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바이오 R&D와 허가 최영주 생명공학지원과 식품의약품안전청 국립독성과학원

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  • 바이오 R&D와 허가

    최 영 주생명공학지원과

    식품의약품안전청 국립독성과학원

  • 2

    순 서

    1 바이오 R&D1 바이오 R&D

    2 바이오제품 허가2 바이오제품 허가

    3 특성결정3 특성결정

    4 지원 프로그램4 지원 프로그램

  • 3

    바이오 R&D

    바이오 신약개발 R&D

    실용화 R&D

    바이오 신약 장기사업

    바이오 스타 프로젝트

    중기거점 차세대기술개발사업 등

    상업화를 목표로 정부지원을 받고 있

    는 BT 분야 R&D

    식약청

    허 가 기초 R&D

  • 4

    바이오제품 허가

    허가란 최종결과물만을 평가하는 것이 아니라 제조에 사용되는 원료물질부터

    최종산물에 이르기까지 신약개발의 전 과정을 평가하는 것

    R&D의 모든 과정이 허가와 관련됨

    Process is Product !!Process is Product !!

    R&DR&D ProductProduct INDIND NDANDA

    Characterization(물질, 공정)기시법약리독성 등

  • 5

    바이오제품 허가

    Process is Product !!Process is Product !!

    약사법약사법 시행규칙식품의약품안전청 고시

    의약품등 기준 및 시험방법 심사의뢰서 심사규정생물학적제제등 허가 및 심사에 관한 규정의약품 임상시험계획승인지침의약품 임상시험관리기준비임상시험관리기준의약품등의 안정성시험기준의약품등의 독성시험기준

  • 6

    의약품의 질(quality)

    생산 및 관리의일관성

    (consistency)

    비임상약리/독성

    임상

    의약품의 자격요건 평가 의약품 허가심사

    안전성 유효성 품 질

    기준 및 시험방법 심사

    GMP

    안전성

    유효성심사

    각종 시험을 통해 자료를 축적해가는 과정

    규정에 적합

    시험관내(물리화학적, 생물학적)시험, 동물시험, 임상시험

  • 7

    허가관련 규정

    약사법 시행규칙약사법 시행규칙

    약사법약사법

    가이드라인가이드라인

    식약청 고시식약청 고시의약품등의 안전성 유효성 심사에 관한 규정 해설서생물의약품의 생산에 사용되는 세포기질관리가이드비임상시험관리기준해설서생물생명공학의약품의 독성평가사례분석바이오칩의 평가가이드임상시험의 전반적인 고려사항생명공학의약품 허가를 위한 Q&A

    제31조 제조업의 허가 등제34조 임상시험계획의 승인 등제42조 의약품등의 수입허가 등

    제23조 의약품등의 제조업 허가 신고 등제24조 제조판매 수입품목의 허가신청제29조 안전성 유효성의 심사제30조 의약품등의 기준 및 시험방법의 심사

    비임상시험관리기준의약품등의 안정성시험기준의약품등의 독성시험기준

    의약품등 기준 및 시험방법 심사의뢰서 심사규정생물학적제제등 허가 및 심사에 관한 규정의약품 임상시험계획승인지침의약품 임상시험관리기준

    강제성없음

  • 8

    품목허가시 제출자료

    품목허가신청서

    안전성・유효성 심사결과통지서(2년이 지나지 않은 것) 또는안전성・유효성 심사자료

    기준 및 시험방법 심사결과통지서(2년이 지나지 않은 것) 또는기준 및 시험방법 심사자료

    GMP 입증자료(품목별로 실시상황이 별표2 및 별표3에 적합함을 입증)

  • 9

    임상

    약리

    품질

    독성

    안정성

    허가허가

    Marketing

    1 상

    3 상

    2 상 GMP

    • 효력• 안전성약리• 흡수 분포 대사 배설

    • 확인• 순도• 역가(함량)

    • 장기보존• 가혹• 가속

    • 단회투여• 반복투여• 생식 발생• 유전독성• 항원성

    • 면역독성• 발암성• 국소독성• 국소내성• 흡입독성

    • 시설기준• 운영체계

  • 10

    제품화(허가)제품화(허가)

    효능

    불분명한특성

    안전성

    일관성

    문서화

    연구자 심사자

    시험증거

    외래성 오염원불순물유전적 안정성안전성약리독성

  • 11

    의약품 제품화(허가) 과정

    기기간간

    단단계계

    임상시험 품목허가검토 시 판전임상연구연구개발

    평균1.5년평균 3.5년 평균 2년평균 5년

    임상시험계획서검토 허가신청 시판허가

    식품의약품안전청식품의약품안전청

    •부작용사례 보고

    •불량의약품 보고

    •약사 감시

    •무작위 수거검사

    선도

    물질

    개발

    신약 후보물질개발신약신약 후보후보물질개발물질개발

    신약후보물질 개량신약후보물질신약후보물질 개량개량

    장기독성시험장기독성시험장기독성시험

    Ⅱ 상ⅡⅡ 상상

    Ⅲ 상ⅢⅢ 상상

    Ⅳ 상ⅣⅣ 상상

    안전성시험(동물실험) 등 전임상

    안전성시험(동물실험) 등 전임상

    Ⅰ 상ⅠⅠ 상상

  • 12

    III상 시험제품허가신청(NDA)

    시판허가

    특정환자군에 대하여유효성·안전성을입증하기 위한대규모 연구

    세포은행(Cell Bank)제조

    발효공정 및

    정제공정 개발

    (실험실 규모)기초연구 생명공학의약품

    후보물질 발굴In vivo, in vitro experiments toidentify biotherapeutic candidates

    시험공장규모

    (Pilot Scale)로

    제조

    급성세포독성필수동물시험

    재조합단백질 특성결정

    마스터세포은행(MCB) GMP

    원료(Bulk)

    제 품(Final Product)

    광범위한 특성결정 특성결정 제조조건초과증식세포(EPC/PPCB) GMP

    단클론항체의 경우조직 교차반응성

    바이러스제거검증에관한 초기연구 안전성시험

    안전성시험

    제조용세포은행(WCB) GMP

    임상시험용Lot

    임상시험용 허가신청(IND Submission)안전성시험

    I상 시험

    건강한지원자를 대상으로안전성을 입증하기 위한소폭 용량결정 시험(ADME)

    소규모 환자를 대상으로 한초기 유효성·안전성 시험

    III상 시험준비단계

    광범위한 바이러스제거 검증 연구 광범위한 EPC/PPCB특성결정

    제조공정에 대한상세 검증

    II상 시험

    재조합의약품의 개발 및 허가 과정

    non-GMP

  • 13

    회사와연계

    학교 / 연구소

    후보물질

    첨단분야

    계획서대로 연구를 진행했을 때 시판가능한(식약청에 품목허가신청할 수 있을 정도의 자료확보가 가능한) 제품이 나오는가?

    허가의 관점에서가 아닌 과학적으로 새로운 시제품을 만드는것에 초점이 맞추어져 있는가?

    바이오 칩계획서대로 진행할 경우 바이오칩이 개발되기는 하나, 체외진단용의약품으로서 어떤 임상적 의의를 가질 수 있을지에 대한 개념이 부족

  • 14

    실용화 R&D 내용분석

    취약

    GLP 기관

    내 용

    • 신물질 탐색( ) / 신기술 개발( )• 후보물질 확보( )• 개발된 기술을 후보물질에 적용( )• 후보물질에 대한 특성결정( )• 비임상 약리시험( )• 비임상 독성시험( )• 임상시험( )

    최종후보물질이변형될 수 있다

    시험시기를놓칠 수 있다

  • 15

    새로운 제품이라면

    기존 제품이라면

    물리화학적물리화학적

    면역화학적면역화학적

    생물학적생물학적

    안전성안전성

    • 평가방법 개발 필요• 평가방법 개발 필요

    • 기존 평가방법 이용• 기존 평가방법 이용

    특성결정

    구조/조성

    전기영동적 성질

    등전점

    분자량

    LC

    고차구조

    외래성 오염원

    불순물

    유전적 안정성

    활성

    (함량, 순도)

    이종이식제품 : 감염원줄기세포치료제 : 줄기세포안전성유전자치료제 : 삽입돌연변이

  • 16

    기준 및 시험방법

    블록을 만들경우

    언제 생산하더라도 항상 같은 모양, 같은 품질의 블록을 만들기 위해서블록의 규격, 즉 모양과 품질에 대한 기준이 먼저 정해져야 할 것이다.

    • 육면체의 크기• 원기둥의 크기• 원기둥의 위치• 색상• 재질• 강도 등

  • 그렇다면 색상의 기준은 어떻게 표시할 수 있을까?

    빨간색?

    주관적 기준 객관적 기준

    • 색상표의 번호• 확인방법

  • 작은 바이알에 들어있는 무색투명한 주사액과 같은 의약품의 기준 및 시험방법은 어떻게 결정할까?

    이렇다할 모양이 없으니 규격을 떠올리기가 쉽지 않다.블록과 같이 유형의 제품이 아니므로 단순히 눈으로 보거나 물리적인 크기를재는 것이 아니라

    주사제를 만들경우

    보이지 않는 물질의 실체를 나타내기 위한다각도의 접근이 필요하다.

    확인(identity)

    만들고자 했던의약품이 맞는지

    순도(purity)

    불순물이나 오염원이섞여 있지는 않은지

    함량(content)

    그 양은 예상치대로일정하게 나타나는지

    역가(potency)

    활성(또는 효과)이제대로 나타나는지

  • 확인(identity)

    순도(purity)

    함량(content)

    역가(potency)

    • 생물학적 활성(biological activity)을가지고 있는가?

    • 목적산물(desired product)이외의다른 물질이 포함되어 있지 않은가?

    생물의약품의 품질은 크게 두가지 측면에서 평가

    적절한 방법으로 측정일정수준 이상의 균일한 제품을 얻기 위해서는?

    적합기준을 정하여 범위를 벗어나는 제품들은 버려야 할 것이다.

    의약품의 본질을 최대한 표현하기 위하여 다양한 항목과 판정기준을 설정하고 이를 결정하기 위한 구체적 시험방법을 제시하는 것 기준 및 시험방법

  • 확인(identity)

    순도(purity)

    함량(content)

    역가(potency)

    적절한 방법으로 측정

    물리화학적시험 생물학적시험 면역학적시험

    • ELISA• Western-blot 등

    • 동물시험• 세포배양시험• 수용체결합시험 등

    • 전기영동• 등전집속• 모세관 전기영동• 기기분석 등

  • 순도(purity)

    목적산물(desired product)이외의 다른 물질이 포함되어있지 않은가?얼마나 순수한가?

    불순물 오염물질 유연물질

    • 공정관련불순물• 제품관련불순물

    • 원료약품이나 제제의 제조공정의일부로 계획되지 않은 비의도적으로 유입된 모든 물질

    • 예를 들어 화학적, 생화학적 물질또는 미생물

    • 제조 또는 저장기간 중에 형성되는목적산물의 분자 변형체로 활성이있으며 제제의 안전성이나 효능에대하여 해로운 영향을 끼치지 않음

    • 이러한 변형체들은 목적산물과 동등한 성질을 지니며 불순물로 고려되지 않음

    제조공정으로부터 유도되는 불순물숙주세포 단백질, 숙주세포 DNA와 같이 세포기질로부터 유래되거나,유도제, 항생제, 또는 배지 성분과 같이 세포배양으로부터 유도되거나공정에 사용되는 시약 또는 칼럼여과잔류물질과 같이 정제공정에서 유래될 수 있음

    전구체, 제조나 저장기간 중에 생성되는 어떤 분해 산물과 같은 목적산물의 분자 변형체로 활성, 효능 및 안전성의 측면에서 목적 산물과동등한 성질을 지니지 않음

  • 생물의약품함량(content)

    역가(potency)

    생물체로부터 유래된 물질

    복잡한 분자구조, 불안정

    활성과 기능이 완벽하게 밝혀져 있지 않고 정제되지 않은 경우가 많음

    물리•화학적 분석만으로는 효능과 활성 평가가 어려워 생물학적시험법 이용

    내인성 또는 외래성 오염물질에 의한 위해 우려가 높음

    백신, 치료용 혈청, 독소, 항독소 등

    Bioassay or Biological assay

    생물활성이 있는 물질의 활성을 그 물질이 살아있는 물질(living matter)에대하여 나타내는 효과로 측정하는 방법

    역가(Potency)

  • 23

    시험항목에 대한 기준의 설정

    원료의약품 및 완제의 각 시험항목에 대한 기준의 설정

    • 제조국 또는 원개발국에서 허가된 기준이 있거나 타당한 근거가 있는 경우 : 따로 설정

    • 근거자료가 시험자료인 경우

    3 로트 이상의 검체에 대하여 1로트 당 3회 이상 시험한 시험성적의실측통계치를 고려

    •평균값•중간값•최대값•최소값•표준편차•시험법의 오차범위

    시험법 설정

    시험법 검증

    검체로 시험

    적합범위설정

    시험결과 통계처리

  • 24

    Test Validation

    Establishing documented evidence to provide a high degree of assurance that a procedure will consistently perform as intendedcf. Calibration

    Typical Validation Characteristics

    Detection LimitQuantitation LimitLinearityRangeRobustness

    AccuracyPrecision

    • Repeatability• Intermediate Precision

    Specificity

  • 1) 정의2) 분자식 및 분자량3) 구조식4) 성상5) pH6) 무균시험7) 발열성물질시험 또는 엔도톡신시험8) 확인9) 순도10) 역가11) 함량

    원료의약품의 기준 및 시험방법 작성요령

    분자구조적인 특징을 확인할 수 있도록 물리화학적 시험,생물학적 시험, 면역학적 시험 등을 설정함

    •물리화학적 시험 : 전기영동, 등전집속, 모세관 전기영동,기기분석 등

    •생물학적 시험 : 동물시험, 세포배양시험, 수용체결합시험 등•면역학적 시험 : ELISA, Western-blot 등

    제조공정관련 불순물, 제제관련 불순물, 비활성을 전기영동, 등전집속, 모세관 전기영동, 크로마토그래프법, 면역학적 측정법등을 이용하여 제품의 특성에 따라 설정함

    •제조공정관련 불순물 : 숙주유래DNA, 숙주유래펩티드, 벡터유래DNA, 항생제, 중금속, 정제용 단클론항체 등

    •제제관련 불순물 : 이상펩티드(산화형, 분해물, 변형체, 집합체 등)

    •비활성 : 생물의약품의 상대적인 순도를 나타내는 것으로 원료의약품 양(mg)에 대한 생물활성(unit)으로 표시

    생물활성을 확인할 수 있는 방법

    단백질 함량 등을 제품의 특성에 따라 설정

  • 완제의약품의 기준 및 시험방법 작성요령

    분자구조적인 특징을 확인할 수 있도록 물리화학적 시험,생물학적 시험, 면역학적 시험 등을 설정함

    •물리화학적 시험 : 전기영동, 등전집속, 모세관 전기영동,기기분석 등

    •생물학적 시험 : 동물시험, 세포배양시험, 수용체결합시험 등•면역학적 시험 : ELISA, Western-blot 등

    공정관련 불순물, 제제관련 불순물 등을 전기영동, 등전집속, 모세관 전기영동, 크로마토그래프법, 면역학적 측정법 등을 이용하여 제품의 특성에 따라 설정

    •공정관련 불순물 : 숙주유래DNA, 벡터유래DNA, 숙주유래펩티드 등

    •제제관련 불순물 : 이상펩티드, 분해산물 등

    1) 명칭2) 성상3) pH4) 무균시험5) 불용성이물시험6) 불용성미립자시험7) 발열성물질시험 또는 엔도톡신시험8) 이상독성부정9) 건조감량 또는 함습도10) 확인시험11) 순도시험12) 역가13) 함량

    제품의 특성에 따라 설정

    물리화학적 시험 및 면역학적 시험으로 역가를 설정한 경우에는생물학적 활성을 확인

    단백질 함량 등을 제품의 특성에 따라 설정

  • 27

    지원프로그램

    첨단 BT제품 애로사항 처리센터

    신약개발 R&D 온라인 상담 프로그램

    의약품 제품화 기술지원센터

    허가

    R&DR&D

    지원

  • 28

    사전상담(생물의약품국)

    의약품제품화기술지원센터(약리연구부)

    R&D IND NDA 생산/수출R&D품질/약리/독성

    신약개발 R&D 온라인상담프로그램

    (생명공학지원과)

    첨단 BT제품애로사항처리센터(생명공학지원과)

    어떻게 할까요?

    자료의 적합성, 타당성 판단

    심사자의 판단이 필요한 사항은 생물의약품국에서 결정

  • 29

    온라인 상담프로그램

    상담 프로그램 개발, 시범운영(12월)

    상담개시

    식약청 담당자가 R&D 과제의 연구내용을 분석, 진단하여

    허가단계 진입을 위해 필요한 연구내용 제시

    R&D 수행자와 식약청 담당자간 의사소통이 가능한

    프로그램으로 운영하여 맞춤형 상담 수행

    R&D 초기단계부터 체계적으로 허가에 필요한 연구가

    병행될 수 있도록 지원목 적목 적

    내 용내 용

    08년 9월

    09년

    08년 9월

    09년

  • 30

    의약품 제품화 기술지원센터

    센터 설립 준비

    센터 운영

    신약개발 R&D 온라인 상담프로그램

    인허가 가능성 분석상담 서비스

    국내외 신약개발 R&D 모니터링

    각 부처 소관 정책정보의 통합적 제공

    신약개발 R&D의 기획 및 연구개발단계부터 허가맞춤형

    기술지원 수행목 적목 적

    내 용내 용

    08년 12월

    09년 3월

    08년 12월

    09년 3월

  • 31

    제공제공

    모니터링모니터링

    수요자 요구 사전대비

  • 32

    이종이식제품

    • 2006• 이종이식제제의 가이드라인 발간• 상담에 활용

    • 2005 •바이오장기 안전관리구축 기획연구- 바이오장기 전문가협의체 구성- 이종이식제품에 대한 지침안 3종 마련- 이종이식 참고자료집 발간 : 전임상사례연구(이종심장이식, 이종췌도세포이식)

    이종이식관리대상감염원(돼지유래 관리대상 감염원)

    • 2004• 무균돼지를 이용한 이종이식제품에 대한 연구 활성화• 규정이나 가이드라인 없음

    바이오신약/장기사업

    기획연구

    활 용

  • 33

    기대효과

    연구개발자 기술지원센터 허가심사부서

    • R&D를 허가관점에서기획, 수행

    • 보완연구 수행• 직접 하기 어려울 경우연계 수행할 수 있는

    방법에 대한 정보 입수

    • 생명공학제품 연구현황파악

    • 미래 허가받을 분야와시기 예측

    • 가이드라인 마련, 규정제 개정 등 허가심사에

    대한 사전준비

  • 02-380-1372, 3

    02-389-3198

    [email protected]

    [email protected]