Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege · Hypertensive Gastropathie Gefäßneubildungen •...
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Falk Gastro-KollegLeber und Gallenwege
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Falk Gastro-Kolleg
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Falk Gastro-KollegLeber und Gallenwege
Prof. Dr. J. Rasenack Medizinische Klinik II Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Hugstetter Str. 55 79106 Freiburg
Komplikationen der Leberzirrhose
Zusammenfassung
Die Leberzirrhose ist durch strukturelle Veränderungen mit einer ausgeprägten Fibrose der Leber charakterisiert. Die Abnahme der Leberzellmasse führt zum Funktionsverlust mit Ikterus, Ödemen und Gerinnungsstörungen. Die Abklärung der Ätiologie ist essenziell, damit eine kausale Therapie erfolgen kann. Wesentliche Komplikationen, die bei der Leberzirrhose auftreten können, sind die obere gastrointestinale Blutung, Aszites, spontan bakterielle Peritonitis, hepatorenales Syndrom, hepatische Enzephalopathie, portopulmonale Hypertonie und hepatopulmonales Syndrom. Beim Vorhandensein dieser Komplikationen sinkt die Lebenserwartung wesentlich. Die akute Ösophagusvarizenblutung wird durch Bandligatur, eventuell in Kombination mit Terlipressin, zu über 90% erfolgreich behandelt, und ihre Komplikationen werden durch eine Antibiotikaprophylaxe signifikant reduziert. Die Primärprophylaxe vor der ersten Blutung kann bei blutungsgefährdeten Varizen durch Bandligatur oder medikamentös mit βBlockern erfolgen. Blutungsrezidive können durch Bandligatur, oder, falls dies nicht erfolgreich ist, durch Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Stentshunts (TIPS) behandelt werden. Aszites wird stufenweise mit kochsalzarmer Diät, Spironolacton, Schleifendiuretika, Parazentese, Terlipressin und TIPS therapiert. Die spontan bakterielle Peritonitis wird antibiotisch und mit Albuminsubstitution behandelt. Zur Therapie des hepatorenalen Syndroms können Terlipressin und Albumin eingesetzt werden. Zur Behandlung der hepatischen Enzephalopathie werden hauptsächlich Laktulose, verzweigtkettige Aminosäuren und OrnithinAspartat eingesetzt. Auf eine ausreichende Nahrungszufuhr, eventuell mit Substitution von Vitamin B�, B�2, D und K, sowie Kalium, Magnesium, Kalzium und Zink ist zu achten, da bedingt durch Maldigestion und Malabsorption Mangelzustände auftreten können. Durch die konsequente Behandlung der Grundkrankheit und der Komplikationen können Lebenserwartung und Lebensqualität des Patienten mit Leberzirrhose wesentlich gebessert werden. An die Lebertransplantation sollte rechtzeitig gedacht werden.
Schlüsselwörter
Leberzirrhose | Leberzellinsuffizienz | portale Hypertension | gastrointestinale Blutung | Aszites | arterieller Volumenmangel | hepatorenales Syndrom | spontan bakterielle Peritonitis | hepatische Enzephalopathie | Ammoniak | Ernährungsmangel
Titelbild: Leberzirrhose
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Komplikationen der Leberzirrhose
Einleitung
Die Leberzirrhose ist das Endstadium chronischer Lebererkrankungen unterschiedlichster Ätiologien (Tab. �). Diese führen schrittweise über eine chronische Hepatitis mit unterschiedlichen Stadien einer Fibrose zu einer Leberzirrhose. Bei dieser ist die Funktion zunächst kompensiert, später dekompensiert. Im Verlauf kann es zu einer Vielzahl von Komplikationen oder Folgeerkrankungen bis zum hepatozellulären Karzinom kommen (Tab. 2). Bei der Leberzirrhose können schematisch strukturelle und funktionelle Veränderungen unterschieden werden. Die veränderte Struktur führt zu einer portalen Hypertension – bedingt durch eine Reduktion des effektiven Querschnitts. Hierdurch kommt es zum Blutaufstau vor der Leber mit der Entwicklung eines Umgehungskreislaufs, dessen Folge gastrointestinale Blutungen sein können. Auch spielt die portale Hypertension eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Aszites, hepatorenalem Syndrom und hepatischer Enzephalopathie. Die Abnahme der Leberzellmasse kann zur metabolischen Insuffizienz führen. Durch die Verringerung des retikuloendothelialen Systems in der Leber kommt eine gestörte Immunantwort zustande. Kohlenhydrat, Fett, Aminosäuren und Proteinstoffwechsel können reduziert sein, was zu Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, hepatischer Enzephalopathie und Muskelschwund führen kann.
Tab. 1
P Die konsequente Abklärung der Ätiologie der Leberzirrhose ist essenziell und stellt die erfolgreichste Prophylaxe und Therapie der Komplikationen dar.
Tab. 1
P Die konsequente Abklärung der Ätiologie der Leberzirrhose ist essenziell und stellt die erfolgreichste Prophylaxe und Therapie der Komplikationen dar.
Ätiologie der Leberzirrhose
Stoffwechselerkrankungen Hämochromatose Morbus Wilson α�Antitrypsinmangel Tyrosinämie Zystische Pankreasfibrose
Infektionskrankheiten Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Bilharziose
Toxisch Alkohol Medikamente Chemikalien
Gefäße BuddChiariSyndrom Pfortaderthrombose Morbus Osler
Autoimmunerkrankungen Autoimmunhepatitis Typ �, 2 Primär biliäre Zirrhose Primär sklerosierende Cholangitis Glutensensitive Sprue
NASH
Ätiologie der Leberzirrhose
Stoffwechselerkrankungen Hämochromatose Morbus Wilson α�Antitrypsinmangel Tyrosinämie Zystische Pankreasfibrose
Infektionskrankheiten Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Bilharziose
Toxisch Alkohol Medikamente Chemikalien
Gefäße BuddChiariSyndrom Pfortaderthrombose Morbus Osler
Autoimmunerkrankungen Autoimmunhepatitis Typ �, 2 Primär biliäre Zirrhose Primär sklerosierende Cholangitis Glutensensitive Sprue
NASH
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Portale Hypertension
Pathogenese
Die portale Hypertension wird durch a) strukturelle und b) funktionelle Faktoren verursacht. Es kommt zu einer Reduktion des Gesamtquerschnitts aller Gefäße. Diese ist bedingt durch a) eine Kapillarisierung der Endstrombahngefäße, da die Fenestrierung der Kapillaren zum DisseRaum durch Entwicklung einer Basalmembran verschwindet, b) die vermehrten Ablagerungen von Kollagen Typ � im DisseRaum mit weiterer Verminderung des Gefäßquerschnitts, c) die Rarefizierung der Gefäße, bedingt durch den Abbau von Lebergewebe, d) die Ausbildung von Noduli, e) die Umwandlung von Sternzellen in Myofibroblasten, die durch Kontraktion ebenfalls zu einer Reduktion des Querschnitts führen. Für die Kontraktion sind eine verminderte NOKonzentration in der Endstrombahn der Leber, sowie endogene Vasokonstriktoren wie Endothelin, Leukotrien und Thromboxan A2 verantwortlich. Ein zusätzlicher Faktor für die Druckerhöhung im portalvenösen Gefäßsystem ist die Vasodilatation im Splanchnikusgefäßsystem mit der Konsequenz eines erhöhten Flusses. Alle diese Faktoren tragen dazu bei, dass der portalvenöse Druck über �0 mmHg ansteigt. Für die Entwicklung von Aszites und Ösophagusvarizen ist der Druckgradient zwischen Pfortader und Lebervene (HVPG) wichtig, wenn er �2 mmHg übersteigt. Die Leberdurchblutung erfolgt dann zum Großteil aus der A. hepatica. In schweren Fällen einer sinusoidalen Blockade kann es zusätzlich über Shunts in periportalen Leberläppchenabschnitten zu einem Fluss von Blut aus Ästen der A. hepatica in die V. portae kommen mit einer Umkehr der Flussrichtung in der V. portae. Umgehungskreisläufe bilden sich dann über die V. gastrica in Richtung Ösophagus mit der Ausbildung von Ösophagusvarizen. Weitere Möglichkeiten des Umgehungskreislaufs sind entlang erweiterter Gefäße des L. teres, über wiedereröffnete Umbilicalgefäße (CruveilhierBaumgartenSyndrom), spontane Shunts zur linken Nierenvene via Milzvene, über Gefäße im Bereich der Pars affixa der Leber und über Varizen im Rektum. Die portale Hypertension ist mitverantwortlich für eine Reihe von Komplikationen der Leberzirrhose: Aszites, hepatorenales Syndrom, Ösophagusvarizenblutung, hypertensive Gastropathie, hepatische Enzephalopathie, Resorptionsstörungen.
Tab. 2Tab. 2Komplikationen der Leberzirrhose
• Blutung Ösophagusvarizen Ulzera Gastritis Hypertensive Gastropathie Gefäßneubildungen
• Aszites
• Hepatorenales Syndrom
• Hepatische Enzephalopathie
• Hepatopulmonales Syndrom
• Portopulmonale Hypertonie
• Stoffwechsel Diabetes mellitus Fettstoffwechselstörungen Eiweißstoffwechselstörungen
• Vitamin und Spurenelementmangel
• Gerinnungsstörungen
• Infektanfälligkeit
• Hepatozelluläres Karzinom
Komplikationen der Leberzirrhose
• Blutung Ösophagusvarizen Ulzera Gastritis Hypertensive Gastropathie Gefäßneubildungen
• Aszites
• Hepatorenales Syndrom
• Hepatische Enzephalopathie
• Hepatopulmonales Syndrom
• Portopulmonale Hypertonie
• Stoffwechsel Diabetes mellitus Fettstoffwechselstörungen Eiweißstoffwechselstörungen
• Vitamin und Spurenelementmangel
• Gerinnungsstörungen
• Infektanfälligkeit
• Hepatozelluläres Karzinom
P Die portale Hypertension ist bedingt durch eine Verringerung des intrahepatischen Gefäßquerschnitts der Leber. Anatomische Veränderungen und eine Vasokonstriktion sind dabei wesentliche Faktoren. Ein vermehrter Einstrom in das Splanchnikusgefäßsystem erhöht den Pfortaderdruck zusätzlich.
P Die portale Hypertension ist bedingt durch eine Verringerung des intrahepatischen Gefäßquerschnitts der Leber. Anatomische Veränderungen und eine Vasokonstriktion sind dabei wesentliche Faktoren. Ein vermehrter Einstrom in das Splanchnikusgefäßsystem erhöht den Pfortaderdruck zusätzlich.
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Obere gastrointestinale Blutung
Zum Zeitpunk der Diagnose der Leberzirrhose haben �0–�0% der Patienten Ösophagusvarizen. Etwa 5–�0% der Patienten, die zuvor keine Varizen hatten, entwickeln diese pro Jahr. Innerhalb der ersten 2 Jahre nach Diagnosestellung der Leberzirrhose kommt es bei ca. �0% zu einer oberen gastrointestinalen (OGI)Blutung. Endoskopisch werden unterschieden [�]: Stadium I: Es liegen Erweiterungen der submukösen Venen vor, die jedoch nach Luftinsufflation durch das Endoskop verstreichen. Stadium II: Es bestehen einzelne, in das Lumen des Ösophagus hervorragende Varizen, die auch bei Luftinsufflation bestehen bleiben. Stadium III: Das Lumen des Ösophagus ist durch ins Lumen ragende Varizenstränge eingeengt. Als Zeichen einer Epithelschädigung (Erosion) können rötliche Flecken („red spots“) auf der Schleimhaut bestehen. Stadium IV: Die Varizenstränge haben das Ösophaguslumen verlegt, es bestehen in der Regel zahlreiche Erosionen der Schleimhaut. Verschiedene Faktoren spielen bei der Ösophagusvarizenblutung eine Rolle: Gefäßquerschnitt, Wanddicke, sogenannte „red spots“ oder „red stripes“, portalvenöser Druck, Magensaftreflux, Mahlzeiten und Gerinnungsstörungen.Zur Blutung aus Ösophagusvarizen kommt es erst ab einem hepatovenösen Druckgradienten (HVPG) von > �2 mmHg. Die Senkung des HVPG unter diesen Grenzwert, oder aber die Reduktion um > 20% unter den Ausgangswert erniedrigen das Blutungsrisiko signifikant.
Pathomechanismus
Durch den erhöhten portalvenösen Druck bilden sich bei vielen Patienten Umgehungskreisläufe über die V. coronaria gastrica. Aus den Ösophagus und Fundusvarizen kann es zu Blutungen kommen. Weitere Blutungsursachen sind Ulcera ventriculi und duodeni, sowie eine hämorrhagische Gastritis. Die hypertensive Gastropathie kann so ausgeprägt sein, dass das Bild eines Wassermelonenmagens entsteht, bei dem es auch zu einer Blutung kommen kann. Angiodysplasien in Dünn und Dickdarm können auch zu Blutungen führen. In seltenen Fällen werden Varizen im Rektum beobachtet, die ebenfalls bluten können.
Diagnostik
Wird bei einem Patienten eine Leberzirrhose diagnostiziert, sollte, auch wenn noch keine Blutung stattgefunden hat, eine Ösoghagogastroduodenoskopie (ÖGD) durchgeführt werden, um Ösophagusvarizen auszuschließen. Die duplexsonografische Untersuchung erlaubt die Abschätzung des portalvenösen Drucks, dieser beträgt beim Gesunden 5–�0 mmHg.
Therapie
Bei der Behandlung von Ösophagusvarizenblutungen können unterschieden werden: a) Therapie der akuten Blutung, b) Primärprophylaxe: Behandlung vor der ersten Blutung und c) Sekundärprophylaxe: Behandlung nach der Blutung.
a) Therapie der akuten BlutungBei einer Blutung aus Ösophagusvarizen sollte zur Diagnostik und Therapie eine ÖGD durchgeführt werden. Zur Ösophagusvarizenverödungstherapie stehen Sklerosierung mit Polidocanol oder Bandligatur zur Verfügung. Die unmittelbare Blutstillung gelingt bei über 90% der Patienten. Bei konsequenter Sklerosierungstherapie beträgt das Blutungsrezidivrisiko �0% innerhalb von � Jahr und 55% nach 5 Jahren [2]. In der Phase der akuten Blutung ist die Therapie mit Terlipressin (� x � mg/2� Stunden) eine Alternative zur endoskopischen Therapie [�] bzw. kann zusätzlich eingesetzt werden (� mg Terlipressin alle �–6 Stunden) [�].In der akuten Phase der Blutung, wenn die medikamentöse Blutstillung erfolglos und die Sklerosierung nicht möglich ist, können vorübergehend die Sengstaken oder LintonNachlasSonde eingesetzt werden, die bei 60–90% erfolgreich sind. Nach �2 Stun
P Zeichen für ein erhöhtes Blutungsrisiko aus Ösophagusvarizen sind deren Durchmesser und „red spots“ oder „red stripes“.
P Zeichen für ein erhöhtes Blutungsrisiko aus Ösophagusvarizen sind deren Durchmesser und „red spots“ oder „red stripes“.
P Die akute Ösophagusvarizenblutung wird primär endoskopisch behandelt, eine zusätzliche Option ist Terlipressin. Eine Antibiotikaprophylaxe senkt die Mortalität signifikant.
P Die akute Ösophagusvarizenblutung wird primär endoskopisch behandelt, eine zusätzliche Option ist Terlipressin. Eine Antibiotikaprophylaxe senkt die Mortalität signifikant.
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den müssen die Ballons entblockt werden, damit keine Schleimhautnekrose entsteht. Die Rezidivblutungsrate beträgt bis zu 50%.Da ein Teil der Mortalität durch die spontan bakterielle Peritonitis (SBP) oder andere Infektionen bedingt ist, ist eine Antibiotikaprophylaxe indiziert, die die SBPRate und die Mortalität signifikant senkt [5]. Durch die Antibiotikaprophylaxe (Ofloxacin 2 x 200 mg/Tag über 5 Tage) sind Frührezidive der Ösophagusblutung signifikant seltener [6]. Die operative Behandlung mittels Sperroperation ist wegen der hohen Mortalität nur in Ausnahmefällen indiziert.In kleinen unkontrollierten Studien wurden Ösophagusstents erfolgreich eingesetzt. Der transjuguläre intrahepatische portosystemische Stentshunt (TIPS) ist bei häufigen Blutungsrezidiven indiziert, wenn die Sklerosierungsbehandlung erfolglos war. Die Erfolgsrate ist dann deutlich und signifikant höher als bei den endoskopischen Verfahren [7].Etwa ein Fünftel der Zirrhosepatienten hat Fundusvarizen, und 5–�0% aller OGIBlutungen sind durch diese bedingt. Diese Blutungen sollten kombiniert medikamentös mit Terlipressin und endoskopisch lokal mit Histacrylinjektionen behandelt werden. Bei Erfolglosigkeit ist ein TIPS indiziert.
b) PrimärprophylaxeDie prophylaktische Sklerosierungsbehandlung ist bei Patienten mit blutungsgefährdeten Varizen indiziert. Im Vergleich zu βBlockern [8] traten während der ersten �8 Monate nach der Sklerosierungstherapie seltener Blutungen auf als unter der medikamentösen Therapie (�5% vs. ��%). Die medikamentöse Prophylaxe bei großen oder bei kleinen Varizen mit red spots oder red stripes mit βBlockern hat sich in mehreren Studien im Vergleich zu Plazebo als erfolgreich erwiesen, auch wenn der Unterschied im ersten Jahr nur �0% bei kleinen Varizen und �8% bei großen Varizen betrug [9]. Die Patienten erhalten eine βBlockerDosis, die die Herzfrequenz um mindestens 20% reduziert, die Frequenz sollte nicht unter 60/min abfallen. Limitierend können die Nebenwirkungen sein, sodass nach 2 Jahren nur noch �0–60% das Medikament einnehmen. Etwa ein Viertel der Patienten hat entweder Kontraindikationen oder toleriert die notwendigen Dosen nicht. Die endoskopische Bandligatur (EBL) der Ösophagusvarizen ist bei der Prophylaxe der Erstblutung nach einer Metaanalyse mit einem relativen Blutungsrisiko von 0,62 ebenfalls effektiver als die βBlockerGabe [�0].
c) SekundärprophylaxeDie Rezidivblutungsrate beträgt innerhalb des ersten Jahres 60%, daher ist eine prophylaktische Therapie indiziert. Eine Metaanalyse zeigte, dass die alleinige EBL die Rezidivblutung genauso wirksam verhindert wie die Kombination zusammen mit der Sklerosierung [��]. Bei dieser sind bis zur endgültigen Eradikation meist �–6 Sitzungen notwendig. Innerhalb eines Jahres nach Sklerosierungstherapie haben bis zu �0% der Patienten ein Rezidiv der Ösophagusvarizen [�2]. Bei der EBL sind weniger Sitzungen notwendig, die Komplikationsrate ist geringer, die Rezidivrate allerdings höher. Zusätzlich ist eine medikamentöse Therapie mit βBlockern zu empfehlen. Kommt es nach EBL zu Rezidiven, sollte ein TIPS (transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Stentshunt) eingesetzt werden, der die Rezidivblutungsrate signifikant senkt [��]. Als Komplikation muss die hepatische Enzephalopathie bedacht werden.
Hypertensive Gastropathie
Sie ist durch erweiterte Gefäße der Magenschleimhaut gekennzeichnet. Die Schleimhaut erscheint geschwollen, vermehrt gefeldert, hat eventuell rote oder braune Flecken und ist kontaktvulnerabel. Die Häufigkeit beträgt bei Patienten mit Leberzirrhose ��–80% und ist abhängig von der Schwere der Erkrankung. Sie führt mehr zu chronischen als zu akuten Blutungen mit einer Inzidenz von �% innerhalb von � Jahren für die akute und von �0–�5% für die chronische Blutung. Die Mortalität dieser Patienten ist mit �2% hoch. Bei der akuten Blutung können βBlocker oder Terlipressin eingesetzt werden. Bei schweren chronischen Blutungen kann ein TIPS notwendig werden.
P Die prophylaktische Sklerosierungsbehandlung ist bei Patienten mit Ösophagusvarizen Grad 3 und „red spots“ und „red strings“ erfolgreich.
P Die prophylaktische Sklerosierungsbehandlung ist bei Patienten mit Ösophagusvarizen Grad 3 und „red spots“ und „red strings“ erfolgreich.
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Aszites
Beim Aszites handelt es sich um eine Flüssigkeitsansammlung in der freien Bauchhöhle. Bei 85% der Patienten liegt eine Leberzirrhose vor. 50% der Patienten, bei denen eine kompensierte Leberzirrhose diagnostiziert wurde, entwickeln innerhalb von �0 Jahren Aszites [��]. Es können verschiedene Grade unterschieden werden, vom geringen Aszites, der nur durch Ultraschall diagnostizierbar ist, über mittelgradigen Aszites, der durch eine deutliche symmetrische Distension des Abdomens gekennzeichnet ist bis zum hochgradigen Aszites mit gespannter Bauchdecke.
Pathogenese
Der Aszites ist durch einen erhöhten portalvenösen Druck, ein erniedrigtes Albumin und ein vermehrtes Abpressen von Lymphe bedingt. Eine erhöhte Membranpermeabilität ist eine weitere Voraussetzung. Patienten mit Aszites haben zu Beginn eine relative, später auch eine absolute Hypovolämie. Kompensatorisch kommt es �) zu einer Aktivierung des ReninAngiotensinAldosteronsystems (RAAS) mit Na+ und damit auch Wasserrückresorption, 2) zu einer erhöhten ADHKonzentration mit einer vermehrten Wasserrückresorption und �) zu einer erhöhten Katecholaminausschüttung (Abb. �). Durch diese Kompensationsmechanismen kann der Aszites unterhalten werden bzw. noch zunehmen.
Diagnose
Geringe Mengen an Aszites lassen sich sicher durch Ultraschall nachweisen, größere Mengen durch Perkussion und Lageänderung. Der Aszites sollte bei der Erstdiagnose punktiert (Tab. �) und weiter analysiert werden auf: Gesamtzellzahl, Granulozyten, Albuminkonzentration in Serum und Aszites und Albumingradient (≥ �,� g/�00 ml spricht für Leberzirrhose), außerdem sollten Kulturen angelegt werden.
Abb. 1Abb. 1Zirrhose
Portale Hypertension
Fluss durch physiologische Shunts NOSynthese durch Scherkräfte
NOvermittelte Vasodilatation
Vasopressin Sympathikotonus ReninAngiotensinAldosteronsystem
Arterieller Volumenmangel
Aszites
Natrium und Wasserretention
Zirrhose
Portale Hypertension
Fluss durch physiologische Shunts NOSynthese durch Scherkräfte
NOvermittelte Vasodilatation
Vasopressin Sympathikotonus ReninAngiotensinAldosteronsystem
Arterieller Volumenmangel
Aszites
Natrium und Wasserretention
P Bei der Erstdiagnose sollte der Aszites punktiert, und Albumin und Granulozytenzahl sollten bestimmt werden.
P Bei der Erstdiagnose sollte der Aszites punktiert, und Albumin und Granulozytenzahl sollten bestimmt werden.
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Therapie
Therapieziele sind die Verminderung der Aszitesmenge und der peripheren Ödeme, ohne dass es zu einer wesentlichen intravasalen Volumendepletion kommt. Die erfolgreiche Therapie führt zu einer Verbesserung der Lebensqualität mit weniger Dyspnoe, da der Zwerchfellhochstand geringer ist. Die Patienten können mehr Nahrung aufnehmen, da der Magen sich besser ausdehnen kann, sind mobiler durch weniger Gewicht, der Bauch ist weniger gespannt, Hernien (Nabel, Leiste, Narben) stehen weniger unter Spannung, und der Energieverbrauch wird gesenkt, u. a. weil die Aszitesflüssigkeit nicht mehr erwärmt werden muss.Allgemeine Grundsätze: Ein wesentlicher Faktor bei der Behandlung des Aszites ist die Therapie der Grunderkrankung. Diese sollte, wenn immer möglich, behandelt werden. Es ist eine strikte Alkoholkarenz einzuhalten. Nichtsteroidale Antiphlogistika sollten vermieden werden, da sie zu einer Vasokonstriktion der Nierenarterien führen können. Hierdurch kann die Wirkung der Diuretika herabgesetzt sein, und es kann sich leichter ein Nierenversagen entwickeln. Ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung ist eine negative Natriumbilanz. Nach Möglichkeit sollte eine kochsalzarme Diät mit 2 g/Tag eingehalten werden. Diese ist vor allen Dingen bei Patienten erfolgreich, deren Na+Exkretion > 78 mVal/Tag ist. Hauptproblem bei dieser Diät ist, dass sie den bei vielen Patienten ohnehin schon eingeschränkten Appetit weiter reduziert. Die Kochsalzzufuhr sollte unbedingt auf maximal 5 g/Tag beschränkt werden.Durch die medikamentöse Therapie sollte eine Gewichtsreduktion von maximal � kg/Tag bei Vorhandensein von peripheren Ödemen und von 0,5 kg/Tag ohne Ödeme erreicht werden. Bei zu raschem Ausschwemmen droht die Gefahr des Volumenmangels und des Nierenversagens. Vor Beginn der Diuretikatherapie sollten in einem Urinaliquot die Na+ und K+Konzentration gemessen werden, um einen sekundären Hyperaldosteronismus (Na+/K+Verhältnis < �) zu diagnostizieren. Die diuretische Therapie wird mit Spironolacton begonnen, um die Aktivierung des RAAS zu antagonisieren. Die initiale Dosierung beträgt 50–�00 mg/Tag, die maximale Dosis �00 mg/Tag. Die SerumK+Konzentration muss wegen des Hyperkaliämierisikos kontrolliert werden. Ein häufiges Problem bei Männern ist die z. T. schmerzhafte Gynäkomastie. Die zweite Stufe der medikamentösen Therapie ist die zusätzliche Gabe eines Schleifendiuretikums. Dieses sollte eine länger dauernde Wirkung haben wie z. B. Torasemid (5–20 mg/Tag). Häufig wird Furosemid (�0–80 mg/Tag) gegeben, dieses hat einen raschen und starken Wirkungseintritt, sodass die Gefahr der passageren Hypovolämie mit Verstärkung der Kompensationsmechanismen größer ist. Bei der Diuretikatherapie müssen regelmäßig
Tab. 3Tab. 3Indikationen zur diagnostischen Parazentese
• Erstes Auftreten von Aszites
• Bei jeder stationären Aufnahme
• Klinische Verschlechterung
• Fieber
• Bauchschmerz
• Abwehrspannung
• Bewusstseinsstörung
• Hypotension
• Azidose
• Ileus
• Labor mit Entzündungsparametern
• Leukozytose
• Verschlechterung der Nierenfunktion
Indikationen zur diagnostischen Parazentese
• Erstes Auftreten von Aszites
• Bei jeder stationären Aufnahme
• Klinische Verschlechterung
• Fieber
• Bauchschmerz
• Abwehrspannung
• Bewusstseinsstörung
• Hypotension
• Azidose
• Ileus
• Labor mit Entzündungsparametern
• Leukozytose
• Verschlechterung der Nierenfunktion
P Die Therapie des Aszites sollte bei Fehlen von peripheren Ödemen zu einem Gewichtsverlust von ca. 0,5 kg pro Tag führen, um Komplikationen wie hepatorenales Syndrom und hepatische Enzephalopathie zu vermeiden.
P Die Therapie des Aszites sollte bei Fehlen von peripheren Ödemen zu einem Gewichtsverlust von ca. 0,5 kg pro Tag führen, um Komplikationen wie hepatorenales Syndrom und hepatische Enzephalopathie zu vermeiden.
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K+, Na+ und Kreatininkonzentration kontrolliert werden. Etwa �0% der Patienten sprechen auf die Diuretikatherapie nicht an. Zur Compliancekontrolle sollte die 2�hNa+Exkretion gemessen werden. Ist sie höher als 78 mVal/2�h und verliert der Patient kein Gewicht, ist er nicht compliant.Spricht der Patient auf diese Therapie trotz maximaler Dosen von Spironolacton und Schleifendiuretikum nicht an, ist er diuretikaresistent. Die Diagnose sollte gesichert werden durch die Na+Ausscheidung im 2�hUrin, die > 78 mVal/2�h betragen soll und/oder die Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie, Elektrolytentgleisung oder Nierenversagen. Diese Patienten haben eine schlechte Prognose mit einer Überlebenswahrscheinlichkeit von 50% während der nächsten 6 Monate und von 25% innerhalb der nächsten �2 Monate. Nur die Lebertransplantation verbessert die Überlebensprognose. Therapie der Wahl ist die Parazentese. Es können 5–�0 l pro Punktion abgelassen werden. Wenn die Bauchdecke gespannt ist, kann schon eine geringe Menge zu einer wesentlichen Reduktion des relativen intravasalen Volumens mit der Gefahr des Nierenversagens führen. Ab einem Parazentesevolumen von > 6 l sollte Albumin 20% (8 g/l Aszites) ersetzt werden [�5]. Es muss bedacht werden, dass bei regelmäßigen Parazentesen große Mengen Eiweiß verloren gehen, die bei dem meist ohnehin vorhandenen Katabolismus der Patienten zu einer Verstärkung der Kachexie führen können. Die Komplikationsrate der Parazentese für größere Hämatome bei Patienten mit Leberzirrhose ist mit �% gering, das Risiko für eine Hbwirksame Blutung in den Aszites liegt bei �‰ [�6]. Eine weitere Therapieoption bei diuretikaresistentem Aszites ist der TIPS. Mehrere Studien zeigen, dass der Aszites bei einem großen Teil verschwindet, und es auch selten zu einem Rezidiv kommt. Die Gesamtprognose ist in einigen Studien auch günstiger als z. B. bei den wiederholten Parazentesen [�7]. Problem beim TIPS ist das Risiko der hepatischen Enzephalopathie.
Hepatorenales Syndrom
Das hepatorenale Syndrom (HRS) ist ein potenziell reversibles Nierenversagen bei Patienten mit Leberzirrhose (und akutem Leberversagen) mit portaler Hypertension. Die Patienten sind oligurisch, das Urinsediment zeigt keine wesentlichen Besonderheiten, die Na+Ausscheidung ist vermindert, die Kreatininkonzentration > �,5 mg% und ansteigend und die Kreatininclearance < �0 ml/min und abfallend [�8]. Es sollten kein Schockgeschehen, keine bakterielle Infektion, keine nephrotoxischen Substanzen, kein massiver Flüssigkeitsverlust, keine Verbesserung nach Diuretikareduktion und Volumengabe, keine Proteinurie von > 500 mg% vorliegen, und sonografisch sollten Nierenerkrankungen ausgeschlossen sein. Es werden 2 Formen des HRS unterschieden: Typ � zeichnet sich durch eine rasche Verschlechterung der Nierenfunktion aus mit Verdoppelung des Kreatinins innerhalb von 2 Wochen und klinischen Zeichen eines akuten Nierenversagens. Beim Typ 2 steigt das Kreatinin langsamer an, und die Patienten haben Aszites. Die 50%Überlebenswahrscheinlichkeit beträgt bei Patienten mit HRS Typ � 2 Wochen mit einer nahezu �00%igen Mortalität innerhalb von � Monaten, bei Patienten mit HRS Typ 2 beträgt die 50%Überlebenswahrscheinlichkeit 6 Monate [�9].
Pathomechanismus
Das herausragende Merkmal des HRS ist die ausgeprägte renale Vasokonstriktion, die durch endogene Vasokonstriktoren (Vasopressin, Noradrenalin, ReninAngiotensinsystem) hervorgerufen wird [�8]. Der Gefäßwiderstand im Splanchnikusgefäßbett und auch im großen Kreislaufnoch geringer als bei Patienten mit alleinigem Aszites, sodass das effektive Gefäßvolumen bei Vasodilatation stark verringert ist. Die Vasodilatation ist bedingt durch Stickoxide, Kohlenstoffmonoxid, Glukagon, Prostacyclin, endogene Opiate und Adrenomodullin. Für das effektive Blutvolumen sind verantwortlich: systemischer Gefäßwiderstand, Blutvolumen, Volumenverteilung, Herzminutenvolumen und arterielle Compliance.
P Das hepatorenale Syndrom hat eine sehr hohe kurzfristige Mortalität.P Das hepatorenale Syndrom hat eine sehr hohe kurzfristige Mortalität.
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Therapie
Therapie der Wahl ist die Lebertransplantation [20]. Hierdurch werden die 2 Hauptfaktoren für das HRS, portale Hypertension und Leberversagen, beseitigt. Die Überlebensrate bei Lebertransplantierten, die ein HRS hatten, beträgt nach � Jahren 60%, im Unterschied zu 70–80% bei denen ohne HRS. Im MELDSystem werden Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bevorzugt.Therapie des Typ�HRS: In den letzten Jahren wurden Studien mit Vasopressinanaloga, Ornipressin und Terlipressin, die in Verbindung mit Albumininfusionen wirksam waren, durchgeführt. Die Gabe von Terlipressin 0,5 mg alle 6 Stunden plus Humanalbumin 20% ergab in mehreren kleinen Studien Verbesserungen der Nierenfunktion zwischen �0–60%, die bei 70–80% der Patienten auch nach Absetzen der Therapie erhalten blieb [2�, 22]. Eine weitere Therapieoption ist der TIPS. Hierdurch kommt es ebenfalls zu einer Verringerung des Volumenmangels. Bei 50–70% der Patienten kam es zu Verbesserung der Nierenfunktion. Die kurzfristige Überlebensrate betrug nach � Monat 7�–�00% und nach � Monaten 29–6�%. Durch die Dialyse kann etwa ein Drittel der Patienten über die Zeit bis zur Transplantation hinweggebracht werden [2�].Therapie des Typ2HRS: Eine spezielle Therapie existiert nicht. Da diese Patienten typischerweise einen therapierefraktären Aszites haben, entspricht die Therapie dem dortigen Vorgehen.
Spontan bakterielle Peritonitis
Die spontan bakterielle Peritonitis (SBP) ist durch eine Infektion des Aszites gekennzeichnet, ohne dass eine chirurgisch behandelbare Ursache vorliegt. Die Symptome sind: Fieber 69%, Bauchschmerzen 59%, Bewusstseinsstörungen 5�%, Abwehrspannung �9%, Diarrhö �2%, paralytischer Ileus �0%, niedriger Blutdruck 2�% und Hypothermie �7%. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die SBP die häufigste bakterielle Infektion, die überwiegend durch Gramnegative Bakterien (ca. 70%) hervorgerufen wird [2�]. Die Häufigkeit von Infektionen steigt mit dem ChildStadium an und zwar von �% bei Patienten mit ChildStadium A bis auf > �0% bei Patienten mit ChildStadium C [25].
Pathomechanismus
Initial kommt es zur Überwucherung der normalen Darmflora. Die Zirrhose prädisponiert hierzu, da die Darmmotilität vermindert ist, und häufig eine Hypochlorhydrie vorliegt. Durch das Anschwellen der Schleimhaut wird die Permeabilität erhöht, zudem ist die Immunantwort gestört [26]. Durch diese Faktoren können Bakterien aus dem Darmlumen die Mukosa überwinden und gelangen in die mesenterialen Lymphknoten. Diese Translokation ist vom Stadium der Leberzirrhose abhängig und kommt bei fortgeschrittener Leberzirrhose häufiger vor. Vom Lymphknoten gelangen die Bakterien via systemischem Kreislauf und Leber über die Glisson’sche Kapsel in den Aszites. Alternativ ist dies auch direkt über Lymphgefäßrupturen möglich. Auch Harnwegsinfekte, Pneumonie, Pharyngitis und Infekte der Zahnwurzeln können zu einer SBP führen. Die SBP kommt auch häufiger bei Patienten vor, die mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) behandelt werden. Patienten mit Leberzirrhose haben häufig einen Komplementmangel und außerdem Macrophagen mit eingeschränkter Funktion, sodass Bakterien, die in den Aszites gelangen, schlechter vernichtet werden können. Risikofaktoren für SBP sind: Gesamteiweiß im Aszites ≤ � g%, vorangegangene Episoden mit SBP, Serumbilirubinkonzentration > 2,5 mg%, Ösophagusvarizenblutung, Unterernährung und Einnahme von PPI.
P Bei jedem Patienten mit Aszites und plötzlicher klinischer Verschlechterung sowie bei Patienten mit therapierefraktärem Aszites muss an eine SBP gedacht und der Aszites auf Granulozytenzahl und Keime untersucht werden.
P Bei jedem Patienten mit Aszites und plötzlicher klinischer Verschlechterung sowie bei Patienten mit therapierefraktärem Aszites muss an eine SBP gedacht und der Aszites auf Granulozytenzahl und Keime untersucht werden.
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Diagnostik
Die Diagnose wird durch die Bestimmung der absoluten Zellzahl (> 500/µl), oder besser durch die Bestimmung der Granulozytenzahl, die > 250/µl ist, gestellt. Blutkulturen sind nur bei einem Drittel der Patienten positiv; werden mehr als �0 ml Aszites eingesetzt, soll die Erfolgsrate > 90% sein.
Therapie
Bei Verdacht auf eine SBP sollte die Behandlung sofort begonnen werden. Für die SBP sprechen eine Körpertemperatur > �7,8°C, Bauchschmerzen, Abwehrspannung, Bewusstseinsstörung und eine Granulozytenzahl > 250 Zellen/µl. Zur Therapie wird Cefotaxim � x 2 g/Tag i.v. gegeben [27]. Eine Alternative ist Ciprofloxacin, zunächst 2 x 200 mg i.v. für 2 Tage, anschließend 2 x 500 mg oral für 8 Tage [28]. Zusätzlich kann zur Prophylaxe eines Nierenversagens, das sich bei �0–�0% der Patienten mit SBP entwickelt, Albumin an Tag � in einer Dosierung von �,5 g/kg KG und an Tag � mit � g/kg KG verabreicht werden [29]. Kommt es zu einer Einschränkung der Nierenfunktion, sollte Terlipressin � x 0,5 mg/Tag gegeben werden. Die Indikation zur Kontrollparazentese sollte großzügig gestellt werden. Eine Langzeitprophylaxe mit Antibiotika sollte bei Patienten mit einem Gesamteiweiß von < �,5 g/dl im Aszites, mehr als 9 Punkten im ChildPughScore und einem Serumbilirubin > � mg/dl sowie bei Patienten mit einem Serumkreatinin > �,2 mg% oder Na+ < ��0 mEq/l durchgeführt werden, da es hierdurch seltener zu SBP und HRS kommt und die � und �2MonatsÜberlebensraten wesentlich höher sind [�0]. Zur Langzeitprophylaxe kann Ciprofloxacin 2 x 500 mg/Tag gegeben werden. Ein Problem bei der Langzeitprophylaxe ist das Auftreten resistenter Stämme bei > 60%, sodass sie nur bei Patienten durchgeführt werden sollte, die häufiger eine SBP und/oder ein ChildStadium C haben.
Hepatische Enzephalopathie
Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist eine reversible Funktionseinschränkung des Hirns bei Patienten mit Leberzirrhose, die zu einer Vielzahl von Symptomen führen kann (Tab. �). Es kann sich um reversible metabolische Störungen, Hirnatrophie, Hirnödem oder eine Kombination dieser Veränderungen handeln. Man unterscheidet: a) Enzephalopathie bei akutem Leberversagen, b) Enzephalopathie bei portosystemischem Bypass ohne Lebererkrankung und c) Enzephalopathie bei Leberzirrhose mit oder ohne Shunt. Die HE kann minimal sein oder zum Koma führen. Die manifeste HE kann episodisch oder ständig vorhanden sein. Sie kann durch verschiedene Faktoren ausgelöst werden (Tab. 5).
P Die SBP wird durch Antibiotika, Albumin und bei Nierenfunktionseinschränkung mit Terlipressin behandelt.
P Die SBP wird durch Antibiotika, Albumin und bei Nierenfunktionseinschränkung mit Terlipressin behandelt.
Tab. 4Tab. 4Symptome der hepatischen Enzephalopathie
• Psychische Veränderungen – Konzentrationsstörungen – Euphorie/Depression – Schlafstörungen – TagNachtRhythmus – Müdigkeit – Lethargie – Desorientiertheit – Ort, Zeit – Persönlichkeitsveränderungen, Erregbarkeit – Wahnvorstellungen – Somnolenz, Stupor
• Neurologische Veränderungen – Feinmotorik – Tremor, FlappingTremor – Hyper, Hypo, Areflexie – Koma
Symptome der hepatischen Enzephalopathie
• Psychische Veränderungen – Konzentrationsstörungen – Euphorie/Depression – Schlafstörungen – TagNachtRhythmus – Müdigkeit – Lethargie – Desorientiertheit – Ort, Zeit – Persönlichkeitsveränderungen, Erregbarkeit – Wahnvorstellungen – Somnolenz, Stupor
• Neurologische Veränderungen – Feinmotorik – Tremor, FlappingTremor – Hyper, Hypo, Areflexie – Koma
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Pathomechanismus
Ein wesentlicher Faktor ist die erhöhte Ammoniakkonzentration. Daneben spielen weitere Faktoren eine Rolle: inhibitorische Neurotransmitter wie δAminobuttersäure (GABA), Octopamin, Veränderungen bei zerebralen Neurotransmittern, Verschiebungen der Verhältnisse von verzweigtkettigen zu aromatischen Aminosäuren im Serum, erniedrigter Blutdruck, Hypoxie, Sepsis, eingeschränkte Autoregulation der ZNSDurchblutung, portosystemische Shunts, Sedativa, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Infektionen, gastrointestinale Blutungen, ZNSSchädigung durch die Grunderkrankung wie z. B. Morbus Wilson oder Alkohol [��]. Ammoniak entsteht vornehmlich im Darmtrakt aus Nahrungseiweiß. Es gelangt normalerweise über die Pfortader in die Leber und wird dort zu Harnstoff metabolisiert und anschließend über die Nieren ausgeschieden. Bei Leberzirrhose ist die Serumkonzentration erhöht, zum einen, weil die Detoxifikation in der Leber eingeschränkt ist, zum anderen, weil das Blut an der Leber vorbeifließt. Dies führt bei 90% der Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose zu erhöhten Konzentrationen im arteriellen Blut, was auch mit einer erhöhten Ammoniakkonzentration im Hirn einhergeht [�2]. Das von den Astrozyten vermehrt aufgenommene Ammoniak wird mit Glutamat zu Glutamin umgesetzt. Dies wirkt einerseits als Ampholyt, was zur Zellschwellung führt, und andererseits zur Störung der mitochondrialen Funktion, bedingt durch die Deaminierung von Glutamin, sodass Ammoniak wiederum die mitochondriale Funktion stören kann. Durch die erhöhte Ammoniakkonzentrationen und die erhöhten Konzentrationen der aromatischen Aminosäuren Phenylalanin, Tyrosin und Tryptophan im Serum werden diese vermehrt ins ZNS aufgenommen, sodass die Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin und Serotonin vermehrt gebildet werden. Außerdem sollen atypische Neurotransmitter wie Octopamin synthetisiert werden. Diese Änderung der Neurotransmitter soll auch eine Rolle bei der Pathogenese der HE spielen. Andere Toxine wie kurzkettige Fettsäuren und Mercaptane sollen die Ammoniaktoxizität verstärken können. Eine weitere Rolle sollen GABARezeptoren spielen. Zum einen durch GABA, die sich ebenfalls in erhöhten Konzentrationen im Serum findet und zum anderen durch erhöhte Benzodiazepinähnliche Substanzen. Neurosteroide, bei denen es sich um Metabolite des Progesterons handelt wie Allopregnanolon und Tetradehydrooxycorticosteron, reagieren ebenfalls mit dem GABARezeptor.
Tab. 5Tab. 5Faktoren, die eine hepatische Enzephalopathie auslösen können
Medikamente/Toxine Benzodiazepine Schlafmittel Alkohol
Gesteigerte Ammoniakkonzentration Zu hohe Eiweißzufuhr Gastrointestinale Blutung Infektion Elektrolytentgleisungen Metabolische Alkalose Obstipation Dehydratation Erbrechen Diarrhö Blutung Diuretika Großvolumige Parazentesen
Portosystemische Shunts TIPS oder chirurgische Shunts Spontane Shunts
Gefäßverschlüsse Pfortaderthrombose BuddChiariSyndrom
Faktoren, die eine hepatische Enzephalopathie auslösen können
Medikamente/Toxine Benzodiazepine Schlafmittel Alkohol
Gesteigerte Ammoniakkonzentration Zu hohe Eiweißzufuhr Gastrointestinale Blutung Infektion Elektrolytentgleisungen Metabolische Alkalose Obstipation Dehydratation Erbrechen Diarrhö Blutung Diuretika Großvolumige Parazentesen
Portosystemische Shunts TIPS oder chirurgische Shunts Spontane Shunts
Gefäßverschlüsse Pfortaderthrombose BuddChiariSyndrom
P Die erhöhte arterielle Ammoniakkonzentration ist durch unzureichende Metabolisierung in der Leber und durch Umgehungskreisläufe bedingt. Sie spielt eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der hepatischen Enzephalopathie.
P Die erhöhte arterielle Ammoniakkonzentration ist durch unzureichende Metabolisierung in der Leber und durch Umgehungskreisläufe bedingt. Sie spielt eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der hepatischen Enzephalopathie.
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Diagnostik
Bei der Anamnese werden häufig Schlafstörungen oder Umkehr des TagNachtRhythmus angegeben. Bei der klinischen Untersuchung fällt ein Tremor, später ein FlappingTremor (Asterixis) auf. Die Muskeleigenreflexe können lebhaft sein. Die Ammoniakkonzentration kann bei Patienten mit Leberzirrhose erhöht sein. Die Messung im Blut ist abhängig von der Muskelaktivität, dem Abstand zur Nahrungsaufnahme, der Dauer des Stauens und ob die Probe auf Eis gelagert wurde. Die Bestimmung der venösen Ammoniakkonzentration korreliert nur locker mit dem Grad der HE. Sie eignet sich allenfalls zur Kontrolle des Therapieerfolgs. Dasselbe gilt auch für die Messung im arteriellen Blut. Die Bestimmung des Ammoniakdrucks im arteriellen Blut nach Standardmahlzeit ist nur für Stunden geeignet.Die HE wird in � Stadien eingeteilt. Es werden dabei Bewusstseinszustand, Verhalten, intellektuelle Fähigkeiten und neurologische Veränderungen berücksichtigt (Tab. 6). Es können verschiedene psychomotorische Tests eingesetzt werden. Tests für die Praxis sind Schreiben, Rechnen von leichten Aufgaben, Angaben zu Ort und Zeit. Diese Verfahren sind nicht standardisiert. Zahlenverbindungstest, Liniennachziehtest, Punkttest erfassen verschiedene Parameter, sind aber sehr zeitaufwendig.Weitere Untersuchungsverfahren wie Elektroenzephalogramm (EEG), evozierte Potenziale, kritische Flimmerfrequenz, Computertomografie und Kernspinmagnetresonanztomografie sind für die Routine nicht geeignet.
Therapie
Ein wesentlicher Punkt bei der Behandlung der HE ist die Beseitigung der auslösenden Ursache: Absetzen von Benzodiazepinen, Sedativa, absolute Alkoholkarenz, Behandlung der GIBlutung, kurzzeitige Reduktion der Eiweißzufuhr, Behandlung von Infektionen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Ausgleich der Elektrolytstörungen, des Volumenmangels, besonders bei Parazentese größerer Mengen, Reduktion der Diuretika.Eine eiweißarme Diät ist, entgegen früheren Annahmen, nicht notwendig [��]. Meist essen die Patienten wegen des fortgeschrittenen Stadiums der Lebererkrankung (Child B oder C) ohnehin nicht ausreichend. Bei OGIBlutungen ist eine rasche Entfernung des Bluts aus dem MagenDarmTrakt wesentlich. Die Ammoniakkonzentration lässt sich durch Laktulose oral (�–6 x 20 ml/Tag bis der Stuhl breiig wird, dann Reduktion, solange der Stuhl breiig bleibt) oder als Einlauf bei Patienten, die nicht Schlucken können (�00 ml Laktulose/�00 ml H2O) reduzieren [��, �5, �6].
Tab. 6Tab. 6Stadien der hepatischen Enzephalopathie
HE-Stadium Bewusstsein Verhalten Neurologisch
latent Klinisch unauffällig Pathologische Tests Pathologische Tests
I
Konzentrationsstörungen, Schlafstörungen, Müdigkeit
Geringe Persönlichkeitsveränderungen
Reaktionsgeschwindigkeit vermindert, gestörte Feinmotorik
II
Verlangsamung, Lethargie
Auffällige Persönlichkeitsveränderungen
Asterixis, verwaschene Sprache
III Desorientierheit, Stupor, Somnolenz
Bizzares Verhalten, Wahnvorstellungen
Hyper, Hyporeflexie, Krampfanfälle
IV Koma Hypo, Areflexie
Stadien der hepatischen Enzephalopathie
HE-Stadium Bewusstsein Verhalten Neurologisch
latent Klinisch unauffällig Pathologische Tests Pathologische Tests
I
Konzentrationsstörungen, Schlafstörungen, Müdigkeit
Geringe Persönlichkeitsveränderungen
Reaktionsgeschwindigkeit vermindert, gestörte Feinmotorik
II
Verlangsamung, Lethargie
Auffällige Persönlichkeitsveränderungen
Asterixis, verwaschene Sprache
III Desorientierheit, Stupor, Somnolenz
Bizzares Verhalten, Wahnvorstellungen
Hyper, Hyporeflexie, Krampfanfälle
IV Koma Hypo, Areflexie
P Die HE wird durch Laktulose, und falls diese nicht ausreichend wirkt, mit LOrnithinLAspartat behandelt. Die intravenöse Gabe verzweigtkettiger Aminosäuren kann erfolgreich sein.
P Die HE wird durch Laktulose, und falls diese nicht ausreichend wirkt, mit LOrnithinLAspartat behandelt. Die intravenöse Gabe verzweigtkettiger Aminosäuren kann erfolgreich sein.
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Diese Behandlung führt zu einer Regulierung der Darmflora und einer rascheren MagenDarmPassage, sodass weniger Ammoniak durch die Bakterien der Darmflora produziert und damit aufgenommen werden kann. Ziel der Therapie sind 2–� weiche Stuhlgänge pro Tag.Schwer resorbierbare Antibiotika wie Neomycin sind ebenfalls wirksam, allerdings wesentlich teurer und allenfalls bei Laktuloseunverträglichkeit indiziert. Bei längerer Therapiedauer müssen bei den Antibiotika Ototoxizität und Nephrotoxizität beachtet werden [�6]. Eine weitere therapeutische Option ist die Gabe von LOrnithinLAspartat, das die Metabolisierung von Ammoniak fördert. Bei intravenöser Gabe konnte eine signifikanter Effekt gezeigt werden, der bei oraler Gabe nicht so ausgeprägt war. In der akuten Phase der HE liegt die Dosierung bei � x �–6 g/Tag [�7].Die orale Gabe von verzweigtkettigen Aminosäuren (Dosierung �–� Beutel Falkamin®/ Tag) führt zu einer Verbesserung des Ernährungszustands, des Stickstoffmetabolismus sowie der psychomotorischen Störungen. Letzteres kann bedeutsam für die Fahrtauglichkeit sein. Verzweigtkettige Aminosäuren induzieren eine anabole Stoffwechsellage in der Muskulatur, verbessern die Leberzellfunktion sowie den zerebralen Glutamatstoffwechsel, was sich günstig auf die Ammoniakentgiftung im Gehirn auswirkt. Sie ermöglichen eine ausreichende Zufuhr von Aminosäuren, insbesondere bei bestehender Proteinintoleranz [�8].Die Infusion von verzweigtkettigen Aminosäuren ist nach mehreren Studien und Metaanalysen wirksam und dann indiziert, wenn die o. g. Behandlungsmaßnahmen keine Wirkung zeigen [�9].Die Gabe von Flumazenil ist bei einem Teil der Patienten mit HE wirksam, insbesondere, wenn zuvor Benzodiazepine gegeben wurden. Wegen der kurzen Halbwertszeit eignet es sich jedoch nicht für die Therapie der HE.
Hepatopulmonales Syndrom
Das hepatopulmonale Syndrom (HPS) ist durch intrapulmonale Vasodilatation mit einem vergrößerten alveolararteriellen Sauerstoffgradienten von über �5 mmHg bzw. über 20 mmHg bei über 6� Jahre alten Patienten, die eine Leberfunktionseinschränkung und/oder eine portale Hypertension haben, charakterisiert. Die meisten Patienten mit einem klinisch bedeutsamen HPS haben einen paO2 < 70 mmHg. Bis zu 70% der Patienten mit Leberzirrhose haben Atemnot aus unterschiedlichsten Gründen. �5–20% der Lebertransplantationskandidaten haben ein HPS. Dieses ist unabhängig von der Ätiologie der Lebererkrankung. Patienten mit HPS haben im Vergleich zu Patienten mit Leberzirrhose ohne HPS eine erhöhte Mortalität mit einer mittleren Überlebenswahrscheinlichkeit von 2� Monaten zu 87 Monaten und einer 5JahresÜberlebensrate von 2�% zu 6�% [�0]. Es kommt sowohl bei Patienten mit portaler Hypertension ohne Zirrhose als auch bei Patienten mit Zirrhose ohne portale Hypertension vor. Ein großer Teil der Patienten klagt über Atemnot, besonders unter Belastung. Im Liegen ist die Atemnot häufig geringer als im Sitzen oder Stehen, was durch die vermehrte Durchblutung der basalen Lungenabschnitte in diesen Positionen bedingt ist. Husten ist kein typisches Symptom. Patienten mit Spider naevi haben häufiger ein HPS. Trommelschlegelfinger und periphere Zyanose können Symptome sein.
Pathogenese
Patienten mit HPS haben eine ausgeprägte Dilatation der Lungenkapillaren und der präkapillären Gefäße, außerdem werden arteriovenöse Shunts beobachtet. Bei erhaltener Ventilation, aber erhöhter Perfusion bei erweiterten Kapillaren, ist die Diffusion für Sauerstoff herabgesetzt. Stickoxide (NO) spielen für die Vasodilatation wahrscheinlich eine wesentliche Rolle. NO wird bei Patienten mit Zirrhose vermehrt ausgeatmet. Nach einer Lebertransplantation ist dies nicht mehr der Fall. Die Ursache der erhöhten NOSynthese ist unklar. In der Leber vermehrt freigesetztes Endothelin� könnte hier eine Rolle spielen.
P Patienten mit Atemnot sollten auf das hepatopulmonale Syndrom untersucht werden.
P Patienten mit Atemnot sollten auf das hepatopulmonale Syndrom untersucht werden.
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Diagnostik
Bei Patienten mit Trommelschlegelfingern oder Dyspnoe wird nach einem erhöhten alterskorrigierten alveolararteriellen Gradienten und einer intrapulmonalen Vasodilatation gesucht. Als Screening wird eine Pulsoxymetrie eingesetzt und bei einer Sauerstoffsättigung von unter 79% eine arterielle Blutgasanalyse durchgeführt. Andere Ursachen für eine eingeschränkte Lungenfunktion müssen ausgeschlossen werden. Ist der arterielle Sauerstoff < 50 mmHg, handelt es sich um ein sehr schweres HPS, zwischen ≥ 50 und < 60 mmHg um ein schweres und zwischen ≥ 60 und 80 mmHg um ein mittelgradiges HPS. Mittels Kontrastmittelechografie kann eine Vasodilatation nachgewiesen werden, typischerweise tritt das Kontrastmittel im linken Ventrikel erst � Herzaktionen später auf als im rechten Ventrikel.
Therapie
Die einzige wirksame Therapie des HPS ist die Lebertransplantation, durch die es bei mehr als 85% der Patienten zu einer signifikanten Verbesserung der Oxygenierung kommt. Die Überlebensrate bei Patienten mit HPS unterscheidet sich nach der Lebertransplantation mit einer 5JahresÜberlebensrate von 76% kaum von der bei anderen Lebererkrankungen [�0]. Eine wirksame medikamentöse Therapie existiert nicht. In unkontrollierten Studien hatte eine TIPSAnlage einen günstigen Effekt.
Portopulmonale Hypertonie
Bei der portopulmonalen Hypertonie (PPHTN) findet sich sowohl eine portale als auch eine pulmonale Hypertonie. Die Prävalenz beträgt bei Patienten mit Leberzirrhose 0,7% [��] und bei Patienten auf der Warteliste für eine Lebertransplantation 6% [�2]. Definitionsgemäß ist der mittlere Pulmonalarteriendruck > 25 mmHg, der pulmonale Kapillarverschlussdruck < �5 mmHg und der pulmonale Gefäßwiderstand > 2�0 dynes x second x cm–5. Die Patienten klagen über Müdigkeit, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Synkopen, thorakale Schmerzen und Hämoptysen.
Pathogenese
Die Ursache der PPHTN ist unklar. Neben genetischen Faktoren sollen verschiedene Faktoren wie Serotonin, Interleukin�, Endothelin�, Glucagon S, ThromboxanB2, die normalerweise in der Leber abgebaut werden und sich bei Patienten mit Leberzirrhose in erhöhten Konzentrationen im Serum finden, verantwortlich sein.
Diagnostik
Bei Verdacht auf eine pulmonale Hypertonie sollte eine Echokardiografie durchgeführt werden, ergänzt durch Lungenfunktionstests. Ein Rechtsherzkatheter dient der Diagnosesicherung.
Therapie
Die Medikamente, die zur Behandlung der PPHTN eingesetzt werden können, sind Epoprostenol, Bosentan, Sildenafil und Iloprost. Diese Medikamente wurden in kleineren Studien zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie eingesetzt. Nach der Lebertransplantation soll sich bei einem großen Teil der Patienten die pulmonale Hypertonie bessern.
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Stoffwechsel
Patienten mit Leberzirrhose haben, speziell, wenn sie dekompensiert ist, Stoffwechselstörungen, die Kohlenhydrate, Fette, Proteine, Aminosäuren, Vitamine und Spurenelemente betreffen. Ein großes Problem ist bei vielen Patienten eine katabole Stoffwechselsituation, die durch �) unzureichende Nahrungszufuhr, 2) Maldigestion, �) Malabsorption und �) einen erhöhten Stoffwechselumsatz zustande kommt und zu einer wesentlichen Gewichtsabnahme führen kann. 5) Parazentesen und 6) hyperdynamer Kreislauf kommen hinzu. Die Patienten haben dadurch einen Muskelschwund, der durch die Inaktivität verstärkt wird. Dies kann durch eine negative Stickstoffbilanz objektiviert werden. Fettdepots, inklusive buccalem Fett werden abgebaut. Kohlenhydratstoffwechsel: 80–90% der Patienten mit Leberzirrhose haben einen pathologischen Glukosetoleranztest und eine Hyperinsulinämie, die durch eine erhöhte Sekretion und einen verminderten Abbau bedingt ist. Die Glycogensynthese ist vermindert, sodass Patienten mit Zirrhose morgens erhöhte Ketonkörperkonzentrationen haben. Daher ist eine kleine Spätmahlzeit bei diesen Patienten sinnvoll. Durch die Zufuhr von Kohlenhydraten wird der Fettabbau reduziert.Fettstoffwechsel: Die Fettresorption aus dem Darm ist reduziert. Cholesterin und Phospholipidkonzentrationen im Serum sind wegen der reduzierten Synthese in der Leber erniedrigt. Da der Umsatz essenzieller Fettsäuren zu Arachidonsäure gestört ist, kommt es auch zu einer reduzierten Synthese von Prostaglandinen und Thromboxan. Dies wird verstärkt durch die verminderte Resorption essenzieller Fettsäuren. Da Glukose in unzureichenden Mengen vorliegt, wird Fett zur Energiegewinnung abgebaut. Im nüchternen Zustand wird mehr Fett abgebaut.Eiweißstoffwechsel: Durch eine verminderte Proteinsyntheseleistung der Leber werden vermindert Albumin, Transporteiweiße, Enzyme und Gerinnungsfaktoren gebildet. Die Hypalbuminämie führt zu Ödemen und der Mangel an VitaminKabhängigen Gerinnungsfaktoren zu Blutungen.
Infektionen
Patienten mit Leberzirrhose haben häufiger Infektionen, deren Häufigkeit mit dem ChildStadium ansteigt, von �–�% bei Patienten mit ChildStadium A bis auf �7–�8% bei Patienten mit ChildStadium C [��, ��, �5]. Ursache für die häufigeren Infektionen ist die erworbene Immundefizienz, die durch erniedrigtes Komplement, eingeschränkte Granulozyten und Makrophagenfunktion gekennzeichnet ist. Die SBP ist mit 2�% die häufigste Infektion bei stationären Patienten mit Leberzirrhose, gefolgt von Harnwegsinfekten (�9%) und Pneumonien [2�]. Grampositive Bakterien waren die häufigsten Erreger. Wenn die Patienten wegen rezidivierender SBP eine Prophylaxe mit Quinolonen erhalten hatten, waren �0–50% der Gramnegativen Bakterien Quinolonresistent.Ziel muss es daher sein, bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose gezielt nach Infektionen zu suchen und diese rasch antibiotisch zu behandeln, vorzugsweise mit Medikamenten, die nicht nephrotoxisch sind.
P Die katabole Stoffwechselsituation führt bei einem großen Teil der Patienten mit länger dauernder dekompensierter Leberzirrhose zur Kachexie mit massivem Abbau der Muskulatur und der Fettspeicher.
P Die katabole Stoffwechselsituation führt bei einem großen Teil der Patienten mit länger dauernder dekompensierter Leberzirrhose zur Kachexie mit massivem Abbau der Muskulatur und der Fettspeicher.
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Literatur
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Falk Gastro-Kolleg
Fragen zu Komplikationen der Leberzirrhose
Frage 1:Ursache der portalen Hypertension sind:w Arterielle Hypertoniew Vasokonstriktion im Gebiet der Splanchnikusgefäßew Hyperalbuminämiew Reduktion des Gefäßquerschnitts in der Leberw Verminderte Nierendurchblutung
Frage 2:Was ist keine typische Komplikation der Leberzirrhose?w Hepatorenales Syndromw Hämoptoew Hämatocheziew Aszitesw Thrombozytopenie
Frage 3:Womit kann nach den Ergebnissen von Studien eine erfolgreiche Prophylaxe einer ersten Varizenblutung erfolgen?w TIPSw ACEInhibitorenw βBlockernw Organischen Nitratenw VasopressinDerivaten
Frage 4:Zur Prophylaxe eines Rezidivs einer Ösophagusvarizenblutung werden eingesetzt:w Ösophagusvarizenbandligatur, TIPSw Laktulose und Nitratew TIPS und Antibiotikaw TIPS und Terlipressinw Furosemid und Antibiotika
Frage 5:Für die Entstehung von Aszites spielen eine Rolle:w NaCl, Wasserrestriktion und portale Hypertensionw Diät, Diuretika, Bettruhew Trinkmenge > � l, Ösophagusvarizen, K+Zufuhr w Portalvenöser Druck, niedriges Albumin im Serum, vermehrtes Abpressen von
Lymphew Vermehrte Darmpermeabilität, körperliche Aktivität, verminderte Lymphproduktion
Falk Gastro-KollegLeber und Gallenwege
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Frage 6:Aszites wird initial behandelt mit:w NaClarmer Diät, Spironolacton, Schleifendiuretikumw Flüssigkeitsrestriktion, Schleifendiuretikum, Albuminw Schleifendiuretikum, Noradrenalin, TIPSw Parazentese, TIPS, Schleifendiuretikumw Terlipressin
Frage 7:Die spontan bakterielle Peritonitis ist gekennzeichnet durch:w Fieber, Abwehrspannung, Granulozyten im Aszites > 500/µl w Bewusstseinsstörung, Bauchschmerzen, Granulozyten im Aszites > 250/µlw Abwehrspannung, Ileus, Leukozytosew Ikterus, Tremor, Temperaturen > �9°Cw Symptomloser Anstieg von Bilirubin und GPT
Frage 8:Welche Aussage ist nicht richtig?w Die hepatische Enzephalopathie ist irreversibelw Das hepatorenale Syndrom hat eine �00%ige Letalität innerhalb von � Monatenw Der TIPS ist beim hepatorenalen Syndrom eine Überbrückung bis zur Leber
transplantation (Bei anderen Indikationen oft eine Dauerlösung)w Bei akuter Ösophagusvarizenblutung senkt die zusätzliche Gabe von Antibiotika
die Letalitätw Beim hepatopulmonalen Syndrom wird die Atemnot im Liegen besser
Frage 9:Zur routinemäßigen Diagnostik bei hepatischer Enzephalopathie werden eingesetzt:w Elektroenzephalogrammw Magnetresonanztomografiew Zahlenverbindungstestw Ammoniakkonzentration im Serumw DopplerUltraschall der kraniellen Arterien
Frage 10:Welche Aussage stimmt?w Patienten mit Leberzirrhose müssen sich eiweißarm ernährenw Patienten mit Leberzirrhose im ChildStadium C haben eine negative Stickstoffbilanzw Patienten mit Leberzirrhose haben wegen des hyperdynamen Kreislaufs typischer
weise eine arterielle Hypertoniew Patienten mit Leberzirrhose im ChildStadium C sind fahrtüchtigw Ein hepatozelluläres Karzinom ist bei alkoholischer Leberzirrhose eine Rarität
Falk Gastro-KollegLeber und Gallenwege