Erwachsene Patienten mit gehäuften Infektionen

Diagnose und Therapie primärer Immundefekte

H.H.PeterDepartment Rheumatology & Clinical Immunology

Center for chronic immunodeficiency (CCI)

University Hospital Freiburg, Germany

Was ist ein Immundefekt ?• Ein Patient leidet unter einem Immundefekt, wenn

er über längere Zeit (>1 Jahr) vermehrt an Infektionen erkrankt und messbare Störungen seines natürlichen oder adaptiven Immunsystems nachweisbar sind.

• Folgende Krankheiten treten bei immundefekten im Vergleich zu gesunden Personen gehäuft auf:

• Infekte, Autoimmunkrankheiten, Tumore

Primäre und sekundäre Immundefekte

Primäre Immundefekte (PID):Genetische Ursache nachgewiesen oder wahrscheinlich.

Primäre Immundefekte (PID):Genetische Ursache nachgewiesen oder wahrscheinlich.

Sekundäre Immundefekte (SID):“immunocompromised host” als Folge von Infek-tionen, Malignomen, OP-Stress, Trauma, entera-lem und renalem Eiweißverlust, Medikamenten-Einnahme oder Mangelernährung.

Sekundäre Immundefekte (SID):“immunocompromised host” als Folge von Infek-tionen, Malignomen, OP-Stress, Trauma, entera-lem und renalem Eiweißverlust, Medikamenten-Einnahme oder Mangelernährung.

SID 10x häufiger als PID

MeistChronisch

MeistTemporär

Inzidenzen von primären Immundefekten (PID)

1. Ursache von PID sind genetische Störungen, welche die Entwicklung und Ausreifung der Zellen des Immunsystems beeinflussen

2. Weit über 170 erbliche PID sind bis dato publiziert, Zahl steigend; ihre genauen Inzidenzen sind nur z. T. bekannt

3. Schätzungsweise jeder 500. Mensch hat einen primären Immundefekt, wobei die Mehrzahl der Fälle mild verläuft und unentdeckt bleibt

4. Etwa 1 aus 2.500–5.000 Neugeborenen haben vermutlich einen PID. Alle Frühgeborenen haben einen temporären Immundefekt.

1. Drei oder mehr Infektionen von > 3 Wochen Dauer pro Jahr 2. Schwere und ungewöhnliche Infektionen:

Recurrent Sinubronchitiden, Pneumonien, Meningitis, septische Arthritis, Osteomyelitis, Sepsis Organabszesse, TBC, recurrente Salmonellose

3. Opportunistische Infektionen, z.B. P.carinii, atyp.mycobacteria

4. Diarrhoe von > 3 Wochen Dauer, z.B. Lambliasis

5. Fieber >38°, unklare Genese von >3 Wochen Dauer (FUO)Modified from Grimbacher et al

Warnsymptome für Immundefizienzbeim Erwachsenen

6. >10% Gewichtsverlust, Minderwuchs, Kachexie7. Schlechte oder fehlende Impfantworten8. Splenomegalie u/o persistente Lymphadenopathie9. Zytopenien (inklusive Autoimmunformen)10. Nicht verkäsende Granulome in verschiedenen Organen11. Familienanamnese für primäre Immundefizienz12. Recurrentes Angiooedem (M. Quincke)

Modified from Grimbacher et al

Warnsymptome für Immundefizienzbeim Erwachsenen

10 Warnsymptome für PID im Erwachsenenalter1. ≥ 2 neue Ohrinfektionen pro Jahr2. ≥ 2 NNH-Infektionen pro Jahr ohne Allergieanamnese3. Eine Pneumonie pro Jahr seit ≥ 1Jahr4. Chronische Durchfälle mit Gewichtsverlust5. Rez. Virusinfektionen (Grippe, Herpes, Warzen, Condylomata)6. Wiederholte Notwendigkeit einer iv-Antibiotika-Therapie7. Wiederholte tiefe Haut- oder Organabzesse8. Wiederholte Mukositis oder Candida-Infektionen der Haut9. Infektionen mit normalerweise harmlosen atyp. Mykobakterien10. Familienanamnese mit PID

JMF Proposal

Störungen des ImmunsystemsSekundäre Immundefekte

(SID)• Nephrose• NHL, Myelom• Enteraler Eiweißverlust• Malnutrition• Z.n. Splenektomie, • Z.n. Thymektomie• Chemotherapie, Radiatio• Polytrauma, OP-Trauma

Quelle: EU PID Consensus Conference 2006Prevalence in the EU, Prof Lennart HammarströmKarolinska Institutet, Stockholmbased on ESID Registry (10.231 Patienten)

Häufigkeit primärer Immundefekte (PID) Ergebnisse eines Europäischen Registers 2006

Aufgaben des Immunsystems

1. Schutz des Körpers vor biologischen Gefahren:>Frühwarnsystem und schnelle Eingreiftruppen >nachhaltige Spezialeinheiten >Entwicklung eines Gedächtnisses

2. Aufrechterhaltung der körperlichen Integrität durch interne Qualitätskontrolle-> Toleranz der intakten körpereigenen Strukturen-> Elimination alterierter Zellen, Debris u. ä.

Primäre und sekundäre Organedes Immunsystems

Primäre lymphoide Organe:KnochenmarkThymus

Sekundäre lymphoide Organe:TonsillenRachenmandelnRegionale LymphknotenMesenteriale LymphknotenHiläre LymphknotenMilzBlut, LympheMALT:Lamina propria mucosaePeyers PlaquesAppendix

Thymus

Bone marrow

B‐memory cell

PlasmacellBC BC

BC

ThymusT‐HelperCD4+

T‐cytotox.CD8+

TC

TC

TC

Myeloid

Lymphoid

SC

SC

KnochenmarkFetale Leber

SC

G Granulocyte(PMN)

MΦMakrophage(Monozyt)

TC

T regCD4+CD25+

DC

Ontogenese der Abwehrzellen

NKNK cell

Dendritic cell

AdaptivesImmunsystem

AngeborenesImmunsystem

BacteriaViren

PC

T‐ and B‐ lymphocytes

Plasma cells

CCC

C

CCCC

C‘

C‘C‘

T

B

DC

Macrophages

1

2 4

6 7

Stufenorganisation des Immunsystems

Antibodies

Effektor T‐cells

DC Granulocytes

5Adaptives Immunsystem5. T‐B‐Zell‐Interaktion6. B‐Zell‐Reifung7. Plasmazellen ‐> AK-Bildung8. Gedächtnis‐B‐Zellen

Bm

1. Grenzflächenbarrieren

Angeborenes  Immunsystem:A. Frühwarnsystem durch

2. Dendritische Zellen3. NK‐ZellenDendritic cells

NK.. .

3

….

8

B. Schnelle Eingreiftruppe mitAbräumfunktion4. Granulozyten undMakrophagen

HSC Pro-B Pre-B I Pre-B II Immature Transitional 1, 2

MatureNaiveB Cell

CD10

CD19CD34

CD38

0.1 10IgM

CD10

IgM

CD19

IgD

5

5

Knochenmark:Antigen-unabhängige Reifung

Milz, Lkn: (Auto-)Antigen-abhängige Reifung

CD19

M Bruton (BTK,Igα, μ‐chain) ) CVID, HIM

B-Zell-Reifung im Knochenmark und in der Peripherie

Kohlehydrat‐Antigene,repetitive Epitope , 

Kein ‚antigen processing‘

Polypeptide‐Antigene,Ag‐Processierung,  Präsentation durch MHC IIund T‐Zell‐Hilfe sind erforderlich

B1Marginalzone der MilzIgM Gedächtnis‐B‐Zellen

B2Keimzentren von Tonsillen, LKN, Milz, IgG, IgA Gedächtnis‐B‐Zellen

B-Zellen: produzieren Ig-Klassenund repräsentieren die humorale Immunität

Serum-Immunoglobulin-MusterIgG 7.0-16.0 g/l < 5.0 g/l

IgG1 5.2-8.5 g/lIgG2 2.5-4.0 g/lIgG3 0.5-1.6 g/lIgG4 0.2-0.5 g/l

IgA 0.7-4.5 g/l < 0.7 g/lIgM 0.4-2.3 g/l < 0.4 g/lIgE 0.0001g/l (10-100 IU/ml)IgD 0.03 g/l

CVIDMGUSMyeloma

NormalSLE

polyclonal

monoclonal

Killer-Zell-Reaktionen repräsentieren die zelluläre Immunität

Cell-mediated cytotoxicity (CMC) gegenvirus-infizierte Zellen:

1. IFN-γ vermittelt

2. Direktes Killing von virus-infiziertenZellen durch zytotoxische CD8+ Killer Zellen:a. Perforin-vermitteltb. durch Apoptose-Induktion (Fas-Fas-L)

3. Killing durch NK-Zellen direkt oderdurch ADCC

4. Killing durch Makrophagen

64 PID-Zentren aus 28 Ländern melden dem ESID Register

Die wichtigsten registrierenden ESID-Zentren in Europa

Häufigkeit primärer Immundefekte (PID) Ergebnisse eines Europäischen Registers 3/2010

Basierend auf 10.940 registrierten PID Fällen

CVID

Anamnese: Art der Infekte erfragen!Anamnese: Art der Infekte erfragen!

1) Rezidivierende bakterielle Infekte des Respirations-und Gastrointestinaltraktes (>3x, >3 Wochen pro Jahr)

Verdächtig für Antikörpermangel

2) Ungewöhnliche (=opportunistische) Infektionen:Verdächtig für T-Zelldefekte

3) Abszessbildungen:Verdächtig für Neutropenien oder Phagozytendefekte.

1) Rezidivierende bakterielle Infekte des Respirations-und Gastrointestinaltraktes (>3x, >3 Wochen pro Jahr)

Verdächtig für Antikörpermangel

2) Ungewöhnliche (=opportunistische) Infektionen:Verdächtig für T-Zelldefekte

3) Abszessbildungen:Verdächtig für Neutropenien oder Phagozytendefekte.

Annäherung an den Immundefekt-Patienten

Häufigkeit

Infekte an den KörpergrenzflächenRespirations‐Trakt:

Gastrointestinal‐Trakt:

Uro‐genitaltrakt:

Haut/ Hautanhangs‐organe:

RhinitisSinusitis/Otitis/LaryngitisBronchitisBronchiektasenPneumonie

StomatitisOesophagitisGastritisDuodenitis/EnteritisColitis/ProktitisCholecystitis

Urethritis/CytitisPyelonephritisProstatitisEpididymitis/OrchitisVulvovagnitisAdnexitisEndometritis

DermatitisFollikulitisAbszesseGangrenPyodermaNagelbettentzdg.Cheilitis

>>>>Weltweit amhäufigsten

>>>Am zweithäufigsten

>> >>

Störungen des adaptiven Systems          >>   Störungen des innaten Systems

Alter Respirat. SD Maximum(Jahre) Infekt./Jahr

< 1 6,1 ± 2,6 11,31 - 2 5,7 ± 3,0 11,73 - 4 4,7 ± 2,9 10,55 - 9 5,5 ± 2,6 8,710 - 14 2,7 ± 2,2 7,2

Alter Respirat. SD Maximum(Jahre) Infekt./Jahr

< 1 6,1 ± 2,6 11,31 - 2 5,7 ± 3,0 11,73 - 4 4,7 ± 2,9 10,55 - 9 5,5 ± 2,6 8,710 - 14 2,7 ± 2,2 7,2

Altersabhängigkeit der Atemwegsinfektionen Am. J. Epidemiol. 94:269, Pediatrics 79:55

Altersabhängigkeit der Atemwegsinfektionen Am. J. Epidemiol. 94:269, Pediatrics 79:55

Faustregel für Erwachsene:Mehr als 3 Infektionen über 3‐4 Wochen Dauer pro Jahr sind verdächtig für humoralen Immundefekt!

Algorithmus zur Abklärung einer vermehrten Infektanfälligkeit1. Anamnese: Typ, Häufigkeit von Infektionen, Familie, Vaccinationen, Lifestyle.2. Untersuchung: Spezieller Focus auf Tonsillen, NNH, LKN, Milz, Warzen, Kondylomata,

Körperoberflächen: Haut, Respirationstrakt, GI-Trakt, Urogenitaltrakt.

1. Anamnese: Typ, Häufigkeit von Infektionen, Familie, Vaccinationen, Lifestyle.2. Untersuchung: Spezieller Focus auf Tonsillen, NNH, LKN, Milz, Warzen, Kondylomata,

Körperoberflächen: Haut, Respirationstrakt, GI-Trakt, Urogenitaltrakt.

3. Diagnostik Stadium 1 (Hypo- versus Hyperreaktivität)Routinelabor: Blutbild, Serumelectrophorese, Nieren-, Leber-Funktionstests Immunlabor: quantitative Ig, CH50, C3, C4, C3d, ANA, ANCA, RFMikrobiologie: Virustiter (CMV, EBV, HIV,HCV..), evtl. KM-Biopsie

4. Diagnostik Stadium 2 (zellulärer versus humoraler Defekt)Spättyp Hautreaktionen (z. B. Mendel Mantoux, Quantiferon, )Impfansprechen auf primäre und ‚recall‘-Antigene( Tetanus, Diphth., PnPS, HBV)IgG-Subklassen, T-, B-, NK-Zell-Phänotypisierung

5. Diagnostik Stadium 3 (funktionelle und genetische Definition des Defektes)Funktionelle assays in vitro: Lymphoproliferation, Zytotoxizität, Zytokin-produktion, Ig-Synthese, Ca++ flux, Signaltransduktionstudien.Molekulargenetik: Definition des Defektes.

Differentialdagnosis der Hypogammaglobulinämie

Medikamenten‐Induzierte Formen:

Antimalarial agentsCaptoprilCarbamazepineGlucokorticoideFenclofenacGold SalzePenicillaminePhenytoinSulfasalazineAntimetaboliteAlkylantienAnti‐CD20

Genetische UrsachenAtaxia TelangiectasiaAutosomale SCID‐FormenTranscobalamin‐II‐Defizienzmit HypogammaglobulinämieX‐linked AgammaglobulinemiaX‐linked lymphoproliferativesSyndrom (EBV‐assoziiert)X‐linked SCID‐FormenChromosome‐18q‐SyndromMonosomie 22Trisomie 8, 2122q11.2 DeletionIL12‐Defizienz, IFNy‐R‐DefizienzIgG‐SubklassendefekteHyper‐IgM‐SyndromSelective IgA‐DefizienzCVID : ICOS, TACI, BAFF‐R,

CD19, CD21 deficiency

Infektiöse UrsachenHIV Infektion beim SäuglingCongenitale Rubella‐InfektionCongenitale CMV‐InfektionCongenitale Toxoplasma‐InfektionEpstein‐Barr‐Virus‐Infektion

Paraneoplastische UrsachenCLLNHLPlasmozytomeImmundefizienz bei Thymom

Systemische KrankheitenHyperkatabolismus: Malnutrition, Hyperkortizismus

Eiweißverlust: Nephrose, chronische Diarrhoe, LymphangiektasieDiabetes MellitusPolytraumawww.esid.org

Primäre Syndrome Sekundäre Syndrome

Common Variable Immunodeficiency (CVID):Die häufigste Form des pAMS im Erwachsenenalter

Definition: Heterogener, primärer Antikörpermangel8-10% sind genetisch definiert

Diagnose-Kriterien unter www.esid.org:

1. Hypogammaglobulinämie von IgG, IgA u/o IgM (2 SD < mean) 2. Beginn der Immunodefizienz jenseits des 2. Lebensjahres3. Schlechte Impfantwort und Fehlen von Isoagglutininen

Epidemiology: Incidence: 1:25.000/year;

m:f =1; 15-20% familiär, 80% autosomal dominant20% autosomal recessiv

Klinische Präsentation: -Sinubronchitis, Pneumonien 100%-Diarrhea, H. pylori gastritis 50%-NLH, Lambliasis, Sprue 20%-Autoimmunität (AIHA,ITP, RA) 30%-Splenomegalie 40%-Sarcoid-like Granulome 10-20%-Maligne Tumore 10%

Epidemiologie und klinischer Phenotyp des CVID-Syndroms

Ein stetig wachsendes Spektrum von genetischen Defekten beim CVID/PAD-Syndrom

Genetic Loci: 4q, 5p, 6p (HLA), 16q in AD‐CVIDGenetic Defects of B cells:A. Homeostasis and survival regulating receptors:  

TACI (Salzer, Grimbacher et al 2005, 2008)BAFF‐R (Warnatz, Rizzi, Eibel et al 2009)

B.  BCR coreceptor deficiency:CD19 (van Zelm et al 2006)CD21 (Thiel, Schlesier et al  2010in revision)CD81 (van Zelm et al 2009

C. B cell specific membrane antigensCD20 deficiency (Baars et al 2009)

Genetic Defects of T cellsA. ICOS deficiency (Grimbacher et al 2003)

Other genetic defectsA. 22q11.2  deletion (Di George)B. RMRP (Cartilage Hair‐Hypoplasia) (Horn et al 2009)C. Munc13 (Hemophagozytische Lymphohistiozytose, HLH)D. CXCR4  (WHIM‐Syndrome)E. ADA deficiency , late onset form<

Genetic Loci: 4q, 5p, 6p (HLA), 16q in AD‐CVIDGenetic Defects of B cells:A. Homeostasis and survival regulating receptors:  

TACI (Salzer, Grimbacher et al 2005, 2008)BAFF‐R (Warnatz, Rizzi, Eibel et al 2009)

B.  BCR coreceptor deficiency:CD19 (van Zelm et al 2006)CD21 (Thiel, Schlesier et al  2010in revision)CD81 (van Zelm et al 2009

C. B cell specific membrane antigensCD20 deficiency (Baars et al 2009)

Genetic Defects of T cellsA. ICOS deficiency (Grimbacher et al 2003)

Other genetic defectsA. 22q11.2  deletion (Di George)B. RMRP (Cartilage Hair‐Hypoplasia) (Horn et al 2009)C. Munc13 (Hemophagozytische Lymphohistiozytose, HLH)D. CXCR4  (WHIM‐Syndrome)E. ADA deficiency , late onset form<

10%allerPAD‐Fälle

Klinischer Outcome einer Ig-Substitutionstherapie bei M. Bruton

Prozentsatz der PID-Patienten mit IVIG- oder SCIG-Substitution

Kriterien für PID des Erwachsenen (Nach Ausschluss eines sekundären Immundefekts )

Majorkriterien• Erhöhte Infektanfälligkeit (Häufigkeit: RT > GIT > Haut > UGT)• Hypogammaglobulinämie (IgG, IgA, oft auch IgM)• Schlechte oder negative ImpfantwortZusatzkriterien• Zytopenien (inklusive der Autoimmunzytopenien) (T, B, PMN, Mono)• Autoimmunkrankheiten, z. B. RA, SSc, IBD, vitiligo, IDDM• Splenomegalie• Lymphoproliferation (poly- oder oligoklonal)• Nicht-verkäsende Granulome• Entwicklung von Malignomen• Niedrige Anzahl klassen-gewechselter B-Zellen im BlutVorschlag: PID muss vermutet werden bei 2 Majorkriterien plus 2 Zusatzkriterien

Danke für Ihre Aufmerksamkeit