06.10.2011

1

OH

Testosteron

Endokrinologie

O

CH3 OH

OH

Östradiol 17

Fertilität

Fortpflanzungsfähigkeit eines Individuums, entspricht der Kapazität eine bestimmte Anzahl an Nachkommen jeKapazität, eine bestimmte Anzahl an Nachkommen je Zeiteinheit und Fortpflanzungsperiode zu erbringen.

Fertilität Sterilität

Permanent

unheilbar

temporär

sterile Perioden

06.10.2011

2

Wirtschaftliche Bedeutung der Sterilität

• 1/3 der Haustiere werden wegen Sterilität gemerzt

• Frühe Beendigung der Nutzungsdauer

• Züchterische Nachteile bei genetischen Defekten

Neurokrine Regulation desNeurokrine Regulation des Pubertätseintrittes und des

Sexualzyklus

06.10.2011

3

Endokrinologie – Lehre von den Hormonenist eine alte Wissenschaft

• Kastration bei domestizierten männlichen (weiblichen) Tieren

• 1400 v. Chr. Indien, Behandlung der Impotentia coeundi mit , g pHodengewebe

• Störung der Schilddrüse (Kropf) war in Ägypten bekannt

• Aristoteles: Kastration bei Vögeln, Studium der Folgen

• 1849: Kastration von Hähnen und spätere Reimplantation der Hoden volle Funktionstüchtigkeit

• Probleme: Bauchspeicheldrüse Diabetes, Insulin

…..biologische Wirkstoffe, die besondere Funktionen der Signalübertragung haben

keine Betriebsstoffe

keine Aufbaustoffe

Fördern /hemmen durch ihre Anwesendheit Stoffwechselvorgänge

Hormone

Sekretion in Hormondrüsen

N ll Kö ll

Zi k li ft i b ti t Ab h itt

Nervenzellen

Hypothalamus

Hypophyse

Körperzellen

Schilddrüse

Nebenniere

Hoden / Eierstock

Zirkulieren oft nur in bestimmten Abschnitten

Oft lokale Wirkung am Entstehungsort

Nervenzellen bringen oft gleiche Substanzen hervor (Neurohormone)

06.10.2011

4

Hormone:

…sind inter- oder intrazellulär wirksame chemische Boten unterschiedlicher Struktur, die in spezifische differenzierten Zellen gebildet werden oder enzymatisch veränderte Bluteiweiße g ydarstellen. In den Produktions-, benachbarten oder entfernt gelegenen Zellen üben sie ihre spezifischen biologischen Wirkungen aus.

Nach der Bindung an zellmembran- oder intrazelluläre Rezeptoren steuern sie über Cyclasen und intrazelluläre chemische Boten sowie über Beeinflussung der Genexpression unterschiedlichste Zellfunktionen, insbesondere aber die Bildung und Aktivierung von g gEnzymen.

Charakteristika: bestimmte Wirkung

bestimmte Wirkungsdauer

Reversibilität

Schema der Hormonwirkung

ZellmembranAktivierung der Änderung der

Cyclasen (AMP)

Ho

rmo

n

Rezeptor

Enzym

Spezifische Wirkungen:

-Stoffwechsel

- Enzymsynthese

-Proteinsynthese (anabol, katabol)Rezeptor ( , )

-Hormonsekretion

Sofortwirkung Spätwirkung

06.10.2011

5

Weg der klassischen Hormone im Organismus von der Synthese bis zur

Inaktivierung und Ausscheidung

Bildung Transport

Bindung im Erfolgs (Target-) Organ

Wirkung TransportWirkung Transport

Inaktivierung, Um- und Abbau

Transport Ausscheidung

Je nach Hormonbedarf erfolgt Auf- und Abbau von Rezeptoren

Anzahl von Rezeptoren = Maß für Hormonaktivität

Rezeptoranalyse individuelle Schwankungen

Einflussfaktoren auf Reagibilität

06.10.2011

6

Aufbau von Hormonen

Aminosäuren……..Peptide1…P – Glutamyl

Steroide

Amine

Prostaglandine

2…Histidyl

3…Tryptophyl

4…Seryl

5…Tyrosyl

6…Glycyl

7 Leucyl7…Leucyl

8…Arginyl

9…Prolyl

10..Glycinamid – NH2

Speicherung:

In best. Umfang möglich in Produktionsstätte, Thyroxin in Schilddrüse bis 14 Tage speicherbar.

Speicherpool FreisetzungspoolSpeicherpool Freisetzungspool

Freisetzung

Externe u. interne Regulation / Kontrolle, Tages- u. Nachtrhythmus, Prohormon regt Hormonsynthese an (GnRH HVL Gonadotropin, LH Testosteron in Hoden)

Wege

Zellinneres (LEYDIG – Zellen) interstitielle Lymphflüssigkeit

Samenkanälchen Lymhgefäße Blutkreislauf

06.10.2011

7

Transportim BlutBindung an AlbumineTransportproteine Steroide, Schilddrüse (Thyroxin)

Abbau

Erfolgt im Zielorgan sofort nachdem Wirkung initiiert ist.

Regulation

entspricht endokrinem Regelkreis

Hypothalamus HVL Zielorgan

Hormondrüsen• Zentralnervensystem….Hypothalamus, Hypophyse Hypophysenvorderlappen Hypophysenhinterlappen

Adenohypophyse NeurohypophyseAdenohypophyse Neurohypophyse

Melanocytenstimulierendes Hormon (MSH) PigmentierungAdaptation an Umwelt

Somatotrophes Hormon (STH) Zellwachstum, MitoseProteinsynthese

FettmobilisierungAd ti t h H (ACTH) Akti i NNRAdrenocorticotrophes Hormon (ACTH) Aktivierung NNR

GlucokortikoideThyrotropin (TSH) Jodaufbau in SchilddrüseGonadotropine Prolactin (LTH) sek. Geschlechtsmerkmale

06.10.2011

8

06.10.2011

9

Weitere Hormondrüsen

• Placenta:Choriongenonadotropine (hCG)….Wirkung wie LH, gelbkörperanregende WirkungWirkungProgesteron…….Uteruswachstum, Ruhigstellung der glatten Muskulatur, Östrogene Lactogene Hormone

• Nebennierenrinde (NNR)Corticosteroide Mineralcorticoide Elektrolythaushalt, Osmose

Glucocorticoide Kohlehydratbildung in Leber, katabol, Proteinabau (Cortisol)

Corticosteroide Androstenon, männl. Geschlechtsmerkmale

• Nebennierenmark (NNM)Adrenalin, Noradrenalin…Anpassungshormone, Fett-u. Zuckerabbau

Weitere Hormondrüsen

• Schilddrüse (Thyroidea)

Bildung Thyroxin und Calcitonin O – Austauschg y

Jodaufnahme

• Bauchspeicheldrüse(Pankreas)

Langerhans‘sche Inseln Glucagon Abbau von Energiespeicher

(Glykogenabbau)

Somastotatin

Insulin – Freisetzung Glucosestoffwechsel

Durchtritt durch Zellmembran, Glucose Oxydation

Blutzucker Insulinbildung

Blutzucker Insulinbildung

06.10.2011

10

Relative Größenordnung von physiologischen Sexualhormonen (KARG, 1989)

Östrogene TestosteronÖstrogene Testosteron

Maximaler Gehalt in 250 g Fleisch

Kalb bzw. Ochse (behandelt oder unbehandelt)

Bulle unbehandelt

1*

1

1*

10

Tägliche körpereigene Produktionswerte

Kind

Frau im Zyklus

Mann

1.000

20.000

10.000

3.000

20.000

600.000

*entspricht etwa 10 ng Östradiol 17

06.10.2011

11

GnRH

Freisetzung der Gonadotropine FSH und LH (sekundär

1

Freisetzung der Gonadotropine FSH und LH (sekundär auch Synthese von FSH und LH)

Dopamin /PIF

Hemmung der Prolaktinausschüttung

FSHFollikelwachstum

Östrogensynthese (Granulsazellen)

2

LHFollikelreifung (Synergismus mit FSH)

Testosteronsynthese (Vorläufer für Östrogensynthese, Thecazellen)

Aufhebung des Meioseblockes bei Oozyten g ydominanterFollikel,

Ovulation

InhibinHemmung der FSH-Freisetzung

06.10.2011

12

LHLutenisierung

Prolaktin

3

ProlaktinLuteotrop (tierartspezifisch)

Wirkung auf Mamma und Gesamtorganismus (s. unten)

PGFPGF2

Luteolyse

Östrogene

Verzögerung des Transportes der Konzepte (tube

4

Verzögerung des Transportes der Konzepte (tube locking)

Sekretion

Spermienreifung

P tProgesteron

Transport der Konzepten in den Uterus (Aufhebung des tube locking)

06.10.2011

13

ÖstrogeneProliferation Hyperämie

Ödematisierung

Erhöhte Abwehr (subepithelialer Lymphozytenwall)

5

Erhöhte Abwehr (subepithelialer Lymphozytenwall)

Zervix: Öffnung dünnflüssiger Schleim (Brunstschleim)

ProgesteronSekretion Zervix: Verschluss, zäher Schleim

Oxytocin

Kontraktionen der glatten Muskulatur

Östrogene

Hyperämie

6

Hyperämie

Ödematisierung

P tProgesteron

Bildung eines zähen Schleimes

06.10.2011

14

Östrogene

Hyperämie

7

Hyperämie

Ödematisierung

ÖstrogeneWachstum der Milchgänge (Synergismus mit Prolaktin)

Progesteron

8

ProgesteronAusbildung der Alveolen

ProlaktinLaktogenese (im Synergismus mit ACTH, STH, Kortikosteroiden, Thyroxin)

Oxytocin

Milchejektion

06.10.2011

15

ÖstrogeneWachstum der Skelettmuskulatur (anaboler Effekt)

Libido sexualis Pheromone

9

Haarwuchs

ProgesteronGraviditätspezifische Organvänderung

ProlaktinMütterlickeitsverhalten

Leptin

von Adipozyten im Fettgewebe gebildet (ob-Gen, Obesitas)

hemmt Nahrungsaufnahme (griech : leptos schlank)hemmt Nahrungsaufnahme (griech.: leptos ..schlank)

fördert die Synthese von Hormonen mit Bedeutung für den Stoffwechsel

Wachstumshormon Thyroxiny Insulin LHRH, FSH, LH, Östrogene, Testosteron

hemmt Sekretion von Cortisol hemmt GlukoneogeneseMäuse ohne ob-Gen leiden an Fettsucht und sind unfruchtbar.

06.10.2011

16

Männliche Hormone

Testosteron

Androstendion

Dehydroepiandrosteron

Neurohormonale Regulation derFortpflanzung

ZNSCortex /GroßhirnH th lHypothalamus

Releasinghormone

HVL HMLHHL

Gonadotropine

Steriode Steriode

Gonaden

06.10.2011

17

Funktionen der Gonadotropine und Sexualhormone beim männl. Tier

Steuerung der Keimzellenbildung in den Hodenkanälcheng g

Spermatogenese

Beginn mit der Pubertät

Steuerungsmechanismen:g

Neben Androgenen auch FSH und LH für Einleitung und Erhaltung der Spermatogenese verantwortlich.

FSH du LH= relativ großmolekular Wirkung nur in Sertolizellen (können Blut-Hoden-Schranke nicht überwinden.)

06.10.2011

18

Funktion von Androgenen:

• Transport u. Reifungsvorgänge im Nebenhoden (stoffwechselverlangsamende Wirkung erhöht(stoffwechselverlangsamende Wirkung erhöht Überlebensdauer)

• Ausbildung u. Funktionstüchtigkeit der akzessorischen Geschlechtsdrüsen u. äußeren Geschlechtsorgane

• Extragenitale Funktionen (Ausbildung u. Funktionstüchtigkeit der sekundären Geschlechtsmerkmale)Geschlechtsmerkmale)

• Einfluss auf das ZNS- Aggressionsverhalten

• Libidoverhalten

• Zusammenhang zur Erektion und Ejakulation (widersprüchlich !)

Regulierung der Androgene

FSH – Pegel: altersunabhängig

LH Pegel: steigt mit zunehmendem AlterLH – Pegel: steigt mit zunehmendem Alter

Saisoneinfluss: beim Wildtier

beim landw. Nuztier wenig (Schaf, Pferd)

Kurzfristige Spontanfluktuation:

5 10 LH / Testoteronpeaks /Tag5 – 10 LH- / Testoteronpeaks /Tag

auf 1 – 3 LH – Peaks folgt 1 Testosteronpeak

Steuerung über Feed – back – Mechanismus:

Sexagene bremsen FSH/ LH

06.10.2011

19

Ausschnitt aus einem Samenka-nälchen vom Hengst

1..Bindegewebige Hülle u. Basalmembran des Tubulus

2..Spermatogonien 3..Spermatozyten I, 4..Spermatozyten II, 5..Spermatiden,

6..Spermien, 7..Sertolizellen, 8..Leydigzellen im intertubulären Bindegewebe

LHFSH

Leydig‘sche

Östrogene

Androgene

Östrogene

Androgene

Leydig sche Zwischenzellen Samenkanälchen Nebenhoden

06.10.2011

20

Weibliche Hormone

Ö tÖstrogen

Progesteron

Oxytocin

PGF 2Alpha

06.10.2011

21

Angaben zum Sexualzyklus, Trächtigkeit bei Haustieren

Spezies Geschlechts-reife

Zuchtreife Dauer Sexualzyklus

Dauer Brunst Dauer Trächtigkeit

Rind m…8 – 10 Mon.

w 8 11 Mo

m…12Mon.

w 14 18 Mon

21 (16 – 30) d 1 (-2) 280 (270 – 295)

w…8 – 11 Mo w…14 – 18 Mon.

Schaf m…3 – 6 Mon

w…5 – 10 Mon.

7 – 12 (18) Mon. 17 (14 – 20) d 1 - 2 150 (144 – 156)

Ziege m…5 – 9 Mon

w…8 – 10 Mon

8 – 9 Mon. (18) 21(15 – 24) d 1 – 2 151 (146 – 157)

Schwein m…5 Mon

w...5 – 6 Mon

m..6 – 7 Mon.

w…7 – 14 Mon

21(18 – 24) d 2 (1 – 3) 115 (110 – 118)

Pferd Ab 12Mon 2 – 3 (-5) Jahre 21 (16 – 30) d 6 (2 – 13 – 40) 336 (320 – 355)

Hund 7 – 10 Mon. 24 Monate 2 – 3 mal/Jahr 6 – 9 - 14 63 (60 - 66)

Katze 7 – 9 Mon. 12 Monate 3 – 4 mal/Jahr 2 – 14 58 (56 – 60)

Meerschwein-chen

60 – 70 Tage 6 Monate 16 (15 – 17) 10 Stunden 68 (62 – 72)

Kaninchen 3 – 4 Mon 7 – 9 Monate Ca. 28 d Wenig erkennbar 31 (30 – 33)

Ratte 50 – 70 Tage 100 – 120 Tage 4 – 6 d 10 – 18 Std. 21 – 23

Goldhamster 30 Tage 60 Tage 4 – 7 d Wenig erkennbar 16

Steuerung des weiblichen Sexualzyklus

06.10.2011

22

Tonisches Sexualzentrum

Hypothalamus Integration und Regelung

Regulationsprinzip = negativ feed back (Rückkopplung) hält g g ( g)Basisspiegel der verschiedenen Hormone aufrecht.

Prinzip:

Regelgröße (Östrogene, Gestagene) im Blut sinkt unter Basiswert

Übergeordnete Hormone (Stellgröße; GnRH, Gonadotropine) werden zur Produktion angeregtwerden zur Produktion angeregt

Bei ausreichend hohem Spiegel wird Synthese wieder vermindert (negativer feed back)

06.10.2011

23

Stellgröße

Gonadotropine

Regler

Hypothalamus (GnRH)

Sollwert

(spez. F. versch. Reprod.-phasen

Regelgröße

Östrogene,

Regelstrecke

Organismus (über peripheres Blut)

Störgröße

Exogene Hormone,

Krankheiten

Umwelteinflüsse u.a.

Gestagene, Androgene.

Regelkreis im negativen feed back (Aufrechterhaltung des Basisspiegels)

Zyklisches Sexualzentrum

Bei geschlechtsreifen Tieren zeigt Hormonproduktion erhebliche Schwankungen = Bestandteil des Sexualzyklus.

Nur nach kurzzeitig hohe Konzentrationen von LH und FSH kann Ausreifung der Follikel, die Ovulation und später Gelbkörperbildung erfolgen.

positiver feed back

06.10.2011

24

Reihenfolge der endokrinen Veränderungen im ovulationsnahen Zeitraum

Beim positiven feed back ablaufende Veränderungen

• Abfall der Progesteronkonzentration

• Anstieg der Östrogenkonzentration

• Anstieg der Gonadotropine (LH schnell, FSH etwas langsamer)

• Auftreten von Brunsterscheinungen

• Ovulation

• Gelbkörperbildung mit Anstieg des Progesteronspiegels

06.10.2011

25

Hypothalamus

GnRH

Licht Futter Sozialkontakt Reizfaktoren

+ -

+

-Hypophyse

FSH LH

GnRH+Sexualsteroide

Testosteron Progesteron Östrogene

Zusammenfassung der Regulationsmechanismen

Gonaden

Hoden

Eierstöcke

Gonadotropine

Gestagene

-+

-

Regulationsmechanismen

06.10.2011

26

Innerer SexualzyklusÄußere und innere Reize

Hypothalamus

HypophyseFSH

FSHpräpuber-tales Tier

Ö

GnRH

Schematische Darstellung des inneren und äußeren Sexualzyklus

Äußerer Sexualzyklus

Eierstock in Ruhe

Follikel wachsen

Ovulation Gelbkörper wachsen

Gelbkörper bilden sich zurück

Follikel wachsen wieder

FSH

LHLH Progesteron Progesteron

geschlechts-reifes Tier

Östrogene

Ruhephase Vorbrunst Hptbrunst Ruhe Ruhe Vorbrunst

(Diöstrus) (Proöstrus) Rötung und

Schwellung der Scham, Unruhe

etc.

(Östrus) Duldung

(Metöstrus) (Diöstrus) (Proöstrus)

7.-17. Tag 18.-21. Tag 1.-2. Tag 3.-6. Tag 7.-17. Tag 18.-21.Tag

06.10.2011

27

Ovulation

Ausbildung corpora lutea

Ö

LH - Gipfel

Brunst-verhalten

Progesteron-sekretion

Freisetzung PGF 2

Follikel-ausreifung

Östrogen-gipfel

Luteolyse

Abfall Progesteron

Anstieg LH

Abbildung B 6: Schema der hormonellen Regulation des Ovarialzyklus

Zyklusphasen beim weibliche Tier

Proöstrus

Östrus

Postöstrus

Metöstrus

Diöstrus

06.10.2011

28

Annäherung Geruchsaufnahme

Geruchs

Paarungs-verhalten(nach SIGNORET)

Geruchs-aufnahme

Kopf-an-Kopf-StellungAufsprungversuch

„Minnegesang“

K f töß i di S itA f

Treiben

StehreflexDeckakt

Kopfstöße in die Seite; „Minnegesang“

Aufsprungwird verweigert; Kopfauflegen

06.10.2011

29

Follikelstimulierendes Hormon (FSH)

Bildungsort

• Hypophysenvorderlappen

• Freisetzung durch GnRH stimuliert

• Abgabe in den Körperkreislauf es gelangt zum Zielorgan

Wirkungen

• Erfolgsorgan beim weibl. Tier sind die Ovarien

• stimuliert dort das Follikelwachstum (kleinere Foll.), bestimmt die Anzahl anwachsender Follikel

• Im Synergismus mit LH Förderung der Ausreifung der Follikel und der Ovulation

Konzentration von FSH während des Zyklus beim Rind, Schwein, Schaf und Pferd

06.10.2011

30

Luteinisierendes Hormon (LH)Bildungsort

• Hypophysenvorderlappen

• Freisetzung durch Gn-RH stimuliert, analog zur Ausschüttung von Gn-RH deutliche Pulse (10 – 30 minütiger Abstand) einer Gn-RH-Gabe folgt nach 3 Stunden ein LH-Gipfel

• Abgabe in den Körperkreislauf es gelangt zum Zielorgan

Wirkungen

• Erfolgsorgan beim weibl. Tier sind die Ovarien

• stimuliert Androgensynthese in den Theca interna der Follikel = Vorläufer für Östrogensynthese in Granulosazellen

• im frühen u. mittl. Östrus Ausreifung d. Graafschen Fol. (zus. mit FSH)

• Auslösung der Ovulation (etwa 30 bis 40 Stunden nach LH-Gipfel)

•Luteotrope Wirkung (Stimulation der Gelbkörperbildung)

Konzentration von LH während des Zyklus beim Rind, Schwein, Schaf und Pferd

06.10.2011

31

Extrahypophysäre Gonadotropine Pregnant mare serum gonadotrophin (PMSG)

Equine chorionic gonadotrophin (eCG)

Bildungsort

• Endometriumskrater (Uterusschleimhaut) der trächtigen Stute

• In die Vertiefungen wandern Trophoblastzellen, ausgehend vom Choriongürtel

• zw. 50. und 150. TT. bilden diese Zellen ein Gonadotropin p(sichert Überleben des Embryos)

• Abgabe vom Endometrium in das mütterliche Blut

•Transport über peripheres Blut zu den Ovarien der Stute (Zielorgan)

Extrahypophysäre Gonadotropine Pregnant mare serum gonadotrophin (PMSG)

Equine chorionic gonadotrophin (eCG)

Wirkungen

• analog von FSH und LH

• in frühen Trächtigkeit in den Ovarien der Stute Anregung der Follikelbildung u. später Luteinisierung ( akzessorische C.l.)

• hier Bildung von Progesteron bis 150. TTg. (Besonderheit bei der Stute Progesteronbildung im Gelbkörper nur bis 150 TTg danach Regression!)bis 150. TTg., danach Regression!)

•In der 2. Hälfte der Trächtigkeit produziert Plazenta das Progesteron

• Anwendung im Rahmen der Therapie und Biotechnik Nutzung der FSH-Wirkung. LH-Wirkung im Synergismus ist schwächer.

06.10.2011

32

Extrahypophysäre Gonadotropine Humanes Choriongonadotropin (hCG)

Bildungsort

• In Schwangerschaft in menschlicher Plazenta von Chorionzellen

• Abgabe vom Uterus in peripheres Blut, Transport zu den Ovarien

• Ausscheidung mit dem Harn, kann aus diesem gewonnen werden.

•Synthese von Ausbleiben der Menstruation bis Ende erstes DrittelSynthese von Ausbleiben der Menstruation bis Ende erstes Drittel der Schwangerschaft

Extrahypophysäre Gonadotropine Humanes Choriongonadotropin (hCG)

Wirkungen

• Ausgesprochen luteotrope Wirkung, entspricht dem LH (kein FSH)

• Aufrechterhaltung der Funktion des C.l.; Überführung zyklischen C.l. in Corpus luteum gravditatis

• Gelbkörpererhaltende Funktion im ersten Drittel d. Schwangerschaft

• Während der letzten 2 Drittel übernimmt Plazenta die Progesteronproduktion (ähnl. Stute)

• Im Rahmen von Therapie und Biotechnik Verwendung als LH.Im Rahmen von Therapie und Biotechnik Verwendung als LH.

• Einsatz zur Ovulationsauslösung, Voraussetzung ist ausgebildeter Graafscher Follikel (nach PMSG)

• Abstand zw. PMSG und hCG ist für biotechnische Behandlung festgelegt. Abstand muss eingehalten werden, weil Follikel nur bei bestimmten Reifegrad zur Ovulation gebracht werden dürfen.

06.10.2011

33

Eierstock (Ovarium)

06.10.2011

34

Follikelpopulation im OvarÖstrus

Nicht-wachsender Pool

Antralfollikel > 5mm

PräovulatorischeFollikel (15)

Primordial-follikel(420 000)

Preantralfollikel(1 000 – 1 500)

Antralfollikel 1-3 mm(200)

(50)

Wachsender Pool

1…Corona radiata

2 Zona pellucida2…Zona pellucida

3…Ooplasma

4…Nucleus

5…Nuclelus

6…Zentriole (Zentralkörperchen)

06.10.2011

35

Konzentration von Östradiol-17ß während des Zyklus bei Rind, Schwein, Schaf und Pferd

06.10.2011

36

40 120 200 285

Rind

40 114

Schwein

CL

Placenta

80 150

Ziege

Schaf

80 150

CL

CL

Progesteron-produktion

40 120 200 280 350

Pferd

CL

CL

Placenta

Placenta

CL auxiliaria

Konzentration von Progesteron während des Zyklus bei Rind, Schwein, Schaf und Pferd

06.10.2011

37

Hormonelle und funktionale Veränderungen während des Sexualzyklus

06.10.2011

38