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Ethikantrag Dr. Niesler Version 01 HTR3 -Mutationen bei RDS 1 Ethikantrag Serotonin-3-Rezeptorgen-Mutationen bei Reizdarmsyndrom Leiterin der Studie Dr. Beate Niesler Universität Heidelberg Institut für Humangenetik Abteilung für Molekulare Humangenetik Im Neuenheimer Feld 366 69120 Heidelberg E-Mail: [email protected] Studienärzte Prof. Dr. Paul Enck Universitätsklinikum Tübingen Klinik für Innere Medizin VI-Psychosomatik Frondsbergstr. 23 72076 Tübingen E-Mail: [email protected] Prof. Dr. Thomas Frieling Helios Klinikum Krefeld Medizin. Klinik II Lutherplatz 40 47805 Krefeld E-Mail: [email protected] PD Dr. Jutta Keller Israelitisches Krankenhaus Gastroenterologisches Funktionslabor Orchideenstieg 14 22297 Hamburg, E-Mail: [email protected] Prof. Dr. Heiner Krammer Praxis für Gastroenterologie und Ernährungsmedizin End-und Dickdarmzentrum Mannheim Bismarckplatz 1 68165 Mannheim E-Mail: [email protected] Dr. Ute Martens Universitätsklinik Tübingen Abt. Psychosomatische Medizin und Psychotherapie Königstrasse 57, 72108 Rottenburg EMail: [email protected] Prof. Dr. Hubert Mönnikes Martin-Luther-Krankenhaus Innere Medizin Caspar-Theyß-Str. 27-31 14193 Berlin-Grunewald E-Mail: [email protected] Heidelberg, den 22.02.2010 Version 01

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Ethikantrag

Serotonin-3-Rezeptorgen-Mutationen bei Reizdarmsynd rom Leiterin der Studie Dr. Beate Niesler

Universität Heidelberg Institut für Humangenetik Abteilung für Molekulare Humangenetik Im Neuenheimer Feld 366 69120 Heidelberg E-Mail: [email protected]

Studienärzte Prof. Dr. Paul Enck

Universitätsklinikum Tübingen Klinik für Innere Medizin VI-Psychosomatik Frondsbergstr. 23 72076 Tübingen E-Mail: [email protected] Prof. Dr. Thomas Frieling Helios Klinikum Krefeld Medizin. Klinik II Lutherplatz 40 47805 Krefeld E-Mail: [email protected] PD Dr. Jutta Keller Israelitisches Krankenhaus Gastroenterologisches Funktionslabor Orchideenstieg 14 22297 Hamburg, E-Mail: [email protected] Prof. Dr. Heiner Krammer Praxis für Gastroenterologie und Ernährungsmedizin End-und Dickdarmzentrum Mannheim Bismarckplatz 1 68165 Mannheim E-Mail: [email protected] Dr. Ute Martens Universitätsklinik Tübingen Abt. Psychosomatische Medizin und Psychotherapie Königstrasse 57, 72108 Rottenburg EMail: [email protected] Prof. Dr. Hubert Mönnikes Martin-Luther-Krankenhaus Innere Medizin Caspar-Theyß-Str. 27-31 14193 Berlin-Grunewald E-Mail: [email protected]

Heidelberg, den 22.02.2010 Version 01

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Inhaltsverzeichnis

1. Zusammenfassung .................................................................................................................. 3

2. Einleitung ................................................................................................................................ 4

3. Ziel der Studie ......................................................................................................................... 7

4. Verfahren ................................................................................................................................ 7

5. Einschlusskriterien .................................................................................................................. 8

6. Power Kalkulation .................................................................................................................. 8

7. Ausschlusskriterien ................................................................................................................. 9

8. Studienablauf ......................................................................................................................... 9

9. Ethische und rechtliche Aspekte ............................................................................................ 9

9.1. Ethische Grundlagen ........................................................................................................... 9

9.2. Rechtliche Grundlagen ...................................................................................................... 10

10. Unterschriften .................................................................................................................... 11

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1. Zusammenfassung

Serotonin (5-HT, 5-Hydroxytryptamin) ist an der Modulation wichtiger gastro-

intestinaler Prozesse beteiligt. Störungen im serotonergen System scheinen eine

fundamentale Rolle in der Ätiologie funktioneller Gastrointestinalerkrankungen wie

dem Reizdarmyndrom (RDS) zu spielen.

Serotonin-3-Rezeptoren (5-HT3R) sind in die Regulation der Magen-

Darmperistaltik, von Sekretionsprozessen, sowie der sensorischen Perzeption im

Darm involviert und wurden mit einer Reihe von komplexen Erkrankungen wie

Reizdarmsyndrom, Angsterkrankungen und Depression in Zusammenhang

gebracht. Außerdem werden 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten erfolgreich in der

Therapie des Reizdarmsyndroms angewandt. Dies führte zur Hypothese, dass 5-

HT3-Rezeptor-Varianten die Funktion im enterischen Nervensystem beeinflussen

und zur Entstehung neurogastroenterologischer Krankheitsbilder beitragen

könnten.

Wir konnten kürzlich zum ersten Mal einen Zusammenhang zwischen HTR3-

Varianten und Reizdarmsyndrom aufzeigen. In unseren Studien konnten wir

zeigen, dass HTR3-Varianten zu veränderter Genexpression in vitro führen.

Im vorliegenden Antrag soll Patientenmaterial auf HTR3-Varianten untersucht

werden. Dafür ist die Genotypisierung auf relevante Genvarianten in

entsprechenden Patienten essentiell, um deren funktionelle Relevanz beurteilen zu

können. Das geplante Projekt soll zum besseren Verständnis der Rolle von 5-HT3-

Rezeptoren im enterischem Nervensystem und deren Beitrag zum

Pathomechanismus des Reizdarmsyndroms dienen.

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2. Einleitung

Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) spielt eine zentrale Rolle bei der Vermittlung

und Modulation der bidirektionalen Hirn-Darm-Interaktion (Brain-Gut-Achse), die in

der Regulation von Kognition, Emotionen sowie Verdauungsfunktionen involviert ist.

Der Grossteil des Serotonins im Körper (>95%) wird von den enterochromaffinen

Zellen in der Darmmukosa produziert (Gershon, 2004). Serotonin entfaltet seine

Wirksamkeit über eine Vielzahl von 5-HT-Rezeptor-Subtypen. Alle Serotonin-

Rezeptoren im enterischen Nervensystem (ENS), dem sogenannten ‚zweiten Gehirn’

oder ‚Bauchhirn’, finden sich auch im zentralen Nervensystem (ZNS). 5-HT-

Rezeptor-Subtypen werden basierend auf ihren strukturellen und pharmakologischen

Eigenschaften in sieben Hauptklassen unterteilt (5-HT1R bis 5-HT7R) (Hannon and

Hoyer, 2008). Mit Ausnahme des 5-HT3 Rezeptors, eines Ligand-gesteuerten

Ionenkanals, sind alle Serotonin-Rezeptoren G-Protein gekoppelte Rezeptoren.

Der typische 5-HT3-Rezeptor besteht aus einem oligomeren Komplex von fünf

Untereinheiten und trägt durch seine große 5-HT3-Rezeptor-Heterogenität zur

Komplexität des serotonergen Systems bei. Beim Menschen sind bis dato die fünf 5-

HT3-Rezeptorgene HTR3A, HTR3B, HTR3C, HTR3D und HTR3E bekannt.

Beim Reizdarmsyndrom handelt es sich um eine funktionelle Gastrointestinal-

erkrankung, bei der neben viszeraler Hypersensitivität, Darmmotilitätsstörungen und

Blähungen auftreten. Reizdarmsyndrom-Patienten leiden zusätzlich an gestörter

Defäkation; diese Störungen können sich als Verstopfung (RDS-C) oder Diarrhö

(RDS-D) manifestieren oder als alternierende Form mit beiden Merkmalen (RDS-M).

Schätzungen gehen davon aus, dass mehr als 15% der westlichen Population an

Reizdarmsyndrom leiden. Eine positive Diagnose des Reizdarmsyndroms anhand

definierter Untersuchungsergebnisse / Marker ist aktuell nicht möglich. Stattdessen

beruht die Diagnose auf einer symptombasierten Definition (Drossman and

Dumitrascu, 2006) sowie dem Ausschluss relevanter Differentialdiagnosen. Obwohl

die Pathophysiologie des Reizdarmsyndroms weitgehend im Dunkeln liegt, haben

einige Studien Störungen im serotonergen System, eine gestörte Darmmotilität,

veränderte viszerale Sensitivität und Sekretion des Gastrointestinaltraktes gezeigt.

Ausserdem weisen Reizdarmpatienten häufig Komorbidität mit psychiatrischen

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Erkrankungen wie Angststörungen und Depression auf. Genau wie bei

psychiatrischen Erkrankungen ist eine spezifische, auf dem Pathomechanismus der

Erkrankung beruhende Therapie nicht möglich. Meist werden nach dem ‚error and

trial’-Prinzip Medikamente verabreicht, die relativ breit und unspezifisch wirken und

somit mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden sind.

Familienstudien zeigten, dass sowohl psychiatrische Erkrankungen wie

Depressionen und Angsterkrankungen als auch das Reizdarmsyndrom familiär

gehäuft vorkommen. In Zwillingsstudien fielen erhöhte Konkordanzraten

monozygotischer im Vergleich zu dizygotischen Zwillingen auf. Diese Befunde lassen

auf hereditäre Faktoren in der Ätiologie dieser komplexen Erkrankungen schließen

(Bengtson, et al., 2006; Kalantar, et al., 2003; Lembo, et al., 2007; Levy, et al., 2001).

In jüngsten Analysen der Forschungsgruppe Niesler in Heidelberg wurden Varianten

in HTR3-Genen identifiziert, die mit einer veränderten Expression der

entsprechenden Untereinheit einherzugehen scheinen. So fanden sie Assoziationen

der HTR3A-Variante c.-42C>T (P = 0.009, OR = 1.95, CI = 1.18 – 3.22) sowie der

HTR3E-Variante c.*76G>A bei Patienten mit diarrhöischem Reizdarmsyndrom (RDS-

D) (P = 0.0002, OR = 5.39, CI = 1.90 – 15.28) (Kapeller, et al., 2008). Die Relevanz

der identifizierten HTR3-Varianten wurde in verschiedenen molekularen

Versuchsansätzen in vitro analysiert. Die Varianten HTR3A c.-42C>T sowie die

HTR3E-Variante c.*76G>A liegen in regulatorisch wirksamen, nicht translatierten

Regionen der Gene und führen zu einer signifikant erhöhten Expression auf

Translationsebene. Die HTR3A-Variante liegt in einem cis-regulatorischen Element in

der 5’-nicht-translatierten Region und verursacht eine erhöhte 5-HT3A-Rezeptor-

Dichte an der Zelloberfläche im Vergleich zur Wildtyp-Kontrolle in vitro (Kapeller et

al., 2008).

Die HTR3E-Variante hingegen verändert die Zielsequenz einer mikroRNA-

Bindestelle in der 3’-nicht-translatierten Region. In Reportergenanalysen hat die

entsprechende regulatorische Variante eine erhöhte Luziferase-Expression zur Folge

(Kapeller et al., 2008). Die Ko-Expression von miR-510 und HTR3E wurde im

Anschluss durch eine RT-PCR mit RNA aus mikrodisseziertem Kolongewebe

bestätigt. Es konnte gezeigt werden, dass beide Gene in den Enterozyten ko-

exprimiert werden, während in der Lamina Propria nur eine relativ schwache miR-

510- und keine HTR3E-Expression detektierbar ist (Kapeller et al., 2008). Es ist

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deshalb naheliegend, dass erhöhte Expressionslevel an 5-HT3A-und 5-HT3E-

Untereinheiten eine veränderte 5-HT3-Rezeptor-Zusammensetzung und/oder eine

erhöhte 5-HT3-Rezeptor-Dichte im Darmepithel und/oder Neuronen zur Folge hat

(Kapeller, et al., 2008). Dies könnte sowohl die neuronalen Netzwerke im enterischen

als auch im zentralen Nervensystem und nicht zuletzt die bidirektionale Interaktionen

in der Brain-Gut-Achse beeinflussen. Dadurch könnte die häufig auftretende

viszerale Hypersensitivität und die motorische Dysfunktion im Kolon sowie eine oft im

Zusammenhang stehende Depression und Angststörung bei einem Teil der

diarrhöischen Reizdarmsyndrom- Patienten erklärt werden.

In diesem Projekt soll der Zusammenhang zwischen Varianten in den Serotonin-3-

Rezeptor- Genen HTR3A, HTR3B, HTR3C, HTR3D und HTR3E und der

Pathogenese des Reizdarmsyndroms (RDS) weitergehend molekular erforscht

werden. Hinweisend auf einen kausalen Zusammenhang wäre ein durch Mutationen

verändertes dysfunktionelles HTR3-Genprodukt. Dazu soll ein Mutationsscreening

der HTR3- Gene bei Patienten mit der Diagnose Reizdarmsyndrom durchgeführt

werden. Ziel des Projektes ist es, bereits bekannte oder bisher unbekannte

Mutationen in HTR3- Genen zu identifizieren, um funktionelle Veränderungen wie

Expressionsänderungen und 5-HT3-Rezeptoreigenschaften-Veränderungen einord-

nen zu können.

Literatur

Bengtson MB, Ronning T, Vatn MH, Harris JR. 2006. Irritable bowel syndrome in twins: genes and environment. Gut 55(12):1754-9.

Drossman DA, Dumitrascu DL. 2006. Rome III: New standard for functional gastrointestinal disorders. J Gastrointestin Liver Dis 15(3):237-41.

Gershon MD. 2004. Review article: serotonin receptors and transporters -- roles in normal and abnormal gastrointestinal motility. Aliment Pharmacol Ther 20 Suppl 7:3-14.

Hannon J, Hoyer D. 2008. Molecular biology of 5-HT receptors. Behav Brain Res 195(1):198-213. Kalantar JS, Locke GR, 3rd, Zinsmeister AR, Beighley CM, Talley NJ. 2003. Familial aggregation of irritable

bowel syndrome: a prospective study. Gut 52(12):1703-7. Kapeller J, Houghton LA, Monnikes H, Walstab J, Moller D, Bonisch H, Burwinkel B, Autschbach F, Funke B,

Lasitschka F and others. 2008. First evidence for an association of a functional variant in the microRNA-510 target site of the serotonin receptor-type 3E gene with diarrhea predominant irritable bowel syndrome. Hum Mol Genet 17(19):2967-77.

Lembo A, Zaman M, Jones M, Talley NJ. 2007. Influence of genetics on irritable bowel syndrome, gastro-oesophageal reflux and dyspepsia: a twin study. Aliment Pharmacol Ther 25(11):1343-50.

Levy RL, Jones KR, Whitehead WE, Feld SI, Talley NJ, Corey LA. 2001. Irritable bowel syndrome in twins: heredity and social learning both contribute to etiology. Gastroenterology 121(4):799-804.

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3. Ziel der Studie

Ziel der Studie ist es, bei einem Kollektiv von Reizdarm-Patienten Mutationen in

HTR3-Genen zu identifizieren und frühere Befunde zu replizieren.

Der Zusammenhang zwischen Varianten in HTR3-Genen und dem Reizdarm-

syndrom ist aufgrund erster Evidenzen der Forschungsgruppe Niesler in Heidelberg

wie oben ausgeführt nahe liegend, da funktionelle Folgen in vitro nachgewiesen

wurden, die Veränderungen im Rezeptor-Aufbau und Funktion vermuten lassen. Die

pathologische Beeinflussung eines durch Mutation hervorgerufenen dysfunktionellen

HTR3-Gens auf die Expression und enterische Funktion in vivo wird derzeit in der

Arbeitsgruppe Niesler erforscht. Das Auffinden weiterer relevanter Mutationen in

HTR3-Genen würde Einblicke in den Pathomechanismus der Entstehung des

Reizdarmsyndroms ermöglichen.

4. Verfahren

Zur Durchführung der Mutationsanalyse sind folgende Schritte durchzuführen:

a) Extraktion der DNA aus Vollblut:

Den Patienten wird 5l Blut abgenommen, dieses in EDTA-Röhrchen abgefüllt und

bis zur DNA-Gewinnung bei -80°C tiefgefroren. Die Blu tproben werden auf

Trockeneis an die Forschungsgruppe von Frau Dr. Niesler nach Heidelberg

versandt, wo die DNA-Extraktion und Mutationsanalyse vorgenommen wird. Die

Patienten werden zur Blutentnahme in die Klinik eingeladen. Die Abnahme von

maximal 10 ml venösen Blutes ist als unbedenklich anzusehen.

b) Polymerase- Kettenreaktion (PCR)

- zur Vervielfältigung bestimmter Bereiche der HTR3-Gene

c) Agarose Gel Elektrophorese

- zur Kontrolle des PCR-Produktes

d) Genotypisierung der bekannten HTR3-Varianten mittels allelischer

Diskriminierung mit KASPar oder Primer-Extension-Analyse

-zur Identifizierung bereits bekannter HTR3-Varianten

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e) DNA Sequenzierung

- zur genauen Darstellung unbekannter Mutation in den HTR3-Genen

5. Einschlusskriterien

• Alle Patienten, bei denen die Diagnose RDS gestellt wurde.

• Diese Diagnose muss nach Rom III-Kriterien gesichert sein.

Rom III Katalog (liegt dem Antrag bei)

Patient Health Questionnaire (PHQ, liegt dem Antrag bei)

6. Power Kalkulation

Geplant ist ein Patientenkollektiv von 2100 Patienten (700 RDS-C, 700 RDS-D, 700

RDS-A) zu untersuchen. Die Power-Kalkulation basiert auf Daten aus Fall-

Kontrollstudie in kaukasischen Populationen aus England, Deutschland und Spanien,

die kürzlich von der Arbeitsgruppe Niesler erhoben wurde (Kapeller et al., 2008,

Hammer et al., 2009). Als Kontrollkohorte werden DNAs von 2100 Kontrollindividuen

der Biobank POPgen (www.popgen.de), für die entsprechenden Varianten typisiert

werden, verwendet werden.

Die geplante Studie wird eine 80 %ige Power haben, um auch Assoziationen von

Varianten mit einer Allelfrequenz (MAF, minor allele frequency) zwischen 5% und

10% zu detektieren, die zu einem erhöhten Risiko der Varianten-Träger unter 2

(OR<2, zwischen 1,5 und 2,0) mittels χχχχ2 oder Fisher’s-Exakt-Test für den Vergleich

unabhängiger Proben mit einem konventionellen Signifikanz-Level von 5%. In der

geplanten Studie sind aufgrund der Tatsache, dass die Häufigkeit der Genvarianten

in einer Gruppe höher erwartet wird als in der anderen (Patienten versus Kontrollen)

einseitige Tests gerechtfertigt. Für die Beschreibung der Assoziationsstudie werden

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in jeder Gruppe 95% Konfidenzintervalle geschätzt. Die Powerkalkulation wurde mit

der Software Quanto Version 1.2.3 durchgeführt.

7. Ausschlusskriterien

• Fehlende Compliance

• Fehlende Einwilligung

8. Studienablauf

Studienablauf: siehe Kapitel 4 (Verfahren).

Die Rekrutierung der Patienten erfolgt Deuschlandweit in fünf Zentren:

Tübingen: Prof. Paul Enck; Frau Dr. Martens, Krefeld: Prof. Frieling, Hamburg: PD

Dr. Jutta Keller, Mannheim: Prof. Krammer, Berlin: Prof. Hubert Mönnikes, Alle

Methoden und Geräte sind an der Universität Heidelberg in der Abteilung Molekulare

Humangenetik des Institutes für Humangenetik im Labor der Arbeitsgruppe von Dr.

Beate Niesler vorhanden und etabliert. Die Schritte a)-e) nach der Blutentnahme

werden in der Arbeitsgruppe von Dr. Niesler durchgeführt.

9. Ethische und rechtliche Aspekte

9.1. Ethische Grundlagen

Die Untersuchung wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki in der

aktuellen Fassung von 1996 durchgeführt.

Die Teilnahme der Patienten an der Untersuchung ist freiwillig. Die Zustimmung kann

jederzeit, ohne Angabe von Gründen und ohne Nachteile für die weitere

medizinische Versorgung, zurückgezogen werden.

Die Patienten werden vor Studienbeginn schriftlich und mündlich über Wesen und

Tragweite der geplanten Untersuchung, insbesondere über den möglichen Nutzen

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für Ihre Gesundheit und eventuelle Risiken, aufgeklärt. Ihre Zustimmung wird durch

Unterschrift auf der Einwilligungserklärung dokumentiert.

Bei Rücktritt von der Studie wird bereits gewonnenes Datenmaterial vernichtet oder

beim Patienten angefragt, ob er mit der Auswertung des Materials einverstanden ist.

9.2. Rechtliche Grundlagen

Der Untersuchungsplan wird vor Studienbeginn der Ethikkommission der

Medizinischen Fakultät Heidelberg zur Begutachtung vorgelegt. Es wird nicht mit

dem Einschluss von Patienten begonnen, bevor das schriftliche Votum der

Ethikkommission vorliegt.

Die Namen der Patienten und alle anderen vertraulichen Informationen unterliegen

der ärztlichen Schweigepflicht und den Bestimmungen des Bundesdatenschutz-

gesetzes (BDSG). Eine Weitergabe von Patientendaten erfolgt nur in

pseudonymisierter Form. Dritte erhalten keinen Einblick in

Originalkrankenunterlagen.

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10. Unterschriften

Die Direktorin der Abteilung Molekulare Humangenetik, Frau Prof. Dr. Gudrun

Rappold, erklärt sich mit der Durchführung des Studienprojektes in der Arbeitsgruppe

von Frau Dr. Beate Niesler einverstanden.

Abteilungsleiterin

Prof. Dr. Gudrun Rappold

Universität Heidelberg

Institut für Humangenetik

Abteilung für Molekulare Humangenetik

Im Neuenheimer Feld 366

Tel.: 06221 565059

Fax.: 06221 568884

69120 Heidelberg __________________

E-Mail: [email protected] Prof. Dr. G. Rappold

Arbeitsgruppenleiterin und Studienleiterin

Dr. Beate Niesler

Universität Heidelberg

Institut für Humangenetik

Abteilung für Molekulare Humangenetik

Im Neuenheimer Feld 366

Tel.: 06221 565058

Fax.: 06221 568884

69120 Heidelberg __________________

E-Mail: [email protected] Dr. B. Niesler

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Studienärzte

Prof. Dr. Paul Enck

Universitätsklinikum Tübingen

Klinik für Innere Medizin VI-Psychosomatik Frondsbergstr. 23

72076 Tübingen

Tel.: 07071-2989118

Fax.: 07071-294382

E-Mail: [email protected]

Prof. Dr. Thomas Frieling

Helios Klinikum Krefeld Medizin. Klinik II

Lutherplatz 40

47805 Krefeld

Tel.: 02151 32 2707

Fax: 02151-32 2078

E-Mail: [email protected]

PD Dr. Jutta Keller

Israelitisches Krankenhaus

Gastroenterologisches Funktionslabor

Orchideenstieg 14

22297 Hamburg,

Tel.: 040 51125-5041

Fax: 040 51125-5045

E-Mail: [email protected]

Prof. Dr. Heiner Krammer

Praxis für Gastroenterologie und Ernährungsmedizin End-und Dickdarmzentrum Mannheim

Bismarckplatz 1

68165 Mannheim

Tel.: 0621 401011

Fax.: 0621 401012

E-Mail: [email protected]

Dr. Ute Martens

Universitätsklinik Tübingen

Abt. Psychosomatische Medizin und Psychotherapie

Königstrasse 57,

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72108 Rottenburg

EMail: [email protected]

Prof. Dr. Hubert Mönnikes

Martin-Luther-Krankenhaus

Innere Medizin

Caspar-Theyß-Str. 27-31

14193 Berlin-Grunewald

Tel.: 030 89 55 - 31 00,

Fax: 030 89 55 - 45 54

E-Mail: [email protected]

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Serotonin-3-Rezeptorgen-Mutationen bei Reizdarmsyndrom

Patienteninformation

Liebe(r) Patient(in), bei Ihnen wurde die Diagnose Reizdarmsyndrom (RDS) gestellt. Das RDS ist eine komplexe Erkrankung, deren Ursachen bis heute noch nicht aufgeklärt sind. Wir wissen aber mittlerweile, dass Gene (Träger der Erbinformation), die für die Wirkung bestimmter Botenstoffe (z.B. Serotonin) wichtig sind, eine Rolle bei der Entstehung der Beschwerden spielen können. Die Arbeitsgruppe Niesler am Institut für Humangenetik in Heidelberg konnte kürzlich zum ersten Mal einen Zusammenhang zwischen genetischen Varianten des Serotonin-Systems und RDS aufzeigen: Die Arbeitsgruppe hat gezeigt, dass bestimmte Erbinformationsmuster, die das Serotonin-System betreffen und eine natürliche Variante darstellen (also nicht an sich krankhaft sind), mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für RDS-Beschwerden einhergehen. Vor diesem Hintergrund wollen wir mögliche genetische Veränderungen im Serotonin-System bei Patienten mit RDS weiter erforschen, um sie zu verstehen und mögliche Ansätze für eine verbesserte Therapie zu finden. Hierzu sind genetische Untersuchungen bei sehr vielen RDS-Patienten notwendig, weil die Unterschiede oft nur sehr klein sind und auch die Auswirkungen auf das Beschwerdebild beurteilt werden sollen.

Wir bitten Sie, diese Studie zu unterstützen und uns eine Blutprobe sowie bestimmte Informationen zu Ihrer Erkrankung zur Verfügung zu stellen. Im Einzelnen ist es für die Studie erforderlich, Ihnen 5 ml Blut zu entnehmen. Die Blut-entnahme kann möglicherweise, aber nicht in jedem Fall im Rahmen einer ohnehin anstehenden Blutuntersuchung erfolgen. Die für die genetische Untersuchung entnommene Menge ist unbedenklich. An der Punktionsstelle für die Blutentnahme könnten allerdings Lokalschmerzen, und/oder Blutergüsse auftreten. Selten kann es zur Entzündung der punktierten Vene, sehr selten zu Nervenschädigungen kommen. Aus der Blutprobe können wir die Blutzellen und aus diesen die Erbsubstanz, die DNS, gewinnen. Auf der DNS liegt die Information, wie die Komponenten des Serotonin-Systems (Serotonin-Rezeptor) bei Ihnen aufgebaut sind. Wir sichern Ihnen zu, dass die gewonnene DNS ausschließlich für dieses Projekt verwendet wird und ohne Ihr Wissen und Ihre ausdrückliche Zustimmung nicht etwa nach anderen genetischen Merkmalen gesucht wird. Um Varianten im Aufbau des Serotonin-Rezeptors mit bestimmten Beschwerden und sonstigen Merkmalen des RDS in Verbindung bringen zu können, benötigen wir außerdem Informationen zu Ihrer Erkrankung, die wir über Fragebögen erheben werden. Das Ausfüllen der Fragebögen wird etwa 30 Minuten in Anspruch nehmen.

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Die über die Fragbögen erhobenen und sonstigen medizinischen Informationen werden in der Prüfstelle in Ihrer persönlichen Akte niedergelegt oder elektronisch gespeichert. Die für die Auswertung wichtigen Daten werden zusätzlich in pseudonymisierter Form gespeichert, ausgewertet und gegebenenfalls weitergegeben. Pseudonymisiert bedeutet, dass keine Angaben von Namen oder Initialen verwendet werden, sondern nur ein Nummern- und/oder Buchstabencode, evtl. mit Angabe des Geburtsjahres. Die Daten sind gegen unbefugten Zugriff gesichert. Eine Entschlüsselung erfolgt nur unter den vom Gesetz vorgeschriebenen Voraussetzungen. Die ärztliche Schweigepflicht und die Bestimmungen des Bundesdatenschutz-gesetzes werden so eingehalten. Unabhängig davon haben Sie jederzeit das Recht, Ihr Einverständnis ohne Angabe von Gründen und ohne Nachteile zurückzuziehen. In diesem Fall werden die DNA-Proben vernichtet. Mit freundlichen Grüßen (Studienarzt/Studienärztin) (Dr. Beate Niesler)

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Serotonin-3-Rezeptorgen-Mutationen bei Reizdarmsynd rom

Patientenauflkeber:

EINVERSTÄNDNISERKLÄRUNG Ich bin einverstanden, dass einmalig 5 ml Blut entnommen und die Erbsubstanz

(DNA) daraus präpariert wird. Es wird dann darin nach Mutationen gesucht, die als

Ursache bei Reizdarmsyndrom (RDS) eine Rolle spielen könnten. Darüber hinaus

stimme ich zu, dass meine DNA für weitere Analysen im Rahmen der molekularen

Ursachenforschung von RDS verwendet wird.

Ich stimme der Teilnahme freiwillig zu. Ich weiß, dass ich diese Zustimmung ohne

Angaben von Gründen jederzeit und ohne Nachteile widerrufen kann.

Darüber hinaus stimme ich zu, dass meine DNA für künftige Analysen im Rahmen

der molekularen Ursachenforschung von RDS verwendet wird:

Ja Nein

Bei Rücktritt von der Studie bin ich mit der Auswertung des bis dahin gewonnenen

Datenmaterials einverstanden: Ja Nein

Ich wurde darüber aufgeklärt, dass die im Rahmen dieser Untersuchung erhobenen

Daten der ärztlichen Schweigepflicht und der Bestimmungen des

Bundesdatenschutzgesetzes unterliegen und nur in anonymisierter Form

dokumentiert und veröffentlicht werden können. Dritte erhalten keinen Einblick in die

Daten.

___________________, den

Unterschrift