Entzündliche Darmerkrankungen

Jan Hendrik Niess Gastroenterologie & Hepatologie

USB

Fallvignette

22 – jähriger Patient mit einer Diarrhö (Frequenz 4-5 / Tag) und abdominellen Krämpfen

- seit einiger Zeit bestehend - kein Gewichtsverlust - keine Vorerkrankungen - negative Familienanamnese - Nikotinabusus (6 Packyears)

TED-Frage: Was tun ?

(A)  Diarrhö mit geringer subjektiver Beeinträchtigung – Abwarten

(B)  Verschreibung eines Antidiarrhoikums

(C)  Abnahme des Calprotectins im Stuhl

(D)  Einweisung in ein Spital

Wie ist eine Diarrhö definiert ? Durchfall (Diarrhö): zu häufiges Absetzen von flüssigem Stuhl Definition •  > 3 Stühle / Tag •  Stuhlwassergehalt: > 75% •  Stuhlgewicht > 250 g am Tag

> 350 g am Tag bei Veganern Akute Diarrhoe: Dauer < 3 Wochen Chronische Diarrhoe: Dauer > 3 Wochen

An was könnte der Patient leiden ? Malassimilation

Maldigestion Malabsorption Erhöhter Transit

•  Zöliakie

•  Intestinales T Zell

Lymphom

•  Morbus Whipple

•  HIV Enteropathie

•  CVID

•  Tropische Sprue

•  Amyloidose

•  Strahlenschaden

•  Zytostatikatherapie

•  Kurzdarmsyndrom

•  Enterocolische Fistel

•  Hyper- thyreose •  Karzinoid •  Prokinetika

•  Pankreasinsuffizienz

•  Laktasemangel

•  Bakterielle

Überwucherung

•  Alpha-Glukosidase-

inhibitoren

•  Zufuhr eingeschränkt

resorbierbarer Solute

(Fruktose, Sorbit, Xylit,

Lactulose, Magnesium-

haltige Antazida)

•  Kongenitale

Transportdefekte

Sekretion

Passiv

•  CED •  Mikroskopische Kolitis •  Infektionen •  NSAR Enterocolitis

•  Laxanzien •  Chologene

Diarrhoe •  Karzinoide •  Infektionen (Cholera)

Aktiv

Laborbestimmungen zur Abklärung einer Diarrhoe

Basislabor BB, Protein + Albumin TSH Eisenstatus Vitamin B12 Calprotectin

Weiterführende Laborbestimmungen ANAs, cANCAs, pANCA autoimmune Enteropathie

Vasculitis Immunglobuline CVID, selektiver IgA Mangel TTA, (HLA DQ2/8) Zöliakie Stuhlbakteriologie + ( C. diff. Toxin) HIV Suchtest

Fallvignette - Bestimmung des Calprotectins

Calprotectin 600 µg / g Stuhl (< 50 µg / g Stuhl)

Wertigkeit des Calprotectins

Chronisch entzündliche Darmerkrankung Sensitivität 83 – 97% Spezifität 62% - 96%

Niedrige Calprotectinwerte bei ausschließlicher Dünndarmbeteiligung.

Von Rheenen PF et al., Sipponen T et al., von Roon AC et al.

Calprotectin bei Reizdarm nicht erhöht.

Fallvignette Koloskopie

terminales Ileum Coecum und C. ascendens

Entzündliche Veränderungen im terminalen Ileum, des Coecums und C. ascendens sowie im C. descendens

Endoskopische Charakteristika bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

terminales Ileum Coecum und C. ascendens

C. transversum

Sigma C. descendens terminales Ileum

Colitis ulcerosa

Morbus Crohn

Weitere Diagnostik des Patienten

Bei Verdacht auf M Crohn soll die Lokalisation und Ausdehnung des M Crohn mittels einer

Oesophago-Gastro-Duodenoskopie und einer Dünndarmdiagnostik ergänzt werden

Z Gstroenterol. 2014; 52(12):1423-30

Fallvignette

Gastroskopie

Keine entzündlichen Veränderungen

Dünndarmdiagnostik (MR Enteroklyse) Wandverdickung im Ileum, sonst Unauffällig.

Montreal-Klassifikation

Dtsch Arztebl Int 2009; 106(8): 123-33

Fallvignette

22 Jahre à A2

Befall des Ileums und Kolons

à L3 Nicht strikturierend, nicht penetrierend

à B1 d.h. Montreal Klassifikation A2L3B1

Einteilung des Schubes

Mild Moderat Schwer

CDAI 150 -220 CDAI 220 - 450 CDAI > 450

Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme möglich, Gewichtsverlust <10%

Intermittierendes Erbrechen, Gewichtsverlust > 10%, Behandlung wie ein milder Schub ineffektiv, keine Obstruktion, CRP erhöht

Kachexie (BMI < 18 kg/m2), Hinweise auf Obstruktion oder Abszess, persistierende Symptome trotz intensiver Therapie, CRP erhöht

CDAI: Crohns`s Diseases Activity Index

Therapie des akuten Schubs

Budenosid / Mesalazin

Prednison

anti-TNF

(Chirurgie)

Schwere des Schubs

Befalls- muster +

Krankheits- verhalten

+ Klinische Prädiktoren

Fallvignette

Unter systemischer Therapie mit Prednison tritt eine Besserung der Symptomatik ein. Bei Ausschleichen des Prednison treten erneut Beschwerden auf.

Definition Steroidrefraktär und Steroidabhängig

Steroidrefraktär: kein Ansprechen auf systemische Glucocorticoide innerhalb von 2 Wochen

Steroidabhängig: erneuter Schub innerhalb von 12 Wochen bei Ausschleichen der Glucocorticoide

Risikofaktoren für einen schweren Verlauf des Morbus Crohn

Risikofaktor Krankheitsverlauf •  Alter < 40 Jahre •  Systemische Glucokortikoide bei

erstem Schub •  Perianaler Befall

-  Chronisch aktive Erkrankung -  Krankenhausaufenthalte -  Chirurgie -  Steroid-abhängig

•  Gewichtsverlust (> 5 kg) und Strikturen (B2)

-  Kolonresektionen -  Dünndarmresektionen -  Stoma

•  Befall des Ileums (L1) -  Strikturen -  Chirurgie -  Penetrierender Verlauf

•  Tiefe Ulzerationen mit Befall > 10% in einem Kolonsegment

-  Penetrierender Verlauf -  Kolektomie

•  Raucher (> 10 Zigaretten / pro Tag) -  Chirurgie, Fisteln und Abszesse

Medikamentöse Möglichkeiten zur Remissionserhaltung

Budenosid / Aminosalycate

Azathioprin / Methotrexat

Biologika Anti-TNF /

Vedolizumab

Fallvignette

Entscheid den Patienten auf Azathioprin einzustellen.

Dosis Dauer Labor (Blutbild und

Leberenzyme) 50 mg / Tag 2 Wochen wöchentlich 100 mg / Tag 2 Wochen wöchentlich Erhöhung um 50 mg alle 2 Wochen bis körpergewichtsadaptierte Dosis von 2-2.5 mg /KG) erreicht

Alle 2 Wochen wöchentlich

Erhaltungsdosis erreicht Alle 2-3 Monate

Azathioprin induzierte Pankreatitis

AIAP: Aza induzierte Pankreatitis

J Crohns Colitis 2016;10:61-68

Zwei Wochen nach Beginn

mit Azathioprin entwickelt

der Patient gürtelförmige

Bauchschmerzen.

ca. 7% der Patienten mit Azathioprin entwickeln eine Pankreatitis

Welche Möglichkeiten ?

•  Wechsel auf einen TNF Antagonisten

•  Alpha4beta7 Integrin Blockade

Zur Verfügung stehende TNF Antagonisten

origin murine origin human

murine chimeric “human” humanised

…ximab …zumab …omab

Infliximab Remicade®

Golimumab Simponi®

Certolizumab Cimzia®

Adalimumab Humira®

Dosisintervalle von TNF Antagonisten

TNF-blocker HWZ (Tage)

Dosisintervall bei

Erhaltungs-therapie

Adalimumab s.c. 12 - 14# q2 wks

Certolizumab s.c. ≈14 q4 wks

Golimumab s.c. 12 ± 3 q4 wks

Infliximab i.v. 8 - 9.5 q8 wks

Fallvignette

•  Einstellung auf Adalimumab

•  160 mg an Tag 1, dann 80 mg in Woche 2, dann 40 mg alle 14 Tage

•  Keine Besserung der Symptomatik, weiterhin abdominelle Krämpfe

Trough Levels und Antikörper

Niedrige Trough Levels Keine anti-TNF Antikörper

Niedrige Trough Levels anti-TNF Antikörper

hohe Trough Levels Keine anti-TNF Antikörper

Dosiseskalation

Wechsel auf einen anderen TNF Antikörper

Class- Switch

The American Journal of Gastroenterology 109, 1250-1256

Fallvignette

•  Umstellung auf Infliximab (5 mg / kg KG)

•  Induktionstherapie Tage 0, Woche 2 und Woche 6

•  Erhaltungstherapie Infliximabgabe (5 mg / kg KG) alle 8 Wochen

•  Während der Infliximabtherapie deutliche Besserung der Diarrhoe

•  Aber: bei 4. Infliximabinfusion schwere allergische Reaktion mit Nausea, Flush und Bronchospasmus

Welche Möglichkeiten ?

•  TNF Antagonisten

•  Kombinationstherapie (Immunsupressiva + TNF Antagonist)

•  Alpha4beta7 Integrin Blockade

Remissionsraten bei Kombinationstherapien

SONIC Studie (Endpunkt steroidfreie Remission): Gruppe 1 Azathioprin 30% Gruppe 2 Infliximab 44% Gruppe 3 Infliximab + Azathioprin 57%

COMMIT Studie (Therapieversagen, d.h. Bedarf an Prednison): Gruppe 1 MTX + Infliximab 29.8% Gruppe 2 Infliximab 30.6%

ABER: Prozent anti-TNF Antikörper in COMMIT Studie Gruppe 1 MTX + Infliximab 4% Gruppe 2 Infliximab 20%

N Engl J Med 2010; 362:1383-1395, Gastroenterology. 2014 Mar;146(3):681-688

Fallvignette

Einstellung auf Certolizumab und MTX, da Initial auf Infliximab angesprochen, aber anti-TNF Antikörper entwickelt hat

terminales Ileum terminales Ileum Colon transversum

Hierunter weiterhin entzündliche Aktivität im Ileum und Ausbildung von Pseudo-polypen im C. transversum.

Welche Möglichkeiten ?

•  Alpha4beta7 Integrin Blockade (Vedolizumab)

Wirkmechanismus des Vedolizumab

•  Vedolizumab bindet an alpha4beta 7 Integrin

•  Hierdurch kann das alpha4beta 7 Integrin nicht an MAdCAM-1 binden

•  Migration von Leukozyten in den entzündeten Darm wird verhindert

Lobatón et al. Review article: Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2014 Mar;39(6):579-94

Remissionsraten von Vedolizumab (GEMINI-2 Trial)

Pat

ient

en (%

)

Klinische Remission: CDAI < 150

NEJM 2013; 369: 699-710

0 5

10 15 20 25 30 35 40 45

Woche 6 Woche 52

Placebo Vedolizumab

6,8

14,5

21,6

39

Nebenwirkungen des Vedolizumab

Incidence, n (%)

VDZ Induction responders VDZ Induction non-responders

(n=373)

PBO/PBO

(n=149) VDZ/PBO (n=126)

VDZ Q8W (n=122)

VDZ Q4W (n=125)

Any AE 106 (84) 100 (82) 101 (81) 296 (79) 114 (77) Serious AE 20 (16) 10 (8) 11 (9) 56 (15) 17 (11)

Common AEs in ≥10% Nasopharyngitis 15 (12) 19 (6) 18 (4) 43 (12) 11 (7) Upper respiratory tract infection 13 (10) 12 (10) 12(10) 28 (8) 8 (5)

Influenza 3 (2) 8 (7) 2 (2) 20 (5) 3 (2) Bronchitis 7 (6) 7 (6) 6 (5) 11 (3) 5 (3) Gastroenteritis 5 (4) 3 (2) 5 (4) 11 (3) 0 Sinusitis 6 (5) 2 (2) 3 (2) 10 (3) 2 (1) Urinary tract infection 6 (5) 5 (4) 1 (<1) 8 (2) 5 (3)

Infections 89 (71) 87 (71) 90 (72) 214 (57) 66 (44) Serious infection 4 (3) 3 (2) 2 (2) 7 (2) 4 (3)

Infusion reaction 2 (2) 7 (6) 10 (11) 28 (8) 1 (<1) Malignant neoplasm 2 (2) 1 (<1) - - 1 (<1)

NEJM 2013; 369:699-710

Zusammenfassung

•  Die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sind eine Differentialdiagnose bei Abklärung einer chronischen Diarrhoe.

•  Die Therapie eines akuten Schubes eines Morbus Crohn wird unter Berücksichtigung des Befallmusters, des Krankheitsverlaufs und Schwere des Schubes festgelegt.

•  Erfassung von Risikofaktoren für einen schwer verlaufenden Crohn sind hilfreich, um eine Entscheidung für eine Therapie zur Remissionserhaltung zu treffen.

•  Neue Biologika (alpha4beta7 Integrin Blocker) erweitern die medikamentösen Möglichkeiten zur Behandlung einer Crohn-Erkrankung.

TED-Frage: Antwort

(A)  Diarrhö mit geringer subjektiver Beeinträchtigung – Abwarten

(B)  Verschreibung eines Antidiarrhoikums

(C)  Abnahme des Calprotectins im Stuhl

(D)  Einweisung in ein Spital

Herzlichen Dank