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Titelbild: Endoskopisches Bild einer Colitis ulcerosa (links) und eines Morbus Crohn (rechts)

CED­Medikamente: unerwünschte ArzneimittelwirkungenZusammenfassung

Die Erkenntnis, dass Medikamente mit differenter Wirkung in der Regel auch mögliche differente unerwünschte Wirkungen haben, gilt uneingeschränkt auch für die zur The­rapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) eingesetzten Therapeutika. Mesalazinpräparate werden auch bei hoher Dosierung und langfristigem Einsatz ver­gleichsweise gut toleriert im Gegensatz zu den Glukokortikoiden, die langfristig verordnet eine Vielzahl schwerwiegender und auch irreversibler Nebenwirkungen aufweisen. Bei den immunsuppressiv wirkenden Thiopurinen wie Azathioprin und Mercaptopurin ebenso wie bei Methotrexat zwingen potenziell gefährliche Nebenwirkungen wie Myelosuppression, Hepatotoxizität und Pankreatitis zu einer engmaschigen, sorgfältigen Führung und Kontrolle der Patienten. Ähnliches gilt für die seit nunmehr über 10 Jahren eingeführten TNF­α­Antikörper, die ebenso wie die anderen immunsuppressiv wirkenden Medikamente zu schwerwiegenden und opportunistischen Infektionen führen können. Die Therapie chronischer Erkrankungen mit Medikamenten, deren mögliche unerwünsch­ten Arzneimittelwirkungen lebensbedrohlich sein können, erfordert eine ständige Aktua­lisierung des Wissens und eine nicht nachlassende Sorgfalt in der Behandlung unserer Patienten.

Schlüsselwörter

CED-Medikamente | Nebenwirkungen | Morbus Crohn | Colitis ulcerosa |Mesalazin | Salazosulfapyridin | Aminosalizylate | Glukokortikoide |Budesonid | Azathioprin | 6-Mercaptopurin | Methotrexat | TNF-α-Antikörper |Infliximab | Adalimumab | Golimumab | Tacrolimus | Ciclosporin

Prof. Dr. F. HartmannFacharzt für Innere MedizinRichard-Wagner-Str. 1460318 Frankfurt

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CED-Medikamente: unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Aminosalizylate

Aminosalizylate werden seit mehr als 60 Jahren in der Therapie der chronisch ent­zündlichen Darmerkrankungen (CED) eingesetzt, zunächst in Form des Salazosulfa­pyridins/Sulfasalazins (SASP), das im Darm durch bakterielle Azoreduktasen in Sulfa­pyridin und Mesalazin (5­ASA) gespalten wird. Der Entdeckung, dass Mesalazin der hauptsächlich aktive Part des SASP ist, folgte die Entwicklung ausschließlich mesa­lazinhaltiger Präparate (oral, rektal, pH­abhängige kontinuierliche Freisetzung, pH­ abhängige Freisetzung, Multimatrix­Technologie). In Deutschland sind folgende Prä­parationen auf dem Markt: Mesalazin, Olsalazin, Salazosulfapyridin/Sulfasalazin.

Sulfasalazin weist in Abhängigkeit von der Dosierung eine Nebenwirkungsrate von 10–45% auf. Häufig sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Oberbauchschmerzen und Exan­theme. Ein Teil der Nebenwirkungen wird auf das therapeutisch weitgehend inaktive Sulfapyridin zurückgeführt, das im Dickdarm resorbiert wird [1]. Zu den schwerwie­genderen Nebenwirkungen zählen Agranulozytose, Alveolitis und Pankreatitis.

Im Gegensatz dazu wird die Therapie mit Mesalazin in der Regel gut toleriert mit einer Nebenwirkungsrate von bis zu 15% (Diarrhöen 2%, Kopfschmerzen 5%, Übelkeit/ Er brechen 3%, Bauchschmerzem 4%, Erythem 2%, Fieber 3%, Fatigue/Schwäche 4%, Arthralgie/Myalgie 7%, Leberenzymwerterhöhung 2%, Pruritus 1%), die sich allerdings nicht von der Plazeborate unterscheidet [2]. Bei weniger als 3% der behandelten Pa­tienten kommt es zu einem erhöhten Haarverlust („beim Kämmen mehr Haare in der Bürste“). Sehr selten tritt unter 5­ASA eine Kolitis mit blutigen Diarrhöen auf. Hohe 5­ASA­Dosierungen sind ebenso sicher wie niedrige [3]. Auch die in zahlreichen Mit­teilungen beschriebene Nephrotoxizität ist eher selten. In einer großen epidemiolo­gischen Studie in Großbritannien war die Inzidenz bei Patienten ohne 5­ASA (0,25/ 100 Patientenjahre) höher als bei Patienten mit 5­ASA (0,17/100 Patientenjahre). Typi­scherweise handelt es sich dabei um eine interstitielle Nephritis bzw. eine Minimal­Change­Nephropathie, die meist innerhalb der ersten 12 Behandlungsmonate auftritt, sich aber auch erst später manifestieren kann [4]. Eine anfangs vierteljährliche, später jährliche Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen.Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azathioprin bzw. Mercaptopurin sollte auf eine ver­stärkte Knochenmarkdepression geachtet werden [14].

Glukokortikoide

Systemisch wirksame Glukokortikoide sind zur Remissionsinduktion (nicht zur Remissionserhaltung) sowohl beim Morbus Crohn als auch bei der Colitis ulcerosa sehr effektiv [5, 6]. Eine Langzeittherapie ist nicht nur ineffektiv, sondern durch das Auftreten von vielfältigen, z. T. schwerwiegenden Nebenwirkungen kompliziert. Typisch sind die atrophischen Veränderungen der Haut mit vermehrter Vulnerabilität und Einblutungen, die Entwicklung von Osteonekrosen und Osteoporose, die verstärkte Infektanfälligkeit, eine Myopathie mit zunehmender Schwäche in den proximalen Extremitäten, psychiatrische Krankheitsbilder wie Euphorie, Depression, Schlaflosig­keit, Unruhe, ophthalmologische Probleme wie Glaukom und Kataraktbildung. Die Entwicklung eines Cushing­Syndroms, häufig verbunden mit einer Hyperglykämie, einer Insulinresistenz, einem Diabetes und gelegentlich auch einer Hypertonie, sind zusätzliche, die Patienten stark irritierende Faktoren. Werden schließlich Glukokorti­koide zusammen mit nicht­steroidalen Antirheumatika (NSAR) eingenommen, erhöht dies das Risiko eines Magen­ bzw. Duodenalulkus beträchtlich [7]. Möglicherweise kön­nen Glukokortikoide auch eine Pankreatitis induzieren. Schließlich kann nach Lang­zeiteinnahme von Steroiden beim Absetzen der Medikamente ein Entzugssyndrom, beim zu schnellen Absetzen sogar eine Nebenniereninsuffizienz auftreten.

Aufgrund der hohen systemischen Nebenwirkungsrate wurden schließlich vorwiegend topisch wirksame Steroide entwickelt, die 3 Charakteristika aufweisen: eine kon­

P Mesalazin wird in der Regel gut toleriert, die Nebenwirkungsrate liegt nicht höher als unter Plazebo.

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trollierte Freisetzung der oral verfügbaren Präparate, um bestimmte Darmareale zu erreichen, eine hohe Affinität für den Glukokortikoidrezeptor vor Ort und einen hohen hepatischen First­pass­Effekt. Budesonid steht als einziges topisches Steroid sowohl in oraler als auch in rektaler Applikationsform für die Behandlung von Patienten mit CED zur Verfügung. Die sogenannten topisch wirksamen Steroide sind durch eine niedrige systemische Bioverfügbarkeit gekennzeichnet und führen deshalb auch zu deutlich geringeren systemischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen [8]. Aller­dings kann die gleichzeitige Gabe von potenten CYP­3A4­Inhibitoren wie Macroliden (Clarithromycin, Erythromycin) oder Azolen (Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol) das Risiko systemischer Nebenwirkungen der topischen Steroide wieder erhöhen. Beclomethasondipropionat, Fluticasonpropionat und Prednisolonmetasulphobenzoat als weitere topisch wirksame Steroide sind zurzeit in Deutschland zur CED­Therapie nicht zugelassen.

Azathioprin, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin

Die immunsuppressiv wirkenden Purinanaloga Azathioprin (AZA) und 6­Mercaptopurin (6­MP) werden häufig sowohl zur Remissionsinduktion als auch zur Remissionserhal­tung bei Morbus Crohn und bei Colitis ulcerosa eingesetzt. Obwohl AZA als Prodrug weiter zu 6­MP metabolisiert wird, um schließlich über die weitere Verstoffwechselung zu 6­Thioguanin­Nukleotiden (6­TGN) zu wirken, ist aus historischen Gründen in Europa 6­MP lediglich zur Behandlung hämatologischer Erkrankungen zugelassen. Die Thio­purinmethyltransferase (TPMT) methyliert 6­MP weiter zu 6­Methylmercaptopurin (6­MMP), das ohne eigene therapeutische Wirkung für viele Nebenwirkungen verant­wortlich ist. Die Bildung des Effektormoleküls 6­TGN wird in einem ersten Schritt durch Hypoxanthin­Guanin­Phosphoribosyltransferase (HPRT) vermittelt. Die 6­TGN haben eine durchschnittliche Halbwertszeit von 5 Tagen (3–13 Tage) (s. Abb. 1) [9].

TPMT-Mangel

Das Gen, das TPMT kodiert, unterliegt einem genetischen Polymorphismus. Die Vertei­lung der TPMT­Allele bei Kaukasiern ist trimodal: 0,3% haben 2 mutierte Allele (langsamer AZA­Stoffwechsel), 11,1% haben 1 mutiertes und 1 Wildtyp­TPMT­Allel (intermediärer AZA­Stoffwechsel) und 88,6% haben 2 Wildtyp­Allele (schneller AZA­Stoffwechsel).Bis zu 30% der mit AZA behandelten Patienten müssen die Therapie wegen Neben­wirkungen oder Therapieversagen wieder aufgeben [10].

Die Inzidenz der dosisabhängigen immunvermittelten Nebenwirkungen von AZA liegt bei 1–6%. Hierbei handelt es sich insbesondere um Exanthem, Arthralgie, Hepatitis, Myalgie, grippeähnliche Symptome, abdominelle Beschwerden, Fieber und Pankreatitis [11]. Diese Nebenwirkungen treten zumeist innerhalb der ersten 4 Wochen nach The­rapiebeginn mit AZA oder 6­MP auf. Einige Studien haben gezeigt, dass diese idiosyn­kratischen Reaktionen auf AZA im Gegensatz zu den gastrointestinalen Nebenwirkun­gen z. T. durch einen Wechsel auf 6­MP vermieden werden können [12]. Die Inzidenz von 6­TG­induzierten dosisunabhängigen Nebenwirkungen liegt bei etwa 20% (gast­

Abb. 1

Azathioprin-Stoffwechsel

6­MMP 6­MMPR 6­MTG

TPMT

6­TG

Guanase

6­Thioxanthin

TPMT TPMTHPRTHPRT

6­MPAZA

XO

XO

6­TUA

6­TUA

6­TITP 6­TIDP

ITPase

6­TIMP 6­TGMP

6­TGDP

6­TGTP

P Nebenwirkungen unter Thiopurin­medi kation führen bei bis zu 20% der Patienten zum Therapie abbruch. Besonders gravierend sind dabei Myelo depression, Hepatitis und Pankreatitis.

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rointestinale Beschwerden 8,4%, Hepatotoxizität 4%, Pankreatitis 1%, verschlechtertes Allgemeinbefinden 4,2%, allergische Reaktionen 1%, nicht weiter klassifizierte Neben­wirkungen 7,4%) [11]. Die Häufigkeit der dosisabhängigen Myelodepression (Leuko­penie, Thrombopenie) liegt bei 1,4–5,0% und steht am ehesten in Zusammenhang mit erhöhten 6­TGN­Konzentrationen. Eine verminderte TPMT­Aktivität führt zu einer er­höhten Konzentration von 6­TGN und kann somit eine schwere Panzytopenie indu­zieren. Die Entwicklung einer Myelodepression ist allerdings nicht ausschließlich von einer verminderten TPMT­Aktivität abhängig, sondern kann durch andere Faktoren wie Virusinfektionen, Komedikation mit 5­ASA, Aspirin, Furosemid oder Medikamen­ten, die selbst myelodepressiv wirken, verursacht werden [13, 14]. Die Kombination von oralem AZA/6­MP mit Allopurinol sollte ebenfalls mit großer Vorsicht und nur von erfahrenen Therapeuten durchgeführt werden, da auch hier durch eine Erhöhung der 6­TGN­Spiegel die Gefahr der Myelodepression wächst [15].

Lymphome

Die Lymphominzidenz in Industrieländern ist seit den 70er­Jahren deutlich gestiegen, das Lebenszeitrisiko liegt derzeit bei etwa 2%. Hauptsächliche Risikofaktoren sind männliches Geschlecht und zunehmendes Alter. Patienten mit CED, die nicht mit Immunsuppressiva behandelt werden, haben in der Regel kein erhöhtes Lymphom­risiko [16]. Bei einer Therapie mit Thiopurinen allein oder in Kombination mit anti­TNF­Medikamenten steigt das relative Risiko auf das 4–6­Fache [17]. Das absolute Risiko variiert zwischen 1 : 4000–5000 im Alter von 20–29 Jahren und 1 : 300–400 im Alter über 70 Jahre [18]. Besondere Sorge bereitet die seltene Entwicklung von post­transplant­ähnlichen lymphoproliferativen Erkrankungen bei Patienten mit latenter bzw. pri­märer Epstein­Barr­Virus (EBV)­Infektion unter Immunsuppressiva (hepatosplenisches T­Zell­Lymphom, hämophagozytische Lymphohistiozytose).

Nicht-melanomartiger Hautkrebs (NMSC)

Der Begriff nicht­melanomartiger Hautkrebs umfasst im Wesentlichen Basalzellkarzi­nome und Plattenepithelkarzinome der Haut. Eine laufende bzw. frühere Therapie mit Thiopurinen erhöht das Risiko eines nicht­melanomartigen Hautkrebses signifikant (0,66/0,38 pro 1000 Patientenjahre < 50 Jahre; 2,59/1,96 bei 50–65 Jahren; 5,7/4,04 bei > 65 Jahren). Ein entsprechender Schutz gegen UV­Strahlung und ein lebenslanges dermatologisches Screening wird deshalb empfohlen [19, 20, 21].

Schwangerschaft und Thiopurine

Etwa die Hälfte aller CED­Patienten ist zum Zeitpunkt ihrer Diagnose jünger als 35 Jahre, etwa ein Viertel der Frauen mit CED wird unter dieser Diagnose schwanger. Patientinnen in Remission zum Zeitpunkt der Konzeption und während der Schwan­gerschaft tragen kein erhöhtes Risiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Jedoch erhöht eine aktive Erkrankung während der Schwangerschaft das Risiko eines Aborts, eines niedrigen Geburtsgewichts und einer intrauterinen Wachstumsverzögerung. Das im Vordergrund stehende Therapieziel während der Schwangerschaft muss also der Remissionserhalt sein. Obwohl von der FDA in die Kategorie D (positive Evidenz eines fetalen Risikos) eingeordnet, zeigen die allermeisten Studien, dass AZA und 6­MP während der Schwangerschaft sicher sind und gut toleriert werden [22, 23].

Methotrexat

Methotrexat (MTX) hemmt die De­novo­Purin­ und Pyrimidinsynthese und induziert so DNS­Defekte, die schließlich zur Apoptose führen. Es wird hauptsächlich renal eliminiert und ist deshalb bei eingeschränkter Nierenfunktion mit besonderer Vorsicht zu hand­haben. Toxische Effekte können zu jeder Zeit auftreten, kurzfristige Laborkontrollen (BB, Leber, Nieren) alle 4–8 Wochen sind deshalb indiziert. Die im Vordergrund stehenden Nebenwirkungen sind Myelosuppression, akute und chronische Hepa totoxizität (bis

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25%) und Lungenfibrose/Pneumonitis (trockener, nicht­produktiver Husten). Nebenwir­kungen führen bei etwa 10% der Patienten kurzfristig zum Absetzen der Therapie (Sto­matitis, Leukopenie, Übelkeit, abdominale Beschwerden, Fatigue, Schüttelfrost, Fieber). Methotrexat wirkt teratogen und ist deshalb während der Schwangerschaft und Still­periode absolut kontraindiziert. Ein karzinogener Effekt ist nicht bekannt [24].

TNF-α-Antikörper

TNF­α­Antikörper werden seit 1998 in zunehmendem Umfang zur Therapie der CED eingesetzt. In Deutschland sind Infliximab, Adalimumab und seit neuestem auch Golimumab zur CED­Therapie zugelassen. Obwohl die Therapie mit anti­TNF­Medi­kamenten effektiv und relativ sicher ist, muss ein weites Spektrum möglicher uner­wünschter Arzneimittelwirkungen (Injektions­/Infusionsreaktionen, Infektionen wie Sepsis und Pneumonie, opportunistische Infektionen, wie z. B. Zytomegalivirus [CMV], Pneumocystis carinii, Histoplasmose etc., akute/verzögerte allergische Reaktionen, Antikörperbildung, lupoide Krankheitsbilder, Fatigue­Syndrom, NPL wie Melanom) insbesondere bei Kombinationstherapien mit Glukokortikoiden und/oder Immun­suppressiva wie Thiopurinen oder MTX berücksichtigt werden. Als absolute Kontra­indikation gelten eine aktive Tuberkulose, Abszesse sowie eine höhergradige Herz­insuffizienz. Die entsprechenden Daten kommen hauptsächlich aus Registern und Post­Marketing­Studien [25, 26].

Infektionen

Grundsätzlich gelten CED­Patienten nicht als immunkompromittiert, wenn sie nicht immunsuppressiv behandelt werden bzw. unterernährt sind. Die vorliegenden Studien weisen für die Monotherapie mit anti­TNF entweder kein erhöhtes Infektionsrisiko oder aber eine Erhöhung auf etwa das Doppelte aus. Eine deutliche Risikovermeh­rung verursacht die zusätzliche Behandlung mit systemisch wirksamen Glukokorti­koiden bzw. zunehmendes Alter [27], wobei das höchste Risiko unter allen anti­TNF­Behandelten bei Patienten mit Morbus Crohn nachgewiesen wurde (6,8% vs. 4,1% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) [28]. Neben dem Ausschluss von Komplikationen, wie z. B. Abszessen, gilt ein besonderes Augenmerk dem Nachweis bzw. Ausschluss einer aktiven/inaktiven Tuberkulose. Vor Therapiebeginn muss deshalb ein Röntgen­thorax sowie ein Interferon­gamma­Release­Assay (IGRA) durchgeführt werden. Ein IGRA kann allerdings ebenfalls nicht interpretierbar sein (sogenannte „indeterminate results“) oder falsch­negative Ergebnisse aufweisen. Neben dem Screening für Tbc, Hepatitis B und C, HIV, Urin­ und Blutuntersuchungen, dem Überprüfen und ggf. Komplettieren des Impfstatus sind eine sorgfältige Anamnese und klinische Unter­suchung unabdingbare Voraussetzungen für einen Therapiebeginn mit einem anti­TNF­α­Medikament.

Postoperative Komplikationen unter perioperativer Therapie mit anti­TNF­α­Anti körpern treten beim Morbus Crohn im Gegensatz zur Colitis ulcerosa deutlich gehäuft auf. In einer kürzlich publizierten Metaanalyse war sowohl die Gesamtkomplikationsrate (OR = 2,19, 95% CI: 1,69–2,84) als auch die Infektionsrate (OR = 1,93, 95% CI: 1,28–2,89) bei Patienten mit Morbus Crohn deutlich erhöht [29].

TNF-α-Antikörper und Tumoren

Thiopurine und anti­TNF­Medikamente sind mit einem erhöhten Lymphomrisiko, ins­besondere für ein Non­Hodgkin­Lymphom (NHL), verbunden. Da in den meisten Stu­dien mehr als zwei Drittel der Patienten kombiniert mit Thiopurinen und anti­TNF­Medikamenten behandelt wurden, ist ein erhöhtes NHL­Risiko unter Monotherapie mit anti­TNF nicht eindeutig nachgewiesen [30].Das hepatosplenische T­Zell­Lymphom wird sehr selten unter einer Kombinationsthe­rapie mit Purinanaloga und anti­TNF­Medikamenten bei jungen Männern mit Morbus Crohn beobachtet.Anti­TNF­Medikamente erhöhen das Risko eines Melanoms [19].

P TNF­α­Antikörper erhöhen das Risiko schwerwiegender Infektionen, ins besondere in Kombination mit Glukokor tikoiden. Sie erhöhen das Melanomrisiko. Vor Anwendung müssen Tbc, Hepatitis B und Komplikationen wie Abszesse aus geschlossen werden. Ein ausreichender Impfschutz ist obligat.

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TNF-α-Antikörper und Schwangerschaft

Wenngleich bislang kein schädigender Einfluss von Infliximab bzw. Adalimumab auf den Schwangerschaftsverlauf bzw. den Feten nachgewiesen ist, gilt die Empfehlung, nur bis zur 30. SSW mit anti­TNF zu behandeln. Infliximab und Adalimumab sind beide IgG1­Antikörper, die einem aktiven Transport durch die Plazentabarriere über den neonatalen Fc­Rezeptor, der erst im 3. Trimenon gebildet wird, unterliegen. Falls not­wendig, könnten danach bis zur Entbindung Steroide zur therapeutischen Überbrü­ckung eingesetzt werden. Impfungen mit attenuierten Lebendvakzinen sollten des­halb bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft mit anti­TNF behandelt wurden, frühestens 6 Monate postnatal durchgeführt werden.

Verschiedenes

Eine wesentliche Hautnebenwirkung unter anti­TNF­Medikation ist die gelegentliche Induktion eines psoriatiformen Exanthems (paradoxe Entzündungsreaktion), das in der Regel topisch ausreichend behandelt werden kann. Diese Läsion tritt offenbar im Zusammenhang mit allen am Markt befindlichen anti­TNF­Medikamenten auf [31]. Chronisch obstruktive Lungenerkrankung, höhergradige Herzinsuffizienz oder auch alkoholische Steatohepatitis stellen Kontraindikationen für die Behandlung mit anti­TNF­Medikamenten dar.

Ein weiteres Problem sind Virushepatitiden. Die Hepatitis C wird in der Regel durch die anti­TNF­Medikation nicht beeinflusst im Gegensatz zur Hepatitis B , die akut exazer­bieren kann. Die Therapie mit Nukleosiden bzw. Nukleotidanaloga wird deshalb zur Verhinderung einer Reaktivierung empfohlen.

Unter der Therapie mit anti­TNF­Medikamenten wird schließlich auch die Bildung von antinukleären Antikörpern (ANA) und Doppelstrang­DNA­Antikörpern beobachtet, deren klinische Relevanz nicht klar ist. Dies steht im Gegensatz zu der sehr seltenen Induktion einer autoimmunen Erkrankung (lupoid­like syndrome), die erkannt und entsprechend behandelt werden muss.

Ciclosporin und Tacrolimus

Die Calcineurininhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus werden in der Regel bei the­rapierefraktärer, fulminanter Kolitis als Rescuetherapie eingesetzt.

Die Hauptnebenwirkungen des Ciclosporins sind Nephrotoxizität, Tremor, Hirsutis­mus, arterielle Hypertonie und Gingivahyperplasie. Gelegentlich kann es im Zusam­menhang mit einer Hypomagnesiämie bzw. auch Hypocholesterinämie auch zu zere­bralen Krampfanfällen kommen. Gastrointestinale Nebenwirkungen sind seltener mit Diarrhö bei 1–8%, Übelkeit und Erbrechen bei 1–10% sowie Hepatotoxizität bei 1–4% [32]. Regelmäßige Medikamentenspiegelmessungen sind ebenso notwendig wie die häufige Kontrolle von Blutbild, Leber­ und Nierenwerten, Elektrolyten (inkl. Magne­sium) und Blutfettwerten. Dies gilt auch für Tacrolimus.

Tacrolimus, das alternativ zu Ciclosporin bei schwerer, therapierefraktärer Colitis ulce­rosa eingesetzt wird, weist ebenfalls beträchtliche Nebenwirkungen auf [33]. Im Vor­dergrund stehen dabei Kopfschmerzen, Schlafstörungen (> 60%), ein feinschlägiger Tremor (25–56%), arterielle Hypertonie (50%), Nierenfunktionsstörungen (56%), Anä­mie (50%), Leukopenie/Thrombopenie, aber auch Diarrhö (72%) begleitet von Übel­keit und Erbrechen, bei etwa einem Drittel der Patienten auch Obstipation. Nicht sel­ten sind auch Hautnebenwirkungen wie Pruritus (36%) und Exanthem (24%). Beide Medikamente erhöhen das Risiko schwerwiegender Infektionen und sind langfristig möglicherweise mit einem erhöhten Malignomrisiko verbunden.

Grundsätzlich sollten Ciclosporin und Tacrolimus nur von Ärzten eingesetzt werden, die im Umgang mit diesen Medikamenten erfahren sind.

P Calcineurinantagonisten haben eine hohe Rate gefährlicher Nebenwirkungen und bedürfen einer sehr sorgfältigen Therapieüberwachung.

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Zu empfehlende Literatur

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Fragen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen von CED-Medikamenten

Frage 1:Sind die möglichen Nebenwirkungen der Mesalazintherapie dosisabhängig?

EE Ja, je höher die Dosis, desto höher die NebenwirkungsrateEE Nur bei Crohn­Patienten mit DünndarmbefallEE Nur bei LangzeittherapieEE In der Regel nichtEE Nur bei interstitieller Nephritis

Frage 2:Bei welchen Patienten führen Glukokortikoide zu Nebenwirkungen?

EE Bei allenEE Nur bei Langzeittherapie länger als 3 MonateEE Nur bei eingeschränkter NierenfunktionEE Nur bei DiabetikernEE Nur bei Patienten mit arterieller Hypertonie

Frage 3:Können topisch wirksame Steroide wie Budesonid ohne Bedenken langfristig eingesetzt werden?

EE Ja, topische Steroide haben keine systemische Wirkung und NebenwirkungEE Nein, topische Steroide beeinflussen langfristig ebenfalls die Achse Hypothalamus­

Hypophyse­NebennierenrindeEE Nur bei JugendlichenEE Nur in Kombination mit ThiopurinenEE Nur bei Patienten mit ileozökalem Crohn­Befall

Frage 4:Wie viele Patienten müssen Thiopurine wegen Nebenwirkungen absetzen?

EE > 50%EE > 40%EE > 30%EE > 20%EE > 10%

Frage 5:Wann treten Nebenwirkungen unter Azathioprin (AZA)/6-Mercaptopurin (6-MP) auf?

EE Sofort nach Beginn der BehandlungEE Ausschließlich in den ersten 4 Wochen der BehandlungEE Am häufigsten in den ersten 4 Wochen, aber grundsätzlich zu jedem Zeitpunkt der

TherapieEE In der Regel nach einer Latenz von 3 MonatenEE In der Regel nach einer Latenz von 6 Monaten

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Falk Gastro-Kolleg Darm

Frage 6:Was machen Sie beim Auftreten einer Pankreatitis unter AZA?

EE Erst mal abwarten EE Dosis reduzieren und kontrollierenEE AZA absetzen, bis zur Normalisierung der Laborwerte warten

und dann erneuter ExpositionsversuchEE Umsetzen auf 6­MPEE Keine weitere Therapie mit AZA oder 6­MP

Frage 7:Von welchen Faktoren ist die Myelosuppression unter AZA/6-MP abhängig?

EE Ausschließlich von der DosisEE Die Myelosuppression ist dosisunabhängigEE Ausschließlich von der TPMT­AktivitätEE Von der TPMT­Aktivität und weiteren, z. T. nicht bekannten FaktorenEE Nur von der Kombinationstherapie mit Mesalazin

Frage 8:Erhöhen Thiopurine das Malignomrisiko?

EE Nein, bislang gibt es keine eindeutigen HinweiseEE Nur für kolorektale TumorenEE Nur für LymphomeEE Für Lymphome und MelanomeEE Für Lymphome und nicht­melanomartige Hauttumoren

Frage 9:Welche Nebenwirkungen stehen bei TNF-α-Antikörpern im Vordergrund?

EE Induzieren langfristig MalignomeEE Können psoriasisähnliche Hautveränderungen verursachenEE Erhöhen das Risiko schwerwiegender und opportunistischer Infektionen,

insbesondere in Kombination mit GlukokortikoidenEE HepatotoxizitätEE Infusions­/Injektionsreaktionen

Frage 10:Welche Untersuchungen müssen vor Beginn einer TNF-α-Antikörpertherapie durchgeführt werden?

EE Klinische Untersuchung und Labor (Leber, Niere, BB)EE Klinische Untersuchung, Labor, Hepatitis B und C, HIV, IGRA, Röntgen­Thorax,

ImpfschutzEE Klinische Untersuchung, Endoskopie, Labor, IGRA und Röntgen­ThoraxEE MRT Abdomen, Koloskopie, IGRA und Röntgen­ThoraxEE MRT Abdomen, Koloskopie, IGRA, Röntgen­Thorax und Labor