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Ein Schritt nach vorne

Von der Forschung zur Innovation

Hohe viskoelastische Eigenschaften

Verlängerte Verweildauer im Gelenk

InnovationHYADD 4

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Das MolekülForschungsziele von Fidia

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Das einzige lineare Hyaluronan-Derivat mit nachweislich biomechanischer und biologischer Wirksamkeit (1-6)

Entwicklung eines neuartigen hyaluronbasierten Biopolymers mittels einer selektiv kontrollierten chemischen Modifizierung mit folgendem Profil:

Gutes Sicherheitsprofil

Gleiche Biokompatibilität wie unmodifiziertes Hyaluronan

Erhalt der biologischen Eigenschaften unmodifizierten Hyaluronans (MW 500-730 KDa)

HYADD®4

Einzigartiges Profil

MO.RE. (MObile REticulum) Technologie

HYADD 4

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In seiner Formulierung als klares Hydrogel weist HYMOVIS®, trotz seiner sehr geringen chemischen Modifizierung, eine bemerkenswerte Erhöhung der wichtigsten rheologischen Parameter auf (Elastizitätsmodul GI, Viskositätsmodul GII) (1)

Bahnbrechende TechnologieInnovative rheologische Eigenschaften

Viskoelastische Module

MO.RE.technology

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0.010.001 10.1 10 (Hz)

100

10

1

0.1

0.01

0.001

GI ,

GII (

Pa)

GI HYMOVIS®

GII HYMOVIS®

GI HYGII HYGI quervernetzte HY

GII quervernetzte HY

Elastizitätsmodul GI und Viskosi täts-modul GII von HYMOVIS®

verg lichen mit den Werten von unmodifizierter Hyaluronsäure mit mittlerem Molekulargewicht (HY) und quervernetzter Hyaluronsäure

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Dieses Netzwerk ist eher durch reversible physikalisch-chemische Interaktionen charakterisiert als durch starre chemische Bindungen.

Es hat die Form eines «mobile reticulum» (2) (MObile REticulum), das auch nach wiederholter mechanischer Belastung

seine ursprüngliche Struktur behält (Memory Effekt).

Die 3D-Struktur von HYMOVIS® ist einzigartig:Lineare Polysaccharidketten werden in einer Art

repetitiven physikalischen Netzwerks mittels hydrophiler und hydrophober Bindungen stabilisiert.

Einzigartiges Profil

Intraartikuläre VerweildauerVollständige Wiedergewinnung der Elastizität

auch nach wiederholter mechanischer Belastung(1)

HYMOVIS® Elastizitätsmodul (GI) vor und nach wiederholter mechanischer Belastung bis zu mindestens 150 rad/s.

HYMOVIS® Elastizitätsmodul(GI)im Vergleich zu quervernetzter HY vor und nach wiederholter mechanischer Belastung bis zu 150 rad/s.

Dank der “MO.RE“ Struktur behält HYMOVIS® auch nach starker mechanischer Belastung seine viskoelastischen Eigenschaften.

Dank der reversiblen Interaktionen, die das “mobile reticulum” charakterisieren, ist HYMOVIS® - anders als kovalente quervernetzte Hyaluronane - in der Lage nach mechanischer Belastung seine ursprüngliche Elastizität zu behalten.

Längere Verweildauer im Gelenk(3)Hoher Widerstand gegenüber mechanischen Schocks

Beibehaltung der Elastizität: Vergleich mit quervernetztem Hyaluronan (1)

Durch die chemische Modifizierung der Hyaluronsäure ist HYMOVIS® resistenter gegenüber Depolymersisierungen durch die Hyaluronidase. Das unmodifizierte

Hyaluronan erlaubt HYMOVIS® eine längere Verweildauer im Gelenk.

Vergleich Anwendung HYMOVIS® vs unmodifiziertem Hyaluronan (HY) an Gelenken gesunder Kaninchen: Messung der Verweildauer in vivo.

% W

iede

rher

stellu

ng

0 14 21 357 28Tage

HYMOVIS®

HY

120

100

80

60

40

20

0

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® Einzigartige Eigenschaft von Hymovis:

140

120

100

80

60

40

20

0-100-150 -50 0 50 150100 200 250 300

Scherkräfte

GI (P

a)

Anscheren

Zeit (s)

Quervernetztes HY

HYMOVIS®

Erhalt der Struktur und längere Verweildauer im Gelenk

80

60

40-100 -50 0 50 150100 200 250 300

GI (P

a)

Anscheren

Scherkräfte

Memory Effekt

t (s)

GI HYMOVIS®

vorher

GI HYMOVIS®

nachher:Lauf 1Lauf 2Lauf 3Lauf 4Lauf 5

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Präklinische in vitro-Studien

HYMOVIS® wirkt auf Primärkulturen menschlicher Chondrozyten (isoliert aus einer Biopsie arthritischen Knorpelgewebes) antientzündlich. Dies geschieht, indem HYMOVIS® die Expression von IL-1 -induziertem COX-2 und der Metalloproteinase-13 (Kollagenabbauendes Enzym vom Typ II) inhibiert.

Reduzierte Metalloproteinase-13 Expression (4)

0 0.5 1

# #

1.5

§

IL-1ß+HYIL-1ß

1000

100

10

1

0.1

§ p<0.05 vs IL-1ß+HY# p<0.05 vs IL-1ß

HY Konzentration (mg/ml)

-fach

e Ve

ränd

erun

g

IL-1ß+HYMOVIS®

§

0 0.5 1

##

1.5HY Konzentration (mg/ml)

1000

100

10

1

0.1

-fach

e Ve

ränd

erun

g

10000

IL-1ß+HYIL-1ß

IL-1ß+HYMOVIS®

§

§ p<0.05 vs IL-1ß+HY# p<0.05 vs IL-1ß

§

Verminderte COX-2 Expression (4)

in Primärkulturen menschlicher Chondrozyten

Nachweislich biologische Aktivität (4)

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In Primärkulturen menschlicher Chondrozyten

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präklinische in vivo-Studien

Wirksamkeit im Tiermodell bewiesen (5,6)

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Reduziert die nozizeptive Nervenaktivitätwährend einer Entzündung (6)

12

10

8

6

4

2

0Kontrolle (Kochsalzlösung)

*p<0.002

HYMOVIS®

Man

kin S

core

*

Die akute Anwendung von HYMOVIS® in den entzündeten Gelenkspalt vermindert die nozizeptive Nervenaktivität gemessen nach 24 Stunden und nach einer Woche nach einem Eingriff am Knie und je einer sich anschließenden Injektion.Diese Untersuchung wurde an Meerschweinchen durchgeführt (7 pro Gruppe).

Histologische Evaluierung von arthrotischem Knorpelgewebe (16 Kaninchen pro Gruppe) gemäß dem modifizierten Mankin Score* am 22. Tag nach der letzten intraartikulären Injektion von HYMOVIS®.*Modifizierter Mankin Score: Histologische Analyse des Schweregrads des Knorpelschadens, basierend auf verschiedenen Parametern. Je niedriger der Wert umso schwerer der Knorpelschaden.

300

200

100

0

******

Kontrolle (Kochsalzlösung)HYMOVIS®

***p<0.001

Impu

lse/B

eweg

ungs

-Zyk

lus

1 Tag 1 Woche

Bremst die Progression von Arthrose (5)

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Klinische Studie

Multizentrische, randomisierte Doppelblindstudie an Patienten mit Kniearthrose, behandelt mit intraarteriellen Injektionen mit HYMOVIS® (Nachbeobachtung über 6 Monate) (7)

Material und Methoden Signifikante Schmerzreduktion (VAS)*: -58.9%* VAS= Visuelle Analogskala

VAS- Score) bei Patienten (<65 Jahre)mit Kniearthrose, behandelt mit HYMOVIS® oder Kochsalzlösung.

65

60

55

50

45

40

35

30

25

20

Schm

erzi

nten

sität

(VAS

)(m

m)

0 60 120 18030 90 150Tage

*** ***

* p=0.026** p=0.039

*** p=0.049

HYMOVIS® 2 i.a.Kontrolle (Kochsalzlösung)

Signifikante Schmerzreduktion (7)

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WirksamkeitErgebnisse

439 Patienten mit symptomatischer Kniearthrose:Zwei i.a. HYMOVIS®-Injektionen pro Woche aT0 - aT7

HYMOVIS® führt – gemessen an der Ausgangssituation – zu einer signifikanten Verbesserung der symptomrelevanten Parameter:

-VAS* : -58.9%-WOMAC* -Score (Schmerz): -40.4%-WOMAC (Steifigkeit): -27.1%-WOMAC (physikalische Funktion): -35.4%

Sicherheit

* VAS= Visuelle Analogskala* WOMAC= West Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index

Im Rahmen der Studie gab es zwischen der HYMOVIS®- und der Kontrollgruppe keine relevanten Unterschiede bezüglich Häufigkeit, Verteilung und Schweregrad unerwünschter Ereignisse.

Nachweisliche Wirksamkeit

Wirksamkeit bei Gelenksteifigkeit (WOMAC)*: -27.1%

* WOMAC= West Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index

Verbesserung der physikalischen Funktion (WOMAC)*: -35.4%

* WOMAC= West Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index

Messung der physikalischen Funktion anhand des WOMAC Score an Patienten (<65 Jahre) mit Kniearthrose, nach Behandlung mit HYMOVIS® (Kontrolle mit Kochsalzlösung)

Steifigkeit gemessen andhand des WOMAC Score an Patienten (<65Jahre) mit Kniearthrose, behandelt mit HYMOVIS® (Kontrolle mit Kochsalzlösung)

Signifikante klinische Verbesserung der Kniearthrose (7)

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50

45

40

35

30

25

20

15

Stei

figke

it (W

OM

AC s

core

)(m

m)

0 60 120 18030 90 150Tage

***

* p=0.011** p=0.038

*** p=0.035

***

HYMOVIS® 2 i.a.Kontrolle (Kochsalzlösung)

50

45

40

35

30

25

20

15

Phys

ikalis

che

Funk

tion

(WO

MAC

Sco

re)

(mm

)

0 60 120 18030 90 150Tage

* ** ***

HYMOVIS® 2 i.a. Kontrolle (Kochsalzlösusng)

* p=0.042** p=0.040

*** p=0.060

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Das einzige lineare Derivat der Hyaluronsäure mit ...

innovativen rheologischen Eigenschaften (1)

verlängerter Verweildauer im Gelenk (3)

nachgewiesener biologischer Aktivität in vitro und in vivo (4,6)

signifikanter klinischer Verbesserung von Arthrose nach sechs Monaten(7)

IndikationenHYMOVIS® erhöht die Viskosität der Synovialflüssigkeit.

Damit ist es für die Behandlung von Schmerzen bei Gelenkarthrose und zur Verbesserung der Gelenkbeweglichkeit indiziert.

1.Finelli I et al. Biorheology, in press 2.Finelli I et al. Macromol Biosci 2009; 9: 646-653 3.Fidia. Data on file 4.Smith MM et al. Oarsi Congress 2011 (15-18 Sept)-San Diego-USA (Abs) 5.Mainil-Varlet P et al. Submitted to Osteoarthritis Cartilage 6.Gomis A et al. Osteoarthritis Cartilage 2009; 17(6): 798-804 7.Pavelka K et al. Osteoarthritis Cartilage 2010, vol.18 n.2 Suppl.

Referenzen

behält die flexible und formstabile 3-dimensionale Gitter-struktur, trotz wiederholtem mechanischem Stress (1,2)

Take MO.RE. - Take

Fidia Pharma GmbH, Daimlerstraße 10a, 40789 Monheim am Rhein - Germany - Tel. +49 2173 8954 0 - Fax +49 2173 8954 100www.fidiapharma.de