Qualitätsanforderungen an Reindampf in der pharmazeutischen ...
Erfolgreiche PAT-Implementierungen in der pharmazeutischen ... · Erfolgreiche...
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Erfolgreiche PAT-Implementierungen in der
pharmazeutischen Industrie
Dr. Jacques Wiss
Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland
Chemical and Analytical Development
Inhalt
Einleitung: Novartis
PAT in der pharmazeutischen Industrie: Definition,
Werkzeuge, Wirtschaftstreiber
Beispiele: Online-Überwachung von chemischen und physikalischen Verfahren:
Kristallisation (NIR)
Chemische Reaktion (FTIR)
2 | Bruker Anwendertreffen Ettlingen | Jacques Wiss | 2016
Novartis
Novartis ist das grösste Pharmaunternehmen der Welt (nach Umsatz
mit Pharmaprodukten)
119’000 Mitarbeitende (davon 13’000 in der Schweiz)
Umsatz: CHF 47.5 Milliarden / USD 49,4 Milliarden (2015)
Divisionen Oncology und Pharmaceuticals: erforschen, entwickeln und
vertreiben patentierte, rezeptpflichtige Pharmazeutika.
Sandoz ist auf Generika spezialisiert. Zudem zählt Sandoz zu den
Pionieren bei der Herstellung von Biosimilars, also Folgepräparaten
von biotechnologisch hergestellten Wirkstoffen.
Alcon ist globaler Marktführer im Bereich Augenheilkunde und
vermarktet chirurgische Geräte sowie Kontaktlinsen und
Kontaktlinsenpflegemittel.
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Novartis Campus in Basel (Schweiz)
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PAT: Definition
Process Analytical Technology (PAT) dient der Optimierung, der
Analyse und Kontrolle von Herstellungsprozessen in der chemischen
Industrie. Ihr Ziel ist die Erhöhung der Produktqualität durch
standardisierte Kontrollen sowie die Dokumentation kritischer Größen
während der Produktion.
PAT ist eine Initiative der FDA (US Food and Drug Administration).
Die kritischen Parameter (z.B. Konzentration von Chemikalien) werden
in Echtzeit erfasst und zur Anlagensteuerung oder -regelung
verwendet.
Die Werkzeuge sind:
• On-line Sensoren (z.B. NIR- oder FTIR-Spektrometer)
• Multivariate Datenanalyse-Software (z.B. Bruker OPUS)
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Wirtschaftstreiber für die On-line-Überwachung und Kontrolle von Verfahren
Pro
duktionskoste
n u
nd Q
ualit
ät • Reduktion der
Prüfungen des End-Produktes
• Ausbeute und Prozess-Optimierung
• Verkürzung der Zykluszeiten
• (Sicherheit)
Regula
torische E
rwart
unge
n
• Neue Richtlinien für Prozess-Validierung
• Weniger Abweichungen und OOS
• Angleichung mit ICH Q8 und Erwartungen der Gesundheits-behörden
Innovation
• Enabler/Ermöglicht z.B. die kontinuierliche Herstellung (Continuous Manufacturing)
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OOS (Out of specification) = Ausserhalb der Spezifikation
ICH = International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for
Human Use (Guideline Q8: Pharmaceutical Development)
Paradigmenwechsel... altes Modell
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Rohstoffe
Anlage
Umwelt
Menschen
Variable Parameter x “verriegelter” Prozess Variable
(abhängig der Robustheit) Qualität
PAT= Process Analytical Technology
Paradigmenwechsel... neues Modell
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Variable Parameter x Prozess-Verständnis Vordefinierte
+ Prozess-Steuerung Qualität
“Design
Space”
(Designraum)
Rohstoffe
Anlage
Umwelt
Menschen
Beispiel 1
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Überwachung einer
Kristallisation
mittels On-line
NIR- Spektrometrie
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Motivation
Reaction Crude
crystallization Filtration
Crude
drying
Discharging /
Analysis Dissolving
IP
crystallization IP drying Filtration
Reaction Gewinn
IP
crystallization IP drying Filtration
Alter Prozess
Neuer Prozess:
Step IP-1 Step IP
IP Step
Erhöhung der Produktivität
Reduktion der Kosten bei unveränderter Qualität
Neues Kristallisationsverfahren
Schlüsselmerkmale:
• Unveränderte Qualität
• Zugabe von Impfkristallen (kontrollierte Kristallisation, robusteres Verfahren)
• On-line Überwachung, um den optimalen Animpfpunkt zu bestimmen
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Geräte
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Verwendung eines Bruker Matrix F in-line NIR
Spektrometers mit einer Solvias Zafiro Transmissions-
Sonde.
- Echtzeitbestimmung von Konzentrationen.
- Fernmessung dank dem optischen Kabel (bis mehr als
100 m; das Spektrometer kann in einer non-ATEX-Zone
installiert werden).
Spektren
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Spektren einer Mischung mit 9 Komponenten: breite und
überlappende Banden Auswertung ist komplex ...
chemometrische (multivariate)
Datenverarbeitung
Modell-Bildung
Korrelation zwischen dem Spektrum X und den Konzentrationen C
bestimmt mit einer Referenz-Methode (z.B. HPLC, GC, Karl-Fischer)
Bestimmung der Kalibrationsfunktion
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Wavenumber [cm-1]
Kreuzvalidierung
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Kalibrationsmodelle entwickelt mittels der Partial Least
Squares (PLS) multivariaten Datenanalysenmethode.
Prediction vs True / DS [% wt] / Cross Validation
Kreuzvalidierung für
den Wirkstoff
Prediction vs True / Solvent 2 [% wt] / Cross Validation
Kreuzvalidierung für
das Lösungsmittel 2
Pre
d. [%
]
True [%]
True [%]
Pre
d. [%
]
Prediction: Vorhersage mittels NIR
True: Referenzmethode (HPLC, KF, ...)
Bedeutung der Prozess-Überwachung
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Wirkstoff-Konzentration zu tief und Lösungsmittel 2-
Konzentration zu hoch: Auflösung der Impfkristalle→
keine Kontrolle des Verfahrens
Wirkstoff-Konzentration zu hoch und Lösungsmittel 2-
Konzentration zu tief: spontane Kristallisation ist
möglich, keine Kontrolle des Verfahrens, Qualitäts-
probleme
On-line NIR-Messung
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0
5
10
15
20
25
-1 0 1 2 3
Time, hr
Dio
va
n %
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Wa
ter
%
Diovan
WaterNIR Measurement
Dru
g S
ub
sta
nce [
%]
Time [h]
Solv
en
t 2 [%
]
DSSolv.2
0
5
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20
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Time, hr
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Diovan
WaterNIR Measurement
Dru
g S
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sta
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%]
Time [h]
Solv
en
t 2 [%
]
DSSolv.2
Animpfen
: Reaktor laden
: Destillation
: spontane Krist.
Wir
ksto
ff [
%]
Lö
su
ng
sm
ittel 2
[%]
Zeit [h]
Prozessablauf für PAT-Implementierung Von der Entwicklung bis zur Routine-Produktion
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Methoden-
Entwicklung
Methoden-Validierung
Methoden-Transfer
Produktionserfahrung
und jährliche
Methodenüberprüfung
Methoden-
Updates
“Spezifisch” für
PAT-Methoden
Methodentransfer Installation in der Produktionsanlage
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Methodentransfer Installation in der Produktionsanlage
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Prozess-Überwachung in der Produktion
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Integration des NIR-Systems im Prozessleitsystem (PCS)
→ Steuerung des gesamten Prozesses basierend auf
NIR-Daten
NIR probe
Spectrometer Interface PCS
Drug substance conc. %
Solvent conc. %
Solvent Distillation of solvent 2
Process Control System
Beispiel 2
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On-line-Überwachung einer
chemischen Reaktion mittels FTIR
Reaktion
Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplung
Grosse Variationen der Reaktionszeit während einer früheren Kampagne
Reaktionstemperatur in der Nähe der Siedetemperatur; Abkühlen der Reaktionsmasse is erforderlich für die Bemusterung; Zeitaufwändig
Heiz-/Kühlphasen für Bemusterung führen zu einer Desaktivierung des Katalysators
Das Reaktionsgemisch ist heterogen (Pd-Katalysator, Base)
NIR kann nicht verwendet werden FTIR
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Spektrometer
ATEX-Spektrometer, limitierte Länge des optischen Kabels (Silberhalogenid max. ca.3-5 m)
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Spektrometer
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Installation im Produktionsmaßstab
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Modellierung und Prozess-Überwachung
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Wavenumber [cm-1]
True [%]
Pre
d. [%
]
Prediction: Vorhersage mittels FTIR
True: Referenzmethode (HPLC)
Schlussfolgerung, Trends
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Die Analytik wird an der Quelle durchgeführt (keine
zum Teil schwierige Musternahme, hoch automatisierte
Messung, läuft rund um die Uhr )
Keine Wartezeit für die Analytik von einzelnen Mustern
für die Freigabe am Ende des Prozesses, weniger
Lagerhaltung ist notwendig
Die heutige Analyse eines Musters am Ende eines
Batches wird zunehmend durch eine kontinuerliche
Analyse ersetzt, die einen besseren Einblick in das
Verfahren gibt (Prozessverständnis)
Andere Anwendungen: Trocknungsverfahren, Messung
in der Gasphase, ...