OS Benefit
durch anti-EGFR AK bei RAS wt mCRC
1 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023ndash1034
2 Ciardiello F et al J Clin Oncol 2014325s (suppl) (Abstract No 3506)
Anti-EGFR-
AK n Comparators OS
HR
(p)
Incremental
gain (mo)
PRIME1 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
260 mo
202 mo 078 p=004
58 uarr
CRYSTAL2 367 FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI
284 mo
202 mo 069
p=00024 82 uarr
RAS wild-type
NO16966 FOLFOX +- Bevacizumab
Saltz L et al JCO 2008
ORR
FOLFOXXELOX + Bev 38
FOLFOXXELOX 38
OR 100 (975 CI 078 to 128)
P 1113089 99
Overall Survival
199 vs 213 months
HR 089 P = 00769
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Referenz n Regime ORR () PFS (mo)
Folprecht 20 FOLFOXIRI + Cetuximab 75 16
Saridaki 30 FOLFOXIRI + Cetuximab 70 102sect
Fornaro 87 FOLFOXIRI + Panitumumab 89 113
Salvatore 101 FOLFOXIRI + anti-EGFR 82 na
Triplet Therapie plus anti-EGFR AK
KRAS wt
all RAS BRAF wt Phase I-II
sect TTP
Folprecht G et al BMC Cancer 14 521 2014
Saridaki Z et al Br J Cancer 107 1932 2012
Fornaro L et al Ann Oncol 24 2062 2013
TRIP (Pani) and MACBETH (Cet) Salvatore L etv al ASCO-GI 2015
Behandlung des
nicht-resektablen mCRC
(ESMO Gruppen 2-3)
Ziel Verlaumlngerung von PFS und OS
OS Benefit
durch anti-EGFR AK bei RAS wt mCRC
1 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023ndash1034
2 Ciardiello F et al J Clin Oncol 2014325s (suppl) (Abstract No 3506)
Anti-EGFR-
AK n Comparators OS
HR
(p)
Incremental
gain (mo)
PRIME1 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
260 mo
202 mo 078 p=004
58 uarr
CRYSTAL2 367 FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI
284 mo
202 mo 069
p=00024 82 uarr
RAS wild-type
NO16966 FOLFOX +- Bevacizumab
Saltz L et al JCO 2008
ORR
FOLFOXXELOX + Bev 38
FOLFOXXELOX 38
OR 100 (975 CI 078 to 128)
P 1113089 99
Overall Survival
199 vs 213 months
HR 089 P = 00769
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Behandlung des
nicht-resektablen mCRC
(ESMO Gruppen 2-3)
Ziel Verlaumlngerung von PFS und OS
OS Benefit
durch anti-EGFR AK bei RAS wt mCRC
1 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023ndash1034
2 Ciardiello F et al J Clin Oncol 2014325s (suppl) (Abstract No 3506)
Anti-EGFR-
AK n Comparators OS
HR
(p)
Incremental
gain (mo)
PRIME1 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
260 mo
202 mo 078 p=004
58 uarr
CRYSTAL2 367 FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI
284 mo
202 mo 069
p=00024 82 uarr
RAS wild-type
NO16966 FOLFOX +- Bevacizumab
Saltz L et al JCO 2008
ORR
FOLFOXXELOX + Bev 38
FOLFOXXELOX 38
OR 100 (975 CI 078 to 128)
P 1113089 99
Overall Survival
199 vs 213 months
HR 089 P = 00769
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
OS Benefit
durch anti-EGFR AK bei RAS wt mCRC
1 Douillard J-Y et al N Engl J Med 20133691023ndash1034
2 Ciardiello F et al J Clin Oncol 2014325s (suppl) (Abstract No 3506)
Anti-EGFR-
AK n Comparators OS
HR
(p)
Incremental
gain (mo)
PRIME1 512 FOLFOX + Panitumumab
FOLFOX
260 mo
202 mo 078 p=004
58 uarr
CRYSTAL2 367 FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI
284 mo
202 mo 069
p=00024 82 uarr
RAS wild-type
NO16966 FOLFOX +- Bevacizumab
Saltz L et al JCO 2008
ORR
FOLFOXXELOX + Bev 38
FOLFOXXELOX 38
OR 100 (975 CI 078 to 128)
P 1113089 99
Overall Survival
199 vs 213 months
HR 089 P = 00769
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
NO16966 FOLFOX +- Bevacizumab
Saltz L et al JCO 2008
ORR
FOLFOXXELOX + Bev 38
FOLFOXXELOX 38
OR 100 (975 CI 078 to 128)
P 1113089 99
Overall Survival
199 vs 213 months
HR 089 P = 00769
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
1 Heinemann V et al ASCO 2013 (Abstract No LBA3506)
2 Naughton MJ et al ASCO 2013 (Abstract No 3611) 3 NCT00265850
4 Schwartzberg LS et al ASCO GI 2013 (Abstract No 446) 5 Schwartzberg LS et al ASCO 2013 (Abstract No 3631)
FIRE-31
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK45
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 8040523
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N~1200
(after trial modification)
Cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Bev + FOLFOXFOLFIRI
Bev + cetuximab +
FOLFOXFOLFIRI
Arm closed to accrual as of 09102009
R
Which is the optimal 1st-line therapy
in RAS wild-type patients
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
FIRE-3
RAS wt population
Stintzing S et al Ann Oncol 25 (Suppl 5) v1ndashv41 2014
N=400 Cetuximab + FOLFIRI
(N=199)
Bevacizumab + FOLFIRI
(N=201)
OR
(95 CI) p-value
ORR (95 CI)
Primaumlrer Endpunkt
653
(583ndash516)
587
(516ndash656)
133
(088ndash199) 018
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 331 245ndash394
― Bev + FOLFIRI 250 230ndash281
Δ = 81 months
HR 0697 (054ndash090)
p=00059
Median
(months)
95 CI
― Cet+ FOLFIRI 103 95 ndash 118
― Bev + FOLFIRI 102 93 ndash 117
HR 097 (078ndash120)
p=077
PFS OS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
ORR
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
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1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
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ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
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r of patients
not
PD
6 week
75
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12 22 32
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FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
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0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Khattak MA et al Clin Colorectal Cancer 2015
OS
FIRE-3 250 vs 331 mo
PEAK 289 vs 413 mo
CALGB 312 vs 320 mo
Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien 2014 Patienten
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Media
n t
um
or
dia
mete
r of patients
not
PD
6 week
75
50
100
12 22 32
103
95
FOLFIRI + Cet
FOLFIRI + Bev
109
126
79
99
45
43
FIRE-3 Raschere Tumorverkleinerung
unter anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Stintzing S et al Ann Oncol 201425(Suppl 5)v1ndashv41 (Abstract LBA11)
Cetuximab + FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFIRI
95 CI
maximal
response
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Rivera F et al J Clin Oncol 201533(Suppl 3)abstract 660 (and poster)
daggerIncludes those patients evaluable for objective response who had baseline
tumour shrinkage data
Mean c
hange (
95
CI)
from
baselin
e (
)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
Weeks
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
80
74
70
66
62
56
53
44
41
33
38
23
33
18
Panitumumab + mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
88
81
PEAK Raschere Tumorverkleinerung unter
anti-EGFR-Therapie (RAS-WT)
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Behandlung
nicht fitter Patienten
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
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50
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90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
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n o
f p
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en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
AVEX 1st-line Phase III
Cape + Bevacizumab vs Cape
Cape
n = 140
Cape + Bev
n = 140 HR P
ORR () 10 193 0042
PFS (mo) 51 91 053 lt0001
OS (mo) 168 207 079 0182
Weitere
Antitumortherapie 371 371
Bevacizumab 79 57
Cetuximab 29 14
Cunningham ASCO GI 2013
Patienten ge70 Jahre ECOG 0-2 nicht fit fuumlr Irinotecan oder Oxaliplatin
Capecitabin + Bev
Capecitabin
R
N = 280
Prim Endpoint = PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Optimale Sequenz
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Nicht alle Patienten werden uumlber die
1st-line Therapie hinaus behandelt
100
53
28
13 0
10
20
30
40
50
60
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1st line 2nd line 3rd line 4th line
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
)
Abrams TA et al J Natl Cancer Inst 2014
US-wide cohort of mCRC patients
N = 4877
Therapieeffekte (ORR PFS) sind in der 1st-line Therapie am groumlszligten
1st-line 2nd-line 3rd-line
FIRE-3 100 70 44
Marschner 100 68 45
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus
bull Primaumlrer Effekt
auf Reduktion der
Tumorgroumlszlige (ORR DpR)
bull Rascher Wirkungseintritt
(ETSuarr)
bull Sensitivitaumlt fuumlr sekundaumlre
anti-VEGF Therapie
(FIRE-3)
Primaumlre
anti-EGFR
Therapie
Wainberg ZA and Drakaki A Expert Opin Biol Ther 2015
Primaumlre
anti-VEGF
Therapie
bull Primaumlrer Effekt auf PFS
bull Geringerer Effekt auf
die Tumorgroumlszlige (ORR )
bull Kein beschleunigter
Wirkungseintritt (ETS )
bull Keine Sensitivitaumlt fuumlr
sekundaumlre anti-EGFR-Therapie
(SPIRITT)
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
mCRC Behandlungsstrategie
basierend auf RAS- und Performance Status
RAS
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + Pani
FOLFIRI FOLFOX + Cet
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabin oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet oder Doublet
plus Bevacizumab
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
mCRC Behandlungsstrategie bei RAS WT
und BRAF- Mutation
BRAF
Mutation WT
FOLFIRIFOLFOX + CET
or FOLFOX + PANI
oder TripletDoublet + Bev
Doublet
plus Bevacizumab
or Aflibercept
Regorafenib
Performance Status
schlecht gut
Capecitabine oder Doublet
plus Bevacizumab Triplet + Bev
FOLFIRIFOLFOX + Cet
FolFIRIFOLFOX + Pani
Doublet
plus Bevacizumab
oder Aflibercept
Regorafenib
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Die primaumlre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS)
wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen Patienten mit
einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR
Therapie
In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers in Kombination mit FOLFIRI bzw
FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten
Uumlberlebensvorteil verbunden gewesen Bei Vorliegen eines RAS-
Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primaumlre
Einsatz eines anti-EGFR Antikoumlrpers im Therapiekonzept
beruumlcksichtigt werden
AIO Statement
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
The HERACLES Trial
Siena et al ASCO 2015
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ KRAS-wt pts refractory to ani-EGFR AK
Siena et al ASCO 2015
The HERACLES Trial
849 Patienten gescreent 46 Patienten (54) HER2+ (2+3+) 23 Patienten evaluable for response
ORR 35 DCR 78
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
Chemo + Bev
Chemo
R
N = 376
Prim Endpoint = PFS ITACa randomisierte 1st-line Studie
Alessandro Passardi ASCO 2013
PFS
OS
FOLFOX 59 61
FOLFIRI 41 39
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
mFOLFOX6 + Aflibercept
mFOLFOX6
R
n=236 Taiep et al WCGIC 2012
AFFIRM Studie
Fazit
Kein Benefit durch
Zugabe von Aflibercept
zu FOLFOX4 in der 1st-
line Therapie des mCRC
Primaumlrer Endpunkt
12-Mo-PFS
