Falk Gastro-Kolleg

Pankreas

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PankreaskarzinomZusammenfassung

Trotz umfangreicher Forschungsanstrengungen und Verbesserungen der Chemothera­pie hat das Pankreaskarzinom immer noch eine schlechte Prognose. Ein entscheidendes Problem stellt nach wie vor die fehlende Möglichkeit einer frühzeitigen Diagnose dar. Nur eine kleine Gruppe von Patienten mit früh diagnostiziertem, lokal begrenztem Tumor hat potenziell Aussicht auf eine Heilung durch eine R0­Resektion. Der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin oder 5­Fluorouracil (5­FU) als Mono­therapie über 6 Monate gilt als gesichert. Der Mehrzahl der Erkrankten kann aufgrund der späten Diagnose nur eine palliative Therapie angeboten werden mit dem Ziel, die Lebensqualität zu verbessern und eine Lebensverlängerung von einigen Monaten zu erreichen. Eine Verbesserung der Prognose in der Palliativsituation könnte durch multimodale Therapieansätze und durch komplexere Chemotherapieprotokolle bei entsprechend selektioniertem Patientengut erreicht werden.

Schlüsselwörter

Pankreaskarzinom | Diagnose | Therapie | adjuvante Chemotherapie | palliative Therapie

Titelbild: Hepatisch metastasiertes Pankreasschwanzkarzinom.

Dr. J. RingelProf. Dr. J. MayerleProf. Dr. M.M. Lerch*Universitätsmedizin GreifswaldKlinik und Poliklinik für Innere Medizin AFriedrich-Loeffler-Str. a Greifswald

*korrespondierender Autor

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Pankreaskarzinom

Einführung

Entsprechend der funktionellen Differenzierung des Pankreas unterscheidet man exo­krine und endokrine Tumoren. Mit einem Anteil von ca. 85% ist das duktale Adeno­karzinom der weitaus häufigste maligne Pankreastumor.Das Adenokarzinom des Pankreas gehört zu den häufigsten Krebstodesursachen in westlichen Ländern und nimmt in der Krebstodesursachenstatistik der USA die fünfte Stelle ein. Die durchschnittliche Inzidenz beträgt zwischen 9 und 12 Neuerkrankte auf 100.000 Einwohner pro Jahr sowohl in Deutschland als auch in anderen westeuropäi­schen Ländern. Hierbei sind Männer etwas häufiger betroffen als Frauen (Ratio 1,3:1). Autopsiestudien belegen, dass das Pankreaskarzinom darüber hinaus für zusätzliche 25–40% der CUP­Syndrome, der Karzinome mit unbekanntem Primärtumor, verant­wortlich ist. In Deutschland versterben daran jedes Jahr mehr als 11.000 Menschen. Die Inzidenz des Pankreaskarzinoms nimmt mit dem Lebensalter zu und so ist die Mehr­zahl der Betroffenen älter als 60 Jahre. Die Prognose des Pankreaskarzinoms ist mit einer 5­Jahres­Überlebensrate zwischen 0,4–2% sehr schlecht. Etwa 65% aller Patienten versterben innerhalb der ersten 6 Mo­nate nach Diagnosestellung. Die niedrige Überlebenszeit ist hauptsächlich durch die späte Diagnosestellung, aber auch durch die Tumorbiologie des Pankreaskarzinoms bedingt. Über 80% der Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnose bereits durch Me­tastasen oder durch Infiltration benachbarter Organe inoperabel. Etwa 70% der Karzinome treten im Kopfbereich des Pankreas und im Processus unci­natus auf. Im Korpusbereich findet sich etwa ein Fünftel der Tumoren. Karzinome im Kaudabereich sind seltener, aber wegen der erst spät einsetzenden Symptome mit einer besonders schlechten Prognose vergesellschaftet.

Risikofaktoren

Mehrere Risikofaktoren gelten als ursächlich beteiligt an der Entstehung des Pankre­askarzinoms. Einerseits sind dies Umweltfaktoren und Lebensgewohnheiten, anderer­seits Vor­ und Begleiterkrankungen. Rauchen gilt als der am besten belegte und in Studien reproduzierbare Risikofaktor [1]. Das Risiko steigt proportional zum Niko­tinkonsum, wobei von einer durchschnittlichen Verdopplung des Risikos auszugehen ist. Daneben gelten Pestizide und eine fettreiche Ernährung als Risikofaktoren. Wie bei anderen malignen Neoplasien, z. B. dem kolorektalen Karzinom und dem Mamma­karzinom, geht eine Adipositas mit einem erhöhten Pankreaskarzinomrisiko einher. Ein Body­Mass­Index (BMI) von ≥ 30 kg/m² ist mit einem signifikant erhöhten Pan­kreaskarzinomrisiko assoziiert. Studien haben nachgewiesen, dass Diabetiker gegen­über Nicht­Diabetikern ein etwa doppelt so hohes Risiko für ein Pankreasadenokarzi­nom haben. Eine langjährige chronische Pankreatitis ist ebenfalls mit einem erhöhten Risiko assoziiert [2]. Hier steigert sich das Risiko nach 20 Jahren auf 4%. Entsprechend der Studienlage stellen bestimmte definierte Erbkrankheiten und Tumorsyndrome wahrscheinlich die stärksten Risikofaktoren dar (Tab. 1) [3, 4].

P Wichtige Risikofaktoren sind Rauchen, eine langjährige chronische Pankreatitis, Adipositas und erbliche Tumorsyndrome.

Tab. 1Hereditäre Tumorsyndrome und ihr Pankreaskarzinomrisiko (nach [3, 4])

Syndrom/Erkrankung Pankreaskarzinomrisiko

Hereditäres Brust­Ovarialkarzinom­Syndrom (HBOC) 3–4­fach

Hereditäre Pankreatitis 70–100­fach

Peutz­Jeghers­Syndrom Über 100­fach

Familiäres atypisches multiples Muttermal­ und Melanom (FAMMM)­Syndrom

13–52­fach

Familiäres Pankreaskarzinom Etwa 57­fach

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Pathogenese

Die Gründe für das aggressive Wachstum und die frühe Metastasierung des Pankre­asadenokarzinoms werden bis heute nur teilweise verstanden. Die derzeitigen Vor­stellungen zur Ätiologie/Pathogenese des duktalen Adenokarzinoms basieren auf einem sequenziellen Progressionsmodell, ähnlich der von Vogelstein für das kolorek­tale Karzinom postulierten Adenom­Karzinom­Sequenz. Über die Zeit akkumulieren Mutationen in Protoonkogenen und Tumorsuppressorgenen, sodass sich aus mor­phologisch definierten präneoplastischen Veränderungen über das Stadium der Hyper­ und Dysplasie ein Pankreaskarzinom entwickeln kann. Noch nicht geklärt ist, ob es sich dabei wirklich um eine lineare Sequenz handelt und wie die zeitliche Pro­gression der einzelnen Stadien verläuft. Als Ausgangspunkt für das duktale Adenokarzinom wurden hyperplastisch­papilläre Läsionen des Gangepithels identifiziert. Davon ausgehend können pankreatische int­raepitheliale Neoplasien (PanINs) der Grade 1–3 unterschieden werden, die durch eine bestimmte Morphologie sowie assoziierte molekulare Veränderungen charakterisiert sind. Es finden sich frühe Veränderungen wie die Überexpression von HER2/neu und späte Ereignisse, z. B. Mutationen im p53­Gen oder der Verlust von DPC4/SMAD4. Weitere Alterationen wurden im Bereich von HER2/neu und erbB (erbB2 und B3), p15/INK4b und BRCA2 identifiziert [1, 2, 5]. Verschiedene molekularbiologische Studien zeigen das gehäufte Auftreten von Mutationen des Ki­Ras­Onkogens und der Tumor­suppressorgene p21 und p16. Neben den genetischen Veränderungen zeigen Pankre­asadenokarzinome eine Deregulation von Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren. So konnten aberrante Expressionsmuster von Wachstumsfaktoren wie Transforming Growth Factor α (TGF­α), der TGF­β­Familie und des Epidermal Growth Factor (EGF) und deren spezifische Rezeptoren sowie ihre Auswirkungen auf das Wachstum und die Metastasierung demonstriert werden. Daneben sind Pankreaskarzinomzellen durch ein erhöhtes proteolytisches Potenzial charakterisiert. Dies scheint ein entschei­dender Schritt für die lokale Invasion der Pankreaskarzinomzellen zu sein.

Klinisches Bild

Die klinischen Symptome sind unspezifisch und äußern sich meist in abdominellen (epigastrischen) Schmerzen und/oder Rückenschmerzen, Inappetenz, einem Ge­wichtsverlust sowie einem Ikterus [5]. In manchen Fällen manifestiert sich im Vorfeld ein Diabetes mellitus. Aufgrund der unspezifischen Symptomatik gestaltet sich die Diagnostik, insbesondere die Differenzialdiagnostik zwischen chronischer Pankreatitis und Pankreaskarzinom, schwierig.

Labordiagnostik/Screening

Ein bevölkerungsweites Screening kommt für das Pankreaskarzinom aufgrund seiner niedrigen Inzidenz und des Fehlens kosteneffektiver, klinisch erprobter Screeningme­thoden nicht in Betracht. Auch für die Überwachung von Hochrisikogruppen gibt es bisher keine standardisierten Protokolle.

Bisher erlaubt kein laborchemischer Parameter eine sichere Differenzierung zwischen chronischer Pankreatitis und Pankreaskarzinom. CA 19­9 ist derzeit der wichtigste klinisch untersuchte serologische Marker [6]. Für den Tumormarker CA 19­9 werden studienabhängig stark variierende Werte hinsichtlich Spezifität und Sensitivität ange­geben. Bei einem Grenzwert von 37 U/ml liegt die Sensitivität im Bereich von 69–93% und die Spezifität im Bereich von 76–99%. Eine Schwierigkeit besteht darin, dass bei Ausbildung eines Ikterus das CA 19­9 auch unspezifisch erhöht sein kann [6]. Andere Marker wie CA 50, CA 72­4, CEA und DU­PAN­2 sind dem CA 19­9 bislang unterlegen und differenzieren ebenfalls nicht zuverlässig zwischen benignen und malignen Pankreaserkrankungen. Somit können derzeit Serumtumormarker auch nicht routine­mäßig zur Diagnostik oder zur Differenzierung des Pankreaskarzinoms empfohlen werden [1].

P Studien geben Hinweise auf ein sequenzielles Progressionsmodell mit verschiedenen Vorstufen – den sogenannten pankreatischen intra-epithelialen Neoplasien (PanINs) – mit verschiedenen genetischen und epigenetischen Veränderungen.

P Die klinische Symptomatik ist unspezifisch mit (Rücken)schmerzen und Gewichtsverlust sowie oftmals zum Diagnosezeitpunkt mit Ausbildung eines Ikterus.

P Es existiert derzeit kein serologischer Tumormarker zur routinemäßigen klinischen Diagnostik.

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TNM-Klassifikation und Stadieneinteilung

Für das therapeutische Vorgehen beim Pankreaskarzinom sind die TNM­Klassifikation und die Stadieneinteilung nach UICC (Union of International Cancer Control) von aus­schlaggebender Bedeutung. Dabei muss – wie auch bei anderen malignen Neopla­sien – zwischen der klinischen/bildgebenden c­TNM­Klassifikation und der post­operativen Klassifikation nach pathologischer Untersuchung (p­TNM) unterschieden werden. In den Tabellen 2 und 3 sind die entsprechenden Kriterien zusammengefasst. Anhand der TNM­Klassifikation kann dann die UICC­Stadieneinteilung erfolgen (Tab. 3). Im Gegensatz zu anderen Neoplasien spielt das histologische Grading (G1–3) beim Pankreasadenokarzinom hinsichtlich Prognose und Therapie eine untergeord­nete Rolle.

Bildgebende Diagnostik

Mittels Bildgebung kann die klinische TNM­Klassifikation und somit eine Stadienein­teilung erfolgen. Die einzelnen bildgebenden Verfahren lassen oftmals keine sichere Differenzierung zu. Deshalb ist vielfach die Kombination von verschiedenen Bildge­bungsverfahren im klinischen Alltag notwendig.Die Abdomensonografie stellt als einfaches, leicht zugängliches und preiswertes Ver­fahren die bildgebende Basisuntersuchung dar. Hierbei sind aber die Einschränkun­gen wie Erfahrung des Untersuchers, Patientenkonstitution und Luftüberlagerung limitierend.

P Von prognostischer und thera-peutischer Bedeutung sind die TNM-Klassifikation und die Stadieneinteilung nach UICC.

Tab. 2TNM-Klassifikation des Pankreaskarzinoms

T – Primärtumor

Tis Carcinoma in situ

T1 Tumor ≤ 2 cm, begrenzt auf das Pankreas

T2 Tumor > 2 cm, begrenzt auf das Pankreas

T3 Tumor überschreitet Pankreas, invadiert aber nicht Truncus coeliacus oder Arteria mesenterica

T4 Tumor überschreitet Pankreas, invadiert aber Truncus coeliacus oder Arteria mesenterica

N – regionäre Lymphknotenmetastasen

N0 keine regionären Lymphknotenmetastasen

N1 regionäre Lymphknotenmetastasen

M – Fernmetastasen

M0 keine Fernmetastasen

M1 Fernmetastasen

Tab. 3UICC-Stadieneinteilung des Pankreaskarzinoms

Stadium TNM

0 T0/Tis/PanIN

I T1 N0 M0; T2 N0 M0

II T1–T3, N0 M0

III T1–T3, N1 M0

IV jedes T, jedes N, M1

P Im Rahmen der Diagnostik müssen oftmals mehrere bildgebende Verfahren kombiniert werden. Die Basis bildet die Multislice-Computertomografie (MSCT). Der endoskopische Ultraschall (EUS) hat eine hohe diagnostische Aussagekraft für die lokale Ausbreitung.

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Eine hohe lokale Auflösung lässt sich mit dem endoskopischen Ultraschall (EUS) erzie­len. Die Sensitivität des EUS beim lokalen Staging von Pankreaskarzinomen liegt für T1­Tumoren bei 88%, für T2­Tumoren bei 100% und für T3­Tumoren bei etwa 93% [7]. Die Anwendung einer kontrastmittelverstärkten Endosonografie kann die Differenzi­aldiagnose verbessern. Zusätzlich besteht beim Einsatz von linearen Sonden eine Punktionsmöglichkeit. Die Multislice­Computertomografie (MSCT) und die Magnetresonanztomografie (MRT) inklusive Magnetresonanz­Cholangiopankreatikografie (MRCP) sind sehr sensitive Verfahren zur Diagnostik und zum Staging von Pankreastumoren [7]. Aufgrund der Verfügbarkeit stellt die MSCT ein kostengünstiges Standardverfahren in vielen Zentren dar, da hiermit Pankreastumoren mit einer Sensitivität von etwas über 90% detektiert werden können. Im Gegensatz zur Endo sonografie können mittels CT Fernmetastasen zuverlässig nachgewiesen werden [7]. Dagegen scheint die Sensitivi­tät der MSCT bei T1­Tumoren mit 80% etwas geringer als bei der Endosonografie zu sein. MRT und CT sind im T­Staging und N­Staging etwa gleichwertig. Durch die diffu­sionsgewichtete Analyse ist die MRT bei der Detektierung sehr kleiner Lebermetasta­sen der CT überlegen. Derzeit kann noch keine eindeutige Bewertung hinsichtlich der Überlegenheit der einzelnen Verfahren abgegeben werden. Deshalb müssen die Methoden auch ggf. komplementär eingesetzt werden. Ist es nicht möglich, mit den genannten Verfahren eine sichere Diagnose zu stellen, muss ggf. eine explorative Laparoskopie/­tomie mit der Möglichkeit eines intraoperativen Ultraschalls (IOUS) und der direkten Gewebeentnahme durchgeführt werden.

Histologische/zytologische Diagnostik

Entsprechend der aktuellen Leitlinie sollte beim Vorliegen eines potenziell resektab­len Pankreasprozesses primär operiert und auf eine zytologische/histologische Siche­rung verzichtet werden [1]. Eine Ausnahme besteht aber, wenn differenzialdiagnos­tisch andere Ursachen wie ein Lymphom oder Metastasen anderer Tumoren im Pankreas vorliegen könnten, welche eine andere Therapie erforderlich machen. Zur zytologischen/histologischen Sicherung bietet sich hierbei die endosonografische Feinnadelpunktion an. Im Gegensatz dazu ist bei lokal fortgeschrittenem inoperablem und auch bei metas­tasiertem Tumorstadium vor Beginn einer Chemotherapie eine histologische/zytolo­gische Sicherung obligat [1], um z. B. das Adenokarzinom von den völlig anders zu behandelnden neuroendokrinen Tumoren des Pankreas zu differenzieren.

Chirurgische Therapie

Die Therapie und die Prognose des Pankreasadenokarzinoms hängten vom Stadium zum Zeitpunkt der Diagnose ab. Da die R0­Resektion die einzige potenziell kurative Therapie darstellt, muss zunächst anhand der Bildgebung die lokale Operabilität überprüft werden [1]. Hierbei ist in Ab­hängigkeit von den örtlichen Möglichkeiten und Expertisen die Kombination von ver­schiedenen bildgebenden Methoden oft vorteilhaft. Entsprechend der aktuellen Leit­linien gelten Patienten mit Fernmetastasen oder mit einer Infiltration der arteriellen Gefäße als inoperabel [1]. In einzelnen Zentren gibt es dabei insbesondere im Rahmen von Studien abweichende Vorgehensweisen. Die chirurgischen Standardverfahren für operable Pankreaskopfkarzinome sind die partielle Duodenopankreatektomie (klassische Kausch­Whipple­Operation) und die pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie (pp­Whipple) [8]. Dabei erfolgt eine radikale Tumorentfernung mit einer Lymphknotendissektion peripankreatisch, im Bereich des Ligamentum hepatoduodenale sowie entlang des Truncus coeliacus und der Arteria und Vena mesenterica superior mit dem Ziel einer R0­Resektion [8]. Die Mortalität dieser Operationen liegt heute in erfahrenen Zentren unter 5%. Bei Pan­kreaskorpus­ und ­kaudakarzinomen wird eine Pankreaslinksresektion erforderlich. Die Komplikationsrate liegt hier zwischen 15–20% [8, 9]. Eine aktuelle Metaanalyse

P Vor einer palliativen Chemotherapie ist eine histologische/zytologische Sicherung obligat.

P Die chirurgisch-onkologische Resektion ist die einzige potenziell kurative Therapie. Einen wichtigen prognostischen Faktor stellt neben der R0-Resektion der Lymphknotenstatus dar.

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zeigt, dass perioperative Morbidität und Mortalität signifikant mit der Anzahl der durchgeführten Eingriffe im jeweiligen Zentrum korrelieren [9].Studien haben gezeigt, dass das Ausmaß der Lymphknotenbeteiligung ein wichtiger prognostischer Faktor für das Überleben nach Resektion eines Pankreaskopfkarzinoms ist. So liegt die 5­Jahres­Überlebensrate bei Lymphknoten­negativen Patienten zwi­schen 25 und 30%, wohingegen diese bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen nur 10% beträgt. Insgesamt kommt es aber bei bis zu 90% der Patienten selbst nach R0­Resektion zu einem Rezidiv.Heutzutage ist allein das Alter kein Ausschlusskriterium für eine operative Therapie. Im Einzelfall müssen aber Komorbiditäten und natürlich der individuelle Patienten­wunsch mit berücksichtigt werden.

Vielfältig diskutiert wird das präoperative Vorgehen bei Ikterus. Liegt zum Diagnose­zeitpunkt ein cholestatischer Ikterus vor, sollte entsprechend den Empfehlungen der Leitlinie nur bei Zeichen einer Cholangitis oder einer zeitlichen Verzögerung der Ope­ration eine Galleableitung mittels Stent­ oder Drainageeinlage erfolgen [1].

Neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie

Eine potenzielle Prognoseverbesserung könnte durch eine neoadjuvante Chemo­therapie erfolgen. Verschiedene kleinere Studien belegen die Durchführbarkeit und eine Tendenz zu einer verbesserten Überlebenszeit. So konnte bei einer prospektiven Phase­II­Studie unter einer Kombinationschemotherapie mit Gemcitabin und Oxali­platin bei zuvor nicht resektablem Pankreaskarzinom eine Resektabilität von 39% er­zielt werden [10]. Eine retrospektive Studie erbrachte eine verbesserte Überlebensrate bei einer neoadjuvanten Chemotherapie im Vergleich zur adjuvanten Chemotherapie bei resektablen Pankreaskarzinomen [11]. Insgesamt sind aber zur Einschätzung der Rolle einer neoadjuvanten Chemotherapie beim Pankreaskarzinom valide Phase­III­Studien erforderlich.Im Gegensatz zum neoadjuvanten Ansatz ist die adjuvante Chemotherapie heute ein Standardverfahren. Auf Grundlage der CONKO­001­Studie hat sich die 6­monatige Gemcitabin­Gabe als adjuvante Standardchemotherapie etabliert [12]. In der 2010 ver­öffentlichten ESPAC­3­Studie wurde die adjuvante Gabe von 5­FU mit der Gemcitabin­Gabe verglichen [13]. Bei ähnlichen Überlebensraten zeigte Gemcitabin ein besseres Nebenwirkungsprofil. Gleichzeitig zeichnete sich ein Trend zu einem verbesserten Überleben bei Patienten mit nodal­positivem Pankreaskarzinom bzw. bei Patienten mit positivem Resektionsrand im Gemcitabin­Arm ab [13].Die Bestrahlung bzw. die kombinierte Radiochemotherapie ist Bestandteil intensiver Forschung. Während in Nordamerika die postoperative kombinierte Radiochemothe­rapie als Standard gilt, wird die Radiotherapie in Europa aufgrund der Ergebnisse der ESPAC­Studie sehr kritisch beurteilt.

Palliative Therapie

Beim lokal fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten Pankreaskarzinom steht eine patientenzentrierte und symptomorientierte Behandlung mit optimaler Schmerz­ und Ernährungstherapie im Mittelpunkt [1]. Nach histologischer bzw. zyto­logischer Diagnosesicherung und bei entsprechendem körperlichem Allgemeinzu­stand sollte eine palliative Chemotherapie erfolgen. Diese besteht standardmäßig aus einer Gemcitabin­Monotherapie (1000 mg/m² i.v., 1x wöchentlich) bis zum Progress des Tumorleidens [1]. Studien haben für diese Therapie eine Lebensverlängerung, eine verbesserte Lebensqualität, einen verringerten Schmerzmittelbedarf und einen gerin­geren Gewichtsverlust im Vergleich zur „best supportive care“ erbracht. So konnte durch die Behandlung mit Gemcitabin das krankheitsfreie Überleben bei guter Ver­träglichkeit signifikant verlängert werden.

P Eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin über 6 Monate gilt heute als Standard. Neoadjuvante Chemo-therapien sollten nur im Rahmen von Studien durchgeführt werden.

P Neben einer palliativen symptom-orientierten Therapie sollte jedem Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom eine Chemotherapie angeboten werden. Bei einem ent-sprechenden Performance-Status kann auch eine intensivierte Chemotherapie erwogen werden.

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Verschiedene Studien untersuchten unterschiedliche Chemotherapiekombinationen mit Gemcitabin, wobei aber kein signifikanter Vorteil nachgewiesen werden konnte. Die Studie von Moore et al. erbrachte einen Überlebensvorteil für die Kombination von Gemcitabin mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib (Gemcitabin 1000 mg/m² i.v. Tag 1, 8, 15 und Erlotinib 100 mg p. o. tgl.; Wdh. Tag 29) bei Patienten mit metastasier­tem Pankreaskarzinom [14]. Dabei korreliert das Ansprechen eng mit dem Ausbil­dungsgrad eines Exanthems (Rash) als typische Nebenwirkung. So verlängerte sich die 1­Jahres­Überlebensrate von 17% bei Gemcitabin­Monotherapie auf 23% bei der Kombination mit Erlotinib [14]. In der klinischen Praxis hat es sich als praktikabel erwie­sen auf eine Erlotinib­Gabe zu verzichten, wenn nach etwa 6 Wochen kein Exanthem (Rash) aufgetreten ist. Die Therapie muss dann als wirkungslos angesehen werden. Bei diesen Patienten könnte bei gutem Performance­Status alternativ eine intensivierte Kombinationschemotherapie nach dem FOLFIRINOX­Schema durchgeführt werden. In der kürzlich veröffentlichten Studie von Conroy et al. wurde die intensivierte Kom­binationschemotherapie FOLFIRINOX (Oxaliplatin 85 mg/m², Irinotecan 180 mg/m² und Leucovorin 400 mg/m² an Tag 1 eines 2­Wochenzyklus, gefolgt von einem 5­FU­Bolus von 400 mg/m² und einer 46­stündigen kontinuierlichen 5­FU­Infusion von 2400 mg/m²) mit der Gemcitabin­Standardtherapie bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom verglichen [15]. Es zeigte sich ein deutlicher Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens von 11,1 Monaten beim FOLFIRINOX­Schema im Vergleich zu 6,8 Monaten im Gemcitabin­Arm [15]. Somit steht mit dem FOLFIRINOX­Schema trotz einer erhöhten Toxizität (Neutropenierate 46%; 42,5% benötigten G­CSF im Vergleich zu 5,3% im Gemcitabin­Arm) eine vertretbare Alternativtherapie bei Patienten mit me­tastasiertem Pankreaskarzinom in gutem Allgemeinzustand zur Verfügung [15]. Dabei sollte aber beachtet werden, dass die Kombinationstherapie von Gemcitabin mit Erlo­tinib bei Ansprechen mit einem Rash Grad 2 mit erheblich weniger vital bedrohlichen Nebenwirkungen ein ähnlich langes Überleben (10,5 Monate versus 5,3 Monate ohne Rash) erbracht hat.Mit der CONKO­03­Studie konnte erstmals gezeigt werden, dass eine Zweitlinien­ Chemotherapie nach dem OFF (Oxaliplatin plus Folinsäure/Fluorouracil)­Schema bei Patienten in gutem Allgemeinzustand zu einem verlängerten Überleben nach Ver­sagen der Gemcitabin­Therapie führt [16]. Auch diese Option sollte im Einzelfall erwo­gen werden. Es ist aber anzumerken, dass derzeit nur Gemcitabin und die Kombina­tion von Gemcitabin mit Erlotinib als palliative Chemotherapien zugelassen sind.Oftmals kommt es bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom zur Steno­sierung des Gallenwegssystems mit Ausbildung eines Ikterus und konsekutivem Pru­ritus. Hierbei stellt heutzutage die endoskopische Stentversorgung das Standardver­fahren dar. Wenn dies technisch nicht möglich ist, steht die perkutane transhepatische Cholangiodrainage (PTCD) zur Verfügung. Dadurch kann in den meisten Fällen die chirurgische Anlage einer biliodigestiven Anastomose vermieden werden. Ein Teil der Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom entwickelt eine Ob­struktion der gastroduodenalen Passage. Neben der operativ angelegten Gastroje­junostomie stellt die endoskopische Stenteinlage eine gängige palliative Maßnahme dar. Dadurch kann die orale Nahrungsaufnahme in 80–90% der Fälle wieder erreicht werden. Da eine Vielzahl der Patienten eine ausgeprägte Kachexie entwickelt, ist eine dem Stadium der Erkrankung angepasste Ernährungstherapie wichtig. Hierbei ist auch auf die Entwicklung einer exokrinen Pankreasinsuffizienz zu achten und ggf. eine Enzym­substitution durchzuführen. In Tabelle 4 ist die immer noch bedrückend niedrige Le­benserwartung nach Diagnosestellung in Abhängigkeit von dem jeweils gewählten Therapieverfahren zusammengefasst. Daraus geht hervor, dass auch die chirurgische Tumorentfernung für die meisten Patienten nur ein palliatives Verfahren darstellt und lediglich für einen sehr kleinen Teil der Betroffenen Heilung bedeutet.

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Zu empfehlende Literatur

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Tab. 4Ungefähre Lebenserwartung nach der Diagnose eines Pankreaskarzinoms in Abhängigkeit von der angewandten Therapieoption

5­Jahres­Gesamtüberleben aller Patienten 0,4%

5­Jahres­Gesamtüberleben nach Resektion und adjuvanter Chemotherapie 20%

Medianes Überleben

alle Patienten‚ „best supportive care“

Chemotherapie mit Gemcitabin

Chemotherapie mit Gemcitabin plus Capecitabin

Chemotherapie mit Gemcitabin plus Erlotinib (falls Rash)

Chemotherapie mit FOLFIRINOX

5 Monate

6 Monate

7 Monate

10 Monate

11 Monate

Resektion ohne adjuvante Chemotherapie

Resektion mit adjuvanter Chemotherapie (Gemcitabin oder 5­Fluorouracil)

16 Monate

23 Monate

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14 Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, Au HJ, Murawa P, Walde D, Wolff RA, Campos D, Lim R, Ding K, Clark G, Voskoglou­Nomikos T, Ptasynski M, Parulekar W; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25: 1960–1966.

15 Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouché O, Guimbaud R, Bécouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou­Bourgade S, de la Fouchardière C, Bennouna J, Bachet JB, Khemissa­Akouz F, Péré­Vergé D, Delbaldo C, Assenat E, Chauffert B, Michel P, Montoto­Grillot C, Ducreux M; Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer; PRODIGE Intergroup. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1817–1825.

16 Pelzer U, Schwaner I, Stieler J, Adler M, Seraphin J, Dörken B, Riess H, Oettle H. Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, folinic acid and 5­fluorouracil (OFF) plus BSC in patients for second­line advanced pancreatic cancer: a phase III­study from the German CONKO­study group. Eur J Cancer 2011; 47: 1676–1681.

Literatur

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Bitte beachten Sie:Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich.

Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro­Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken!

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Pankreas

Fragen zum Pankreaskarzinom

Frage 1:Welche Aussage ist richtig? Untersuchungen zeigen, dass das Pankreaskarzinom meist

EE im Pankreaskorpus­ und ­kaudabereich lokalisiert istEE bei Männern ab dem 40. Lebensjahr auftrittEE Frauen ab dem 5. Lebensjahrzehnt betrifftEE ab dem 6. Lebensjahrzehnt auftritt und etwas häufiger Männer betrifftEE ab dem 7. Lebensjahrzehnt auftritt und etwas häufiger Frauen betrifft

Frage 2:Welche Aussage ist richtig? Als Risikofaktoren für ein Pankreas­karzinom gelten nicht

EE das Crigler­Najjar­SyndromEE die hereditäre PankreatitisEE das Peutz­Jeghers­SyndromEE ein Body­Mass­Index (BMI) > 25 kg/m²EE ein Nikotinabusus

Frage 3:Was trifft für die endosonografische Ultraschalluntersuchung nicht zu?

EE Hat eine hohe lokale AuflösungEE Hilft bei der Unterscheidung zystischer und solider PankreastumorenEE Gibt die Möglichkeit einer FeinnadelpunktionEE Ist die Methode der Wahl zur MetastasendiagnostikEE Kann die Lagebeziehung des Tumors zu benachbarten Gefäßen beurteilen

Frage 4:Welche Aussage ist richtig? Eine histologische/zytologische Sicherung ist obligat

EE vor einer Whipple­OperationEE vor einer palliativen ChemotherapieEE vor einer palliativmedizinischen BetreuungEE bei der endosonografischen UntersuchungEE vor einer pyloruserhaltenden partiellen Duodenopankreatektomie

Frage 5:Was ist die einzige potenziell kurative Therapie des Pankreas­karzinoms?

EE Kombinationschemotherapie mit FOLFIRINOXEE Eine onkologische Resektion entsprechend der Lage des PankreastumorsEE Lokal­ablative VerfahrenEE Kombinierte RadiochemotherapieEE Sequenzielle Radiochemotherapie

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Pankreas

Frage 6:Welche Aussage ist richtig? Postoperativ gehört folgende Maßnahme zum heutigen Therapiestandard:

EE Eine monatliche AbdomensonografieEE Eine chirurgische Vorstellung alle 3 MonateEE Eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin über 6 MonateEE Eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin und ErlotinibEE Eine monatliche Blutbildbestimmung

Frage 7:Welche adjuvante Chemotherapie stellt derzeit den Standard dar?

EE Eine Chemotherapie mit Gemcitabin bis zur ProgressionEE Eine Chemotherapie mit Gemcitabin über 6 MonateEE Eine Chemotherapie mit Gemcitabin und OxaliplatinEE Eine Chemotherapie nach FOLFIRINOX­SchemaEE Gemcitabin kombiniert mit Irinotecan

Frage 8:In der Palliativsituation sind derzeit welche Chemotherapien für das Pankreaskarzinom zugelassen?

EE Gemcitabin­Monotherapie und Gemcitabin/ErlotinibEE Gemcitabin/IrinotecanEE 5­FU/OxaliplatinEE Oxaliplatin/AvastinEE Gemcitabin/5­FU

Frage 9:Welche Antwort ist richtig? Das 1­Jahres­Überleben bei der Kombinationschemotherapie von Gemcitabin und Erlotinib korreliert mit

EE dem Grad der sich entwickelnden NeutropenieEE dem Auftreten von DiarrhöenEE dem Auftreten einer relevanten AnämieEE dem Ausprägungsgrad einer akneähnlichen Hauttoxizität (Rash)EE dem Thrombopeniegrad

Frage 10:Was ist das Mittel der ersten Wahl bei der Therapie von Gallen­wegsstenosen?

EE Endoskopische StenteinlageEE Perkutane transhepatische Cholangiodrainage (PTCD)EE Anlage einer biliodigestiven AnastomoseEE Chirurgisches TumordebulkingEE Ursodeoxycholsäuretherapie