Etablierung eines GMP- Monitoringkonzeptes im ... · GMP-Monitoringkonzeptes. Erläutert wird dies...

Etablierung eines GMP-Monitoringkonzeptes impharmazeutischen HerstellbereichMiriam Wickert l Testo Industrial Services GmbH, KirchzartenWinfried Büßing l Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG,Ingelheim

Korrespondenz: Miriam Wickert, Leiterin GxP-Services Rhein-Main-Neckar, TestoIndustrial Services GmbH, Gewerbestraße 3, 79199 Kirchzarten,e-mail: [email protected]

Zusammenfassung

Dieser Beitrag betrachtet bewährte Module, welche je nach Anforderungenmaßgeschneidert angewandt werden können. Sie dienen zur Erstellung eines auditsicherenGMP-Monitoringkonzeptes.Erläutert wird dies an einem gemeinsamen Qualifizierungsprojekt zwischen BoehringerIngelheim Pharma GmbH & Co. KG und Testo Industrial Services GmbH.Der Fokus liegt auf der Etablierung eines GMP-Monitoringkonzeptes für die Betriebsphaseim pharmazeutischen Umfeld und dessen Optimierung auf Basis von Erfahrungswerten.Vergleichbare Monitoringaktivitäten sind seit 2002 in einigen Bereichen von BoehringerIngelheim etabliert worden. Dargestellt wird dies am Beispiel eines Neubauprojektes mitder Definition spezifischer Anforderungen und anschließender Qualifizierung einesReinraumbereiches Klasse D (Räume inkl. der versorgenden Raumlufttechnischen Anlage(RLT)) gemäß Annex 1 des Good-Manufacturing-Practice(GMP)-Leitfadens der EU sowie dervorhandenen Reinstmedien. Ergänzend werden Dokumentationsbeispiele verschiedenerPläne von Boehringer Ingelheim (GMP-Raumbuch, Reinraumzonenplan, Druckstufenplan,Monitoringkalender und Beprobungsplan) sowie Hintergründe zu diesen dargestellt. Diejeweils eingesetzte Analytik und verbaute Sensorik der Anlagen wird nicht thematisiert.

Kurzvorstellung desNeubauprojektes

Die Zentralisierung der Prozessent-wicklung der Boehringer IngelheimVetmedica GmbH (BIV), welche zu-vor auf 4 Gebäude verteilt war, stell-te die Grundlage des Neubauprojek-tes „Laborgebäude mit Herstellbe-reich“ zur Etablierung eines GMP-Monitoringkonzeptes für die Be-triebsphase dar. Durch die Erweite-rung des „Laborgebäudes Chemie“am Standort Ingelheim konnte zu-dem ein Insourcing der Produktionim Entwicklungsmaßstab erfolgen.

Nachdem der Spatenstich EndeJuni 2012 stattgefunden hatte, konn-

ten im Frühjahr 2014 die ersten Räu-me genutzt und ab Sommer 2014 dieHerstellbereiche im Erdgeschoss be-zogen werden. Da es sich hierbei umGood-Manufacturing-Practice(GMP)-Bereiche handelt, die einer Reinraum-Klasse D (RRK D) zugeordnet sind,musste zunächst eine Qualifizierungdurchgeführt werden.

Im GMP-Bereich werden Liquidaund Solida im Technikums-Maßstabfür die Verwendung in klinischenStudien zur Anwendung am Tierproduziert. Laborbereiche ergänzendie pharmazeutische Entwicklungder Vetmedica.

Der Qualifizierungsumfang um-fasste neben dem GMP-Bereich mit

den dazugehörigen Räumen und ver-sorgenden Raumlufttechnischen An-lage (RLT) auch die Verteilung phar-mazeutischer Druckluft (PDL), Stick-stoff (N2) und Gereinigtes Wasser(AP) sowie die AP- und N2-Lagerung.

Zur Überwachung der Raumkon-ditionen des GMP-Bereiches undverschiedener Laborräume, Stabili-tätskammern, Klima- und Kühl-schränke werden stationäre Monito-ringsysteme betrieben. Analog er-folgt die Überwachung einzelnerphysikalischer Anforderungen desGereinigten Wassers.

Da die RLT und Reinstmedien mitihren spezifischen Anforderungen(u. a. Druck, Partikel, Mikrobiologie)

Key Words

• Qualifizierung Pharma

• Qualifizierung VersorgungstechnischeAnlagen

• Monitoring

• Mapping

Fokus: Maschinen- und Anlagenbau

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nicht über ein stationäres Monito-ringsystem überwacht werden, wurdehier als Lösung ein manuelles GMP-Monitoringkonzept entwickelt. Vor-aussetzung zur Etablierung einesGMP-Monitoringkonzeptes ist dieKenntnis über die Anforderungenund die Definition der Akzeptanzkri-terien. Anschließend ist die Einhal-tung dieser definierten Vorgaben imRahmen einer Qualifizierung der ein-zelnen Anlagen zu prüfen. Daraufhinerfolgt die Überwachung innerhalbdes regelmäßigen Routinemonito-rings, welches auf Basis von Erfah-rungswerten risikobasiert optimiertwird und zur Lockerung oder Intensi-vierung der Prüfungsumfänge führenkann.

Auf die verschiedenen Anforde-rungen sowie das Monitoringkon-zept wird in den nächsten Abschnit-ten weiter eingegangen. Dies soll einBeispiel für die Sicherstellung derGMP-Compliance eines Herstellbe-reiches darstellen.

Anforderungen an denHerstellbereich

Um qualifizierungsrelevante Prüfun-gen durchführen zu können, ist eserforderlich, die spezifischen Anfor-derungen z. B. an die RLT mit denzu versorgenden Räumen sowie Pro-zessmedien zu definieren.

User RequirementSpecifications (URS)

In sog. Nutzeranforderungen (URS)werden die spezifischen Anforderun-gen festgehalten. Erläutert wird diesam Beispiel der RLT und Räume.

Zu Beginn des Projektes wurdeeine separate Raum-URS erstellt, inder sämtliche Anforderungen an dieeinzelnen GMP- sowie non-GMP-Räume (z. B. Labore, Büroräume)der Bereiche festgehalten wurden.Zu diesen zählten neben den Sicher-heits- und GMP-Anforderungen(u. a. Klassifizierung, Druckkaskade,Klima) auch etwa die – hier nichtzwingend zu hinterlegenden – not-wendigen Prozessmedienanschlüs-

se, Zugangskontrollen und dieEquipmentplanung der Räume.

An die RLT mit den zu versorgen-den Reinräumen sind in diesem Falldie Anforderungen an die RRK D(gemäß Annex 1 des EU-GMP-Leit-fadens) bzw. ISO Klasse 8 (gemäßDIN EN ISO 14644-1:2015) im „at-rest“-Zustand einzuhalten.

Definierte Bereiche einer RRKD:• Partikel• Mikrobiologie– Luftkeime– Oberflächen

• Druckstufenkonzept• Luftwechsel

Nicht fester Bestandteil der regulato-rischen Vorgaben an die RRKD, aberu. U. notwendig, sind auch die Anfor-derungen an das Raumklima. Hierbeigeht es in erster Linie um die einzu-haltenden Umgebungsbedingungenfür das Produkt. Aufgrund dessen(z. B. hygroskopischer) Eigenschaftenkönnte die Forderung gestellt wer-den, relative Feuchten ≤ 20 % r.F. ein-zuhalten. Falls keine Anforderungenan die Umgebungsbedingungen fürdas Produkt gestellt werden, sind zu-mindest die Wohlfühlbedingungender Mitarbeiter in den Räumen zu be-

achten. Dabei sind die entsprechen-den Klimabedingungen je nachRaumklassifizierung und der ent-sprechenden Schutzbekleidung anzu-passen. Temperaturen um ca. 19 °Cund Raumfeuchten im Bereich 35–65 % r.F. sind durchaus üblich.

Anforderungen andas Raumklima:• Temperatur• Relative Feuchte

GMP-Raumbuch

Aus der o. g. Raum-URS wurden diewichtigsten Anforderungen, die zurQualifizierung der RLT und Räumerelevant sind, in das GMP-Raum-buch (Abb. 1) übertragen. Sie sindauch für den weiteren Erhalt desqualifizierten Zustandes führend.

Zonen- undDruckstufenkonzept

Zur Einhaltung der definierten Rein-raum-Anforderungen sind sog. Zo-nenund Druckstufenkonzepte not-wendig und umzusetzen.

ZonenkonzeptDas Zonenkonzept wird schema-tisch in einem Layout des GMP-Be-

Autoren

Miriam WickertMiriam Wickert ist Biologisch-technische Assis-tentin und Ingenieurin der Biotechnik (B.Sc.). Seit2010 konnte sie im technischen Außendienst vonTesto Industrial Services, v. a. bei Unternehmender Pharma- und Medizintechnikbranche, alsQualifizierungsingenieurin Kalibrierungen, Quali-fizierungen und Validierungen selbst durchführen.Sie hat sich darüber hinaus zur Team- und Stand-ortverantwortlichen bei Boehringer Ingelheim so-wie Leiterin GXP-Services für den Rhein-Main-Neckar Raum entwickelt.

Winfried BüßingWinfried Büßing startete seine Karriere 1989 alsProjektleiter Automatisierungstechnik bei derHoechst AG. 2002–2006 wechselte er als ReferentComputervalidierung in der Qualitätssicherung zuBoehringer Ingelheim. 2006–2011 fungierte er dortals Leiter GMP-Engineering. 2011–2017 arbeiteteer als Compliance-Manager und Qualifizierungs-beauftragter. Danach wurde er Validation Mana-ger bei Boehringer Ingelheim. Seit 2007 ist er zu-dem Mitglied des AK „Guideline Reinigung“ in derInteressengemeinschaft Regelwerke Technik (IGR)e. V.

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reiches dargestellt (Abb. 2), welchesdie Einteilung der Raumklassifizie-rung von Produktionsräumen undSchleusen veranschaulicht. Zweifar-big hervorgehoben sind darin dieMaterial- und Personalschleusen,die den Übergang des Personals undMaterials über den zugangskontrol-lierten, „unreinen“ Bereich (RRK F,weiß dargestellt) hinein in den Flurdes „reinen“ Bereiches (RRK D, blau)verdeutlichen. Ebenso werden diePersonalwege über die grünen Pfeileund Wegeführungen des einzu-schleusenden Materials über dieorangefarbenen Pfeile visuell darge-stellt.

DruckstufenkonzeptZur Vermeidung von Kontaminatio-nen bzw. Kreuzkontaminationendes Produktes über die Luft hat sichdas Clean-Korridor-Konzept be-währt. Dieses wird über eine Diffe-renzdruckkaskade (∆p) realisiertund im sog. Druckstufenplan sche-matisch dargestellt (Abb. 3).

Hintergrund des Clean-Korridor-Konzeptes ist, dass durch dengrößten vorherrschenden Druck imFlur eine gerichtete Überströmungin Richtung Produktionsräume er-

zwungen wird. Im Flur ist luftseitigsomit die größte Reinheit zu erwar-ten. Durch diese Vorgehensweisewird vermieden, dass Verunreini-gungen bzw. Partikel, an denen sichauch Mikroorganismen anheftenkönnen, durch den Luftstrom auseinem Produktionsraum hinausüber den Flur in andere Produk-tionsräume getragen werden kön-nen. Dieses Konzept wird über dieSchleusen bis hin zum „schwarzen,unreinen“ non-GMP-Bereich weiter-geführt.

Für den Reinraum der Vetmedicaist z. B. ein um min. 10 Pascal (Pa)höherer Raumdruck des „weißen,reinen“ Flures gegenüber einerSchleuse gefordert. Der Raumdruckeiner Schleuse soll wiederum min.10 Pa höher sein als in der sog.„schwarzen, unreinen“ Außenumge-bung. Um eine solche Druckkaskadeaufrecht zu erhalten, wird im „rei-nen“ Flur ein um ≥ 20 Pa höhererRaumdruck gegenüber der Außen-umgebung, dem sog. atmosphäri-schen Luftdruck, einreguliert.

• ∆p Schleusen: 10 Pa ≤ Flur• ∆p Schleusen: 10 Pa ≥ non-GMP(Außenumgebung)

Die Mindestanforderungen der tat-sächlichen Differenzdrücke könnendurchaus zwischen 20 Pa und 30 Paliegen.

Damit aus einem durch das Pro-dukt verunreinigten Herstellraumkeine Partikel über den „reinen“ Flurin angrenzende Herstellräume strö-men können, wird z. B. ein max. um6,5 Pa niedrigerer Raumdruck ge-genüber dem Flur gefordert.

• ∆p Produktionsraum: 6,5 Pa ≤ Flur

Umgebungen von Herstellbereichenwerden i. d. R. nicht „luftdicht“ ge-baut. Daher muss sichergestellt sein,dass etwa durch Türöffnungen keinUnterdruck im Produktionsraumentsteht, wodurch „unreine“ Umge-bungsluft (non-GMP) „hineinge-sogen“ würde. Dies wird vermieden,indem im Produktionsraum stetsein Überdruck gegenüber dem at-mosphärischen Luftdruck (hier min.3,5 Pa) herrscht.

• ∆p Produktionsraum: 3,5 Pa ≥non-GMP (Außenumgebung)

Aufgrund von Ex-Schutzanforderun-gen zwischen 2 angrenzenden Pro-

Abbildung 1: GMP-Raumbuch mit den wichtigsten qualifizierungsrelevanten Anforderungen an die RLT und zu versorgenden Räume (Quellealler Abbildungen: Winfried Büßing, Boehringer Ingelheim).




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duktionsräumen wird zudem eineEinregulierung des Differenzdruckesvom Ex-Schutz-Raum ≤ 6,5 Pa ge-genüber dem Produktionsraum ge-fordert.

• ∆p Ex-Schutz-Raum: 6,5 Pa ≤ an-grenzender Produktionsraum

Nachdem die grundlegenden Anfor-derungen an den GMP-Bereich ge-stellt und dokumentiert sind, folgt

der nächste Schritt hinsichtlich desMonitorings.

Etablierung eines GMP-Monitorings „Räume undMedien“ imHerstellbereich

Um ein GMP-Monitoring etablierenzu können, sind neben den o. g. Defi-nitionen einige weitere notwendig.Es müssen die Probenahmeumfänge

sowie Prüfintervalle der einzelnenAnlagen und Parameter definiertwerden.

RegulatorischeVoraussetzungenRegulatorisch vorausgesetzt ist ge-mäß 21 CFR 210/211 sowie EU-GMP-Leitfaden die Erstellung vonArbeitsanweisungen aller übergrei-fenden Prozesse. VorgeschriebeneInhalte bzw. Regelungen sind:

Abbildung 2: Zonenkonzept mit Einteilung der Raumklassifizierung von Produktionsräumen (RRK D, blau) und zugangskontrolliertenSchleusen (RRK D–F, zweifarbig) sowie Wegeführungen von Personal (grüner Pfeil) und Material (orangefarbener Pfeil) in den Flur desHerstellbereiches, bzw. in das GMP-Materiallager (RRK F, weiß).

Abbildung 3: Druckstufenplan, der die Differenzdruckkaskade zwischen den einzelnen angrenzenden Produktionsräumen, dem Flur nachdem „Clean-Korridor-Prinzip“, den Schleusen und der Außenumgebung darstellt.




• Umfang der Beprobung• Terminierung• Vorgaben für Detailregelungen• Abweichungsmanagement• Dokumentationsvorlagen• Verantwortlichkeiten

Anschließend werden alle spezifi-schen Prozesse in Detail-Arbeitsan-weisungen mit folgenden Inhaltenfestgelegt und vertieft:

• Monitoringfrequenz• Messgeräte• Messvorgaben• Auswertungsvorgaben• Dokumentationsvorlagen• Verantwortlichkeiten

Solche Arbeitsanweisungen sind be-reits Bestandteil der Qualifizierungund werden dort überprüft. Schließ-lich startet mit erfolgreichem Ab-schluss der Leistungsqualifizierungbzw. Freigabe zur produktiven Nut-zung der Routinebetrieb der Anlagen,wozu gültig vorliegende und geschul-te Arbeitsanweisungen zwingend er-forderlich sind.

Detail MonitoringIm Rahmen dieses vorgestellten Pro-jektes werden im Folgenden die aufBasis von Erfahrungswerten defi-nierten Monitoringumfänge an derRLT-Anlage und den Räumen sowieweiteren versorgungstechnischenAnlagen aufgeführt.

Nach Abschluss der Qualifizie-rung wurde jeweils vorerst der inder Qualifizierung festgelegte volleProbenahmeumfang für mindestens1 Jahr im Routinemonitoring durch-geführt, da noch keine Erfahrungs-werte bzgl. dieser Neusysteme vorla-gen. Durchaus möglich ist es, bereitsErfahrungswerte aus bestehendenSystemen mit einfließen zu lassenund direkt ein Konzept mit erstemOptimierungsansatz zu etablieren.Es empfiehlt sich jedoch immer– aus GMP-Gedanken heraus – miteinem höheren Aufwand zu startenund danach diesen auf Basis gewon-nener Daten risikobasiert wieder zureduzieren.

Beispielhafte Definition derersten Routinemonitoring-umfängeUmgebungsmonitoring RRKDund Raumklima:• Partikel → quartalsweise• Mikrobiologie → monatlich• Differenzdruckkaskade → monat-lich

• Luftwechsel → quartalsweise• Temperatur → quartalsweise (24h-Mapping amMonitoringpunkt)

• Relative Feuchte → quartalsweise(24h-Raummapping am Monito-ringpunkt)

Monitoring Gereinigtes Wasser:• Mikrobiologie → wöchentlich• Physikalische und chemische Pa-rameter → wöchentlich

Monitoring Stickstoff:• Druckstufe → monatlich• Partikel → monatlich• Wassergehalt → monatlich• Chemie → monatlich

Monitoring Prozessdruckluft:• Druckstufe → monatlich• Partikel → monatlich• Wassergehalt → monatlich• Mikrobiologie → monatlich• Ölgehalt → quartalsweise

Monitoringkalender,Monitoringplan undBeprobungsplanFür den gesamten Herstellbereichwird ein Monitoringkalender(Abb. 4) geführt, in dem alle Anlagen(u. a. AP, PDL) bzw. zu überwachen-de Parameter (u. a. Klima, Luftwech-sel) festgelegt werden. Dieser wirdvon den verantwortlichen Personengenehmigt. Die im Plan hinterlegtenDurchführungstermine sind häufigin Abstimmung mit den Produk-tions- und Wartungszeiträumenfestzulegen, weshalb sie als Anhalts-punkte im Kalender zu werten sind.Prüfungen dürfen somit innerhalbdefinierter Karenzzeiten flexibel inihrer Reihenfolge verändert werden,etwa bei wöchentlicher Beprobung±2 Tage, quartalsweise ±1Monat,jährlich ±3Monate. Im in Abb. 4 dar-

gestellten Monitoringkalender istdie Partikelmessung im Reinraumz. B. vor der Bestimmung des Luft-wechsels hinterlegt. Messtechnischbetrachtet erfolgt die tatsächlicheUmsetzung sinnvollerweise in um-gekehrter Reihenfolge, um bei Pro-blemen oder einer Veränderung desLuftwechsels unnötige Doppelmes-sungen von Partikeln zu verhindern.

Die Definition der Prüfungsum-fänge und -intervalle der einzelnenAnlagen sowie Probenahmestellenerfolgt im Monitoringkalender undin detaillierterem Umfang im Moni-toringplan. Auf die entsprechendeAnalytik wird, wie bereits erläutert,in den spezifischen Arbeitsanwei-sungen eingegangen.

Um Verwechslungen ausschließenzu können, sind die Entnahmestellender Versorgungstechnischen Anlageneindeutig zu kennzeichnen und denAnlagen/Räumen zuzuordnen. DieseKennzeichnungen werden bereits inden anlagenspezifischen URS defi-niert und anschließend im Monito-ringplan (Abb. 5) hinterlegt. Zusätz-lich erfolgt die örtliche Beschilderungaller Entnahmestellen mit allen not-wendigen Informationen und evtl.die Definition der datenbankspezifi-schen Bezeichnungen.

Ein weiterer Lösungsansatz istdas Anbringen codierter Adapter anden Entnahmestellen. Auf dieseWeise kann das versehentliche Kop-peln z. B. eines N2-Gegenstückes miteinem AP- oder PDL-Anschluss ver-hindert werden. Dies wäre womög-lich fatal, da es zur Entnahme desfalschen Mediums kommen könnte.

Für das partikuläre und mikro-biologische Monitoring im Rein-raum ist es notwendig, die einzelnenBeprobungsstellen festzulegen undeindeutig örtlich zu beschreiben.Dies erfolgt im Beprobungsplan. AmBeispiel der Mikrobiologie ist einezusätzliche Unterscheidung zwi-schen Luftkeimen, Boden- undWandabklatschen sinnvoll, die sichauch in der Messpunktbezeichnungwiederfindet (Abb. 6). Die Beschrif-tung beinhaltet in diesem Fall dieGebäude- und Raum-Nr. sowie die

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fortlaufende Messpunktzahl (z. B.4435_00.C027_MPB2 für den Boden-abklatsch Nr. 2).

Ähnlich sieht ein Beprobungsplanfür die Partikelmessungen aus.

Monitoring-Betriebsphaseund Optimierung

Nach den erfolgreich abgeschlosse-nen Qualifizierungen der RLT undRäume sowie der weiteren versor-gungstechnischen Anlagen (AP, PDL,N2) folgen zur Sicherstellung des vali-den Zustandes die Betriebsphase unddie Optimierung des Monitorings.

Monitoring-Betriebsphase undDokumentationDie Monitoring-Betriebsphase be-steht aus den eigentlichen wieder-kehrenden Probenzügen und Prü-fungen auf Einhaltung der zuvoridentifizierten kritischen Parameterund definierten Akzeptanzkriterien.

Die Überprüfung der jeweiligenMonitoringergebnisse erfolgt unmit-telbar nach Erhalt. Bei Verletzungder Akzeptanzkriterien sind diesegemäß den Beschreibungen in denArbeitsanweisungen über das Ab-

weichungsprocedere zu bewerten.Anschließend müssen entsprechen-de Maßnahmen getroffen werden,welche nachzuverfolgen sind.

Einzelergebnisse werden zusam-mengeführt in Quartals-/Halbjah-res- und Jahresberichte, worüber ei-ne übersichtliche Beurteilung desGesamtergebnisses erfolgt. Hierbeiwird ebenso eine risikobasierte Aus-sage zur Validität des Status getrof-fen.

Ebenfalls Bestandteil der Berichtesind die statistisch aufbereiteten Er-gebnisse aus den regelmäßig wieder-holten Messungen (Routinemonito-ring). Das sog. Trending ist ausge-sprochen wichtig, damit geradenegative Trendentwicklungen früh-zeitig erkannt und diesen entgegen-gewirkt werden kann, bevor es imschlimmsten Fall zu einer drohen-den Außerkontrollsituation kommt.Dies kann durchaus zu einem Pro-duktionsstopp führen.

Das Trending ermöglicht denNachweis eines stabilen Anlagenlau-fes oder kann auf einen Drift der An-lage von einem normalen zu einemgrenzwertigen Zustand aufmerksammachen. Hierfür ist es wichtig, die

genauen Ober- und Untergrenzen zudefinieren. Ein Verlauf zwischen die-sen beiden Grenzen oder von einerGrenze hinweg ist somit ein gutesErgebnis.

Die Dokumentation spielt hier al-so eine führende Rolle, um einen gu-ten Überblick und Einschätzung derCompliance zu bekommen.

Optimierung des MonitoringsUm das Monitoring mit den dahin-terstehenden Prüfintervallen und-umfängen optimieren zu können, istzunächst eine solide Datenbasis ausdem Routinemonitoring notwendig,um einen guten Überblick zu bekom-men und weiterhin zu behalten.

Mit der Beantwortung folgenderBeispielfragen lässt sich Optimie-rungspotenzial erkennen:• Ist ein positiver/negativer Trenderkennbar?Was sagt dieser aus?

• Läuft der Prozess/das System in-nerhalb des Grenzbereiches?

• Läuft der Prozess/das System wegoder hin zu einer Grenze?

• Läuft der Prozess/das Systemgrenzwertig?

• Läuft der Prozess/das System sta-bil?

Abbildung 4: Monitoringkalender mit Vorschlägen für Durchführungsterminen unter Einhaltung definierter Karenzzeiten. WöchentlicheBeprobung ±2 Tage (AP), monatlich ±2 Wochen (Differenzdruck, PDL, N2, Mikrobiologie Räume), quartalsweise ±1 Monat (PartikelReinraum, Klima, Luftwechsel), halbjährlich ±2 Monate, jährlich ±3 Monate.




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• Ist das Probenahmeverfahren ro-bust?

• Welche Maßnahmen/Optimierun-gen sind ggf. zu treffen?– Optimierungspotenzial bzgl. ei-nes weiteren/engeren Prüfinter-valls?

– Optimierung des Prüfumfangesanhand der Anzahl Probenah-

mestellen (erhöhen, reduzie-ren)?

– Ist eine Optimierung des Anla-genbetriebes möglich/erforder-lich?

ImHinblick auf die Kostensenkung istdarauf zu achten, eine Schritt-für-Schritt-Optimierung anzustreben unddie entsprechenden Auswirkungen

genauestens zu beobachten und ana-lysieren. Dies lässt eine bessere Beur-teilung der Prozessrobustheit zu.

Darüber hinaus ist es auch imRahmen der Optimierung des Anla-genbetriebes wenig sinnvoll, mehre-re Parameter gleichzeitig optimierenzu wollen. Im Falle eines daraus re-sultierenden negativen Verlaufes ist

Abbildung 5: Monitoringplan am Beispiel des gereinigten Wassers (AP). Übersicht aller notwendigen Angaben bzgl. des Prüfintervalls, derÖrtlichkeiten, der eindeutigen Kennzeichnung der Entnahmestellen vor Ort sowie in der Datenbank.

Abbildung 6: Bsp. Beprobungsplan Mikrobiologie für den Reinraum. Zusätzliche Unterscheidung zwischen Luftkeimen, Boden- undWandabklatschproben.




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es möglicherweise schwierig, deneinzelnen spezifischen Optimie-rungsschritt ausfindig und ggf. wie-der rückgängig zu machen.

Somit können höhere Kosten undProbleme im Routinemonitoring so-wie der dahinterstehenden Produk-tion vermieden werden.

Beispiele für Optimierungen imRahmen des Neubauprojektes sindin Tab. 1 dargestellt.

Zusammenfassung desgesamten ProzessesWieso ist eine Durchführung be-schriebener Maßnahmen in demMaße sinnvoll?

Auf Basis von Erfahrungswertenwerden in diversen nationalen/in-ternationalen Richtlinien und Leitfä-den übliche Vorgehensweisen undstrenge Anforderungen definiert.Diese werden von verschiedenen Be-hörden durch Audits in den einzel-nen Herstellbetrieben überprüft.

Im Vordergrund der Maßnahmensteht die Gewährleistung des Patien-tenschutzes. Die Sicherstellung derReproduzierbarkeit in der Herstel-lung der diversen Pharmaka überJahrzehnte hinweg mit entsprechen-der Kenntnis und Robustheit derHerstellprozesse ist dafür zwingendnotwendig. Dasselbe trifft zu auf die

Rückführbarkeit in der Messtechnikund Analytik auf internationale Nor-male (auch Referenzen oder Stan-dards genannt) sowie die lückenloseDokumentation gemäß der GMP-Vorgaben. Am Ende sollten zudemOptimierungen der Betriebskostenund Energiesparmaßnahmen be-rücksichtigt werden.

Um dies nochmal zusammenfas-send auf das in diesem Beitrag be-schriebene Projekt zu beziehen, istes also zu Beginn einer Projektphasenotwendig, die diversen Nutzeran-forderungen und Akzeptanzkrite-rien zu definieren, festgehalten inden entsprechenden Dokumenten.

Monitoringphase Anzahl Probenahmestellen IntervallErstqualifizierung Gereinigtes Wasser (AP) -Referenzen

arbeitstäglich

Rou"nemonitoring 1. JahrGereinigtes Wasser

wöchentlich

Rou"nemonitoring ab 2. Jahr Gereinigtes Wasser

wöchentlich

Rou"nemonitoring Gereinigtes WasserErstqualifizierung Prozessgase (PDL, N2)

wöchentlich

Rou"nemonitoring 1. Jahr Prozessgase (PDL, N2) Referenzstellen

monatlich

Rou"nemonitoring ab 2. Jahr Prozessgase (PDL, N2)

wöchentlich

Erstqualifizierung GMP-Bereich (Par"kel)Rou"nemonitoring 1. JahrGMP-Bereich (Par"kel)

quartalsweise

Rou"nemonitoring ab 2. Jahr GMP-Bereich (Par"kel)

halbjährlich

Rou"nemonitoring 3. JahrGMP-Bereich (Par"kel)

jährlichquartalsweise

*Referenzstellen und/oder Gebäudeeinspeisung sowie mehrere Entnahmestellen sind zu beproben, um lokale von systemischen Störungen derLagerung und Verteilung unterscheiden zu können. Dadurch erhält man den Nachweis eines singulären Ereignisses an einem Ort. Folge wäresonst die Infragestellung des gesamten Systems durch eine Abweichung an einer einzelnen Entnahmestelle.

Tabelle 1: Optimierungsbeispiele des Monitorings von Gereinigtem Wasser, Prozessgase und GMP-Bereich am Beispiel der Partikel.




Diese sind hier die übergreifendenArbeitsanweisungen sowie User Re-quirement Specifications (URS) undGMP-Raumbuch. Benötigt werdendie qualitätskritischen pharmazeuti-schen Anforderungen für diversePläne und Konzepte (Reinraumzo-nenplan, Druckstufenkonzept, Mo-nitoringkalender, Monitoring- undBeprobungsplan).

Auf Basis dieser Nutzeranforde-rungen werden risikobasierte Quali-fizierungsprüfungen entwickelt unddurchgeführt. Zur Bewertung bzw.Sicherstellung der Robustheit undGesamtkontrolle von Systemen undProzessen erfolgen periodischeÜberprüfungen. Die Kontrollen derqualitätsrelevanten Anforderungenerfolgen über das Routinemonito-ring mit den Trendermittlungen.Änderungen werden über dasChange-Control-Management um-gesetzt, Störungen bzw. Abweichun-gen von den definierten Anforderun-

gen an die Systeme und Prozesseüber das Abweichungsmanagementbewertet. Korrigierende, präventiveMaßnahmen werden über Correc-tive Actions, Preventive Actions(CAPAs) abgebildet. Alles wird eben-falls bzgl. Trends/Auffälligkeitendurch regelmäßige Reviews über-wacht.

Nachdem ohne besondere oderhäufig wiederkehrende Abweichun-gen während des Betriebes einesSystems/Prozesses bzw. des Routi-nemonitorings von einer Robustheitauszugehen ist, folgen die Optimie-rungen.

Die Betriebsphase und Optimie-rung dienen demzufolge der höhe-ren Sicherstellung der GMP-Compli-ance und hohen Inspektionssicher-heit aufgrund des regelmäßigenMonitorings und einer aufwendigenlückenlosen Dokumentation.

Kostensenkungen werden z. B.durch reduzierte Prüfumfänge und/

oder verlängerte Prüfintervalle er-zielt.

Darüber hinaus ist ein kostenop-timierter Betrieb mittels Ener-giesparmaßnahmen anzustreben. Inproduktionsfreien Zeiten (nachtsoder übers Wochenende) kann diesdurch Nachtabsenkungen oder so-gar komplette Ausschaltungen derRLT erzielt werden. Diese Konzeptebedeuten zwar Qualifizierungsauf-wand, bringen aber enorme Kosten-ersparnisse mit sich, sofern die Pro-zedur als robust beurteilt werdenkann.

Die in diesem Beitrag beschriebe-ne Vorgehensweise mit den diversenLayouts, Dokumentationen, Plänenund Prüfumfängen hat sich in diver-sen Projekten bei Boehringer Ingel-heim Pharma GmbH & Co. KG alsauditsicher bewährt. Daher werdensie auch in Zukunft wie dargestelltangewandt werden.

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Die Vorteile im Überblick:Nahezu alle Belagsarten werden gesichert en�ernt Mikrogla�e Oberflächen = verminderte BelagsneigungErheblich reduzierter Chemikalieneinsatz

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Etablierung eines GMP- Monitoringkonzeptes im ... · GMP-Monitoringkonzeptes. Erläutert wird dies...

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