Endiin Cytostatica: Ein Beispiel für eine radikalische Reaktion in der Biochemie
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Endiin Cytostatica: Ein Beispiel für eine radikalische Reaktion in der Biochemie Review: K.C. Nicolaou, W.-M. Dai; Angew. Chem. 103 (1991), 1453-1481.
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Endiin Cytostatica: Ein Beispiel für eine radikalische Reaktion in der Biochemie. Review: K.C. Nicolaou, W.-M. Dai; Angew. Chem. 103 (1991), 1453-1481. Die Bergman-Cyclisierung. Edukt: Endiin-Struktur. Reaktionsbedingungen: thermisch, d.h. hohe Temperatur. Radikalisches Zwischenprodukt. - PowerPoint PPT Presentation
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Endiin Cytostatica: Ein Beispiel für eine radikalische Reaktion in der Biochemie
Review: K.C. Nicolaou, W.-M. Dai; Angew. Chem. 103 (1991), 1453-1481.
Die Bergman-Cyclisierung
Edukt: Endiin-Struktur
H
H
Reaktionsbedingungen: thermisch, d.h. hohe Temperatur
200 °C
Radikalisches Zwischenprodukt...
…reagiert mit H-Donor zu einem arylischen System
Endiin-Cytostatica: Esperamicin A1
• Aus Actinomadura verrucosospora isolierter Naturstoff
• Extrem wirksames Breitbandantibioticum und Cytostaticum
O
O
NH
O
O
O
O
HO O
O
HO
NHO
O
O
OO
ONH
O
OH
NH
OOH
S
MeSSS
O
O
Endiin-Cytostatica: Esperamicin A1
O
O
NH
O
O
O
O
HO O
O
HO
NHO
O
O
OO
ONH
O
OH
NH
OOH
S
MeSSS
O
O
• Auffällige Endiinstruktur wird mit einigen anderen bekannten Cytostatica geteilt
• Auf der Suche nach dem Wirkmechanismus wurde dieser Strukturteil intensiv untersucht
• Die Endiin-Stuktur wurde als essentiell für die biologischen Aktivität erkannt.• Die cytotoxische Wirkung beruht auf einer Spaltung der DNA.• UV-Bestrahlung oder Gegenwart von Thiolen fördert diese DNA-Spaltung.• Die Seitenketten sind v.a. für den Transport und die Stabilität des Wirkstoffs wichtig.
Untersuchungen zum Wirkmechanismus
RHO
NHO
R´
MeSSS
O
O
Wie interagiert Esperamicin A1 mit der DNA?
Struktur von Esperamicin A1
Nucleophiler Angriff…
…gefolgt von konjugater Addition…
…führt zu einer räumlichen Nähe der Enden des Endiinsystems.
Wirkmechanismus von Endiin-Cytostatica
O
SS
S
Nu
C
O
S
C
OptimiertesEdukt.C3DinReaktion.C3D
C
O
S
C
Wirkmechanismus von Endiin-Cytostatica
Diese räumliche Nähe ermöglicht die Bergman-Cyclisierung.
Es entsteht ein Biradikal, …
…das unter H-Abstraktion von der DNA abreagiert. Diese
H-Abstraktion führt zur Spaltung der DNA.
C
O
S
C
DNA
DNA -2H
H H
C
O
S
C
Spaltung der DNA durch H-Abstraktion
Ausschnitt aus der Polynucleotidkette der DNA
H-Abstraktion an C5´
Anschließende Bildung eines Hydroperoxids
B
O
HO
HH
H
CH2
H
PO
O
O
OH
PHO OB
O
HO
HH
H
CH
H
PO
O
O
OH
PHO O
Ar
Ar-H
1. O2
2. H
B
O
HO
HH
H
CH
H
PO
O
O
OH
PHO O
HOO
Spaltung der DNA durch H-Abstraktion
Nochmal das Hydroperoxid
Reduktion zum Halbacetal
Endgültige Spaltung des DNA Stranges
B
O
HO
HH
H
CH
H
PO
O
O
OH
PHO O
HOO
B
O
HO
HH
H
CH
H
PO
O
O
OH
PHO O
ORed H
B
O
HO
HH
H
CH
H
PO
O
OHOH
PHO O
O
+
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