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Falk Gastro-Kolleg 3/2019 | 1

Prof. Dr. Uta MerleMedizinische KlinikAbteilung Innere Medizin IVUniversitätsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld Heidelberg

Prof. Dr. Uta Merle

Falk Gastro-Kolleg

Leber und Gallenwege

Morbus WilsonZusammenfassung

Der Morbus Wilson ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Kupferspeicherkrankheit. Patienten mit Morbus Wilson können sehr diverse hepatische und neuropsychiatrische Symptome entwickeln. Trotz der Seltenheit und klinischen Variabilität ist es wichtig, frühzeitig differenzialdiagnostisch an einen Morbus Wilson zu denken und gezielt auf einen Morbus Wilson hin zu untersuchen. Nach Diagnosestellung sollte eine konsequente, lebenslange medikamentöse Therapie erfolgen oder – in Einzelfällen – eine Lebertrans-plantation. Es sollten regelmäßige Kontrollen hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkun-gen der Therapie durchgeführt werden. Diagnose und Therapie des Morbus Wilson erfordern somit in vielen Fällen eine stetige Betreuung in spezialisierten Zentren und eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von Gastroenterologen und Neurologen, um den Patienten die bestmögliche Behandlung zukommen zu lassen.

Schlüsselwörter

Morbus Wilson | Kupferspeicherkrankheit | hepatische Symptomatik | neuropsychiatrische Symptomatik | Chelatortherapie

Titelbild: Kayser-Fleischer-Kornealring (Quelle: U. Merle)


Morbus Wilson

Einleitung

Der Morbus Wilson ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Kupferspeicherkrank-heit. Patienten mit Morbus Wilson können sehr diverse hepatische und neuropsychia-trische Symptome entwickeln. Nach Symptommanifestation wird der Morbus Wilson aufgrund der Seltenheit und klinischen Variabilität oft erst verzögert diagnostiziert. Daher ist es wichtig, das Symptomspektrum und die diagnostischen Parameter zu kennen, um gezielt auf einen Morbus Wilson hin zu untersuchen.

Pathogenese

Ursächlich für den Morbus Wilson sind Mutationen im Morbus-Wilson-Gen ATP7B, das für einen Adenosintriphosphat (ATP)-abhängigen Kupfertransporter kodiert. Durch Mutationen im Morbus-Wilson-Gen kommt es zu einem Funktionsverlust des Morbus-Wilson-Proteins. Dieses fungiert als Kupfertransporter und ist dafür verantwortlich, die Exkretion von überschüssigem Kupfer in die Gallenflüssigkeit zu vermitteln. Die Homöo-stase des Kupferhaushalts wird somit maßgeblich über das Morbus-Wilson-Protein via biliäre Kupferexkretion geregelt. Neben dieser maßgeblichen Rolle in der Kupfer-homöostase spielt das Morbus-Wilson-Protein noch eine Rolle bei der Bildung von Holo-Caeruloplasmin. Hier vermittelt das Morbus-Wilson-Protein im endoplasmatischen Retikulum die Beladung von Apo-Caeruloplasmin mit 6 Kupferionen, sodass aus der Apo-Form das kupferbeladene Holo-Caeruloplasmin wird. Dieses Holo-Caeruloplasmin fungiert als Ferroxidase. Zusammengefasst hat das Morbus-Wilson-Protein somit 2 Haupt-funktionen: die Exkretion von Kupfer in die Gallenflüssigkeit und die Beladung von Caeruloplasmin mit Kupfer. Beim Morbus Wilson kommt es durch das in seiner Funk-tion gestörte Morbus-Wilson-Protein konsekutiv zu einer Kupferüberladung primär der Leber, aber auch zum Beispiel des Gehirns und der Kornea. Typisch ist ebenso eine erhöhte Kupferkonzentration im Urin. Im Weiteren resultiert ein erniedrigter Serum-Caeruloplasminspiegel aus der gestörten Funktion des Morbus-Wilson-Proteins, da nicht mit Kupfer beladenes Apo-Caeruloplasmin rasch degradiert wird.

Genetik

Vererbt wird der Morbus Wilson autosomal-rezessiv mit einer geschätzten Prävalenz von etwa 1:30.000 und einer Carrierfrequenz von 1:90. Neuere Studien lassen vermuten, dass der Morbus Wilson wahrscheinlich deutlich häufiger als bisher angenommen auf-tritt. Eine große Studie aus Großbritannien, in der mittels Sequenzierung des gesam-ten ATP7B-Gens auf Morbus Wilson gescreent wurde, ergab eine deutlich höhere ge-schätzte Morbus-Wilson-Prävalenz von ungefähr 1:7026 [1]. Die Prävalenzschätzung basierend auf genetischen Daten ist somit deutlich höher als die frühere Schätzung, welche auf der klinischen Diagnose beruhte. Ursächlich hierfür ist potenziell eine li-mitierte Penetranz des Morbus Wilson, aber insbesondere auch eine unzureichende Diagnosestellung [2].

Klinik

Die verzögerte Diagnosestellung des Morbus Wilson liegt unter anderem an dem sehr heterogenen klinischen Bild. Die mögliche klinische Symptomatik ist sehr variabel und umfasst vornehmlich hepatische, neurologische und psychiatrische Symptome (Tab. 1). Etwa 40–50% der Patienten zeigen vornehmlich hepatische und etwa 30–40% vornehmlich neurologische Symptome [2]. Bemerkenswert ist hierbei, dass hepatische und neurologische Symptome nicht immer parallel oder in einer typischen Sequenz auftreten. Patienten können hepatische und neurologische Symptome nebeneinander bestehend zeigen, aber auch ihr Leben lang nur hepatische oder nur neurologische Symptome aufweisen. Somit sollte auch bei rein hepatischer oder rein neurologischer Symptomatik an einen Morbus Wilson gedacht werden. Ebenfalls bemerkenswert ist,

P Der Morbus Wilson ist eine seltene Kupferspeicherkrankheit und wird oft erst verzögert diagnostiziert.

P Das Morbus-Wilson-Protein ATP7B hat unter physiologischen Bedingungen 2 Hauptfunktionen: die Exkretion von Kupfer in die Gallenflüssigkeit und die Beladung von Caeruloplasmin mit Kupfer. Ein Funktionsverlust führt zur Kupferüberladung und niedrigen Serum-Caeruloplasminspiegeln.

P Der Morbus Wilson wird auto somal-rezessiv vererbt und zählt zu den seltenen Erkrankungen.

P Das klinische Bild des Morbus Wilson ist sehr variabel. Klassisch sind hepa-tische und/oder neuropsychiatrische Symptome.


dass ca. 30–60% der Patienten bei Diagnosestellung auch eine psychiatrische Symp-tomatik aufweisen [3]. Nach aktuellem Stand kann der Morbus Wilson über viele Jahre auch alleine über eine psychiatrische Symptomatik – ohne Anhalt für eine hepatische oder neurologische Symptomatik – manifest sein [3].

Häufige klinische Manifestationen des Morbus Wilson

Manifestationsart Symptomatik

Hepatisch Isolierte HepatomegalieIsolierte SplenomegalieHepatosplenomegalieSteatosis hepatisAkute HepatitisChronische TransaminasenerhöhungChronisch aktive HepatitisLeberzirrhose (kompensiert und dekompensiert)Ikterus (bedingt durch Hämolyse)Akutes Leberversagen

Neurologisch TremorAtaxieKoordinationsstörungDysarthrieDysgrafieDysphagieFeinmotorikstörungDystonieDyskinesieGangstörungHypersalivationSpastikKrampfanfälle

Psychiatrisch PersönlichkeitsstörungDepressionPsychoseSchizophrenieInkongruentes VerhaltenKognitive Störung IrritabilitätHypersexualität

Hepatische Manifestationen

Seitens der Leber ist das Spektrum der möglichen Symptome breit. Mögliche klinische Manifestationen können sein: eine asymptomatische Hepatomegalie und/oder Sple-nomegalie, eine Steatosis hepatis, eine akute oder chronische Transaminasenerhö-hung bis hin zum Vollbild der kompensierten oder dekompensierten Leberzirrhose.

Oft wird der bestehende Morbus Wilson nicht erkannt und stattdessen eine nicht- alkoholische Steatohepatitis (NASH) oder eine alkoholische Genese der Lebererkran-kung vermutet. Eine chronische Morbus-Wilson-bedingte Transaminasenerhöhung kann auch dem Bild einer Autoimmunhepatitis ähneln, insbesondere da bei ca. 20% der Morbus-Wilson-Patienten eine unspezifische Titer-Erhöhung der antinukleären Antikörper beobachtet wird [4]. Entsprechend weist die Leitlinie der American Associa-tion for the Study of Liver Diseases (AASLD) [5] darauf hin, dass ein Morbus Wilson differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden sollte, wenn eine Autoimmun-hepatitis nicht auf die begonnene immunsuppressive Therapie anspricht.

Typischerweise werden Morbus-Wilson-Patienten im Kindes-, Jugend- oder jungen Erwachsenenalter symptomatisch und die Diagnose gestellt. Beobachtet werden je-

Tab. 1

P Das Spektrum möglicher hepatischer Manifestationen reicht von einer asymptomatischen Hepatomegalie bis hin zur dekompensierten Leberzirrhose.


doch auch Erstmanifestationen bei Kindern unter 5 Jahren und bis ins hohe Erwach-senenalter [6, 7]. Hierbei ist bemerkenswert, dass auch im hohen Erwachsenenalter jede hepatische Manifestationsform möglich und nicht nur das Vollbild der Leberzir-rhose zu erwarten ist. Eine Sonderform der Erstmanifestation stellt das akute Leber-versagen dar, auf das weiter unten näher eingegangen wird. Oft besteht begleitend zu den hepatischen Symptomen (und besonders oft im Rahmen des Morbus-Wilson-bedingten akuten Leberversagens) eine Coombs-negative hämolytische Anämie [8].

Sonderfall: akutes Leberversagen

Der Morbus Wilson manifestiert sich in ca. 5% der Fälle als akutes Leberversagen. Die-ses tritt vor allem bei jungen Frauen auf (Verhältnis weiblich : männlich 4 : 1). Meist besteht – trotz des klinisch akuten Erscheinungsbildes – zum Zeitpunkt des akuten Leberversagens schon eine bis dato klinisch unauffällige höhergradige Leberfibrose oder Leberzirrhose. Die Mortalität des Morbus-Wilson-bedingten Leberversagens ist ohne Lebertransplantation hoch. Das klinische Bild resultiert am ehesten aus der unkontrol-lierten Freisetzung von hepatisch gespeichertem Kupfer aus der nekrotisch zerfallen-den Leber. Oft besteht begleitend eine Coombs-negative hämolytische Anämie [8].

Ein akutes Leberversagen mit rasch fortschreitender Verschlechterung kann, neben dem Auftreten als Erstmanifestation, auch als Folge einer Non-Compliance auftreten. Typisch ist hier eine deutliche klinische Verschlechterung bis hin zum akuten Leberver-sagen einige Monate nach Absetzen einer medikamentösen Morbus-Wilson-Therapie.

Ein guter Parameter zur Abschätzung der Mortalität bzw. der Notwendigkeit zur High-Urgency-Lebertransplantation beim akuten Morbus-Wilson-bedingten Leberversagen ist der „New Wilson Index“ (NWI), in den Bilirubin, International Normalized Ratio (INR), Aspartat-Aminotransferase (AST)/Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Leukozy-tenzahl und Albumin eingehen [9]. Bei einem NWI-Score ≥ 11 kann von einer hohen Mortalität ausgegangen werden, und es sollte die Möglichkeit zur High-Urgency-Leber-transplantation geprüft werden.

Neurologische Manifestationen

Das Spektrum neurologischer Manifestationsmöglichkeiten ist ebenfalls sehr divers. Subtile Anzeichen wie Verhaltensänderungen, Nachlassen der schulischen Leistungen oder Schwierigkeiten bei Tätigkeiten des alltäglichen Lebens können der Entwicklung eindeutiger neurologischer Symptome vorausgehen. Diskrete neurologische Sympto-me können über Jahre, teils auch intermittierend bestehen. Möglich ist aber auch ein rasch progredienter Verlauf der neurologischen Symptome bis hin zu einer schwer-wiegenden Behinderung innerhalb weniger Monate. Die neurologischen Symptome umfassen eine akinetisch-rigide Symptomatik ähnlich einem Morbus Parkinson, eine Pseudosklerose mit vordergründig bestehendem grobschlägigem, unregelmäßigem Tremor, eine Ataxie sowie dystone Syndrome. Oft besteht eine Dysarthrie und oro-pharyngeale Dystonie mit klassischen Manifestationen wie Speichelfluss, offen ste-hendem Kiefer und grimassierenden Gesichtsbewegungen. Sprechstörungen und Speichelfluss sind hier oft neurologische Frühsymptome [10]. Auffällig kann auch eine Parkinson-ähnliche Mikrografie sein.

Psychiatrische Manifestationen

Etwa 30–60% der Patienten weisen bei Diagnosestellung auch eine psychiatrische Symp-tomatik auf [3]. Persönlichkeitsstörungen, Depressionen, Psychosen, Schizophrenien, in-kongruentes Verhalten, kognitive Störungen, Irritabilität sowie Hypersexualität kommen beim Morbus Wilson am häufigsten vor. Nach aktuellem Stand kann der Morbus Wilson über viele Jahre auch alleine über eine psychiatrische Symptomatik – ohne Anhalt für eine hepatische oder neurologische Symptomatik – manifest sein [3]. Es ist wichtig zu erwähnen, dass beim therapeutischen Einsatz von Neuroleptika bei Morbus-Wilson- Pa tienten ein erhöhtes Risiko der Entwicklung extrapyramidaler Symptome besteht.

P Ein Sonderfall der Erstmanifestation ist das akute Leberversagen, das vor allem bei jungen Frauen vorkommt.

P Typische neurologische Symptome sind Tremor, Ataxie, Hypersalivation, Dysarthrie und Dysgrafie.

P Psychiatrische Auffälligkeiten kommen beim Morbus Wilson häufig und in allen Krankheitsstadien vor.


Weitere Manifestationsmöglichkeiten

Der Kayser-Fleischer-Kornealring ist eine besonders bei neurologisch auffälligen Morbus-Wilson-Patienten häufig vorkommende Manifestationsform am Auge (siehe Titelbild).

Weniger häufig ist eine Nierenbeteiligung bei Morbus Wilson. Diese umfasst Amino-azidurie, Nephrolithiasis, Hyperkalzurie und Nephrokalzinose [11]. Weitere mögliche, aber eher seltene Manifestationen sind: Kardiomyopathie [12], Myopathie [13], Chon-drokalzinose und Osteoarthritis [14] sowie Hypoparathyreoidismus [15].

Diagnosestellung

Diagnostiziert wird der Morbus Wilson anhand von Parametern des Kupferstoffwech-sels und der Untersuchung auf das Vorhandensein eines Kayser-Fleischer-Korneal-rings. Typischerweise besteht ein erniedrigter Caeruloplasminspiegel und konsekutiv eine erniedrigte Kupferkonzentration im Serum. Im Weiteren finden sich eine erhöhte Kupferausscheidung im 24-h-Sammelurin und eine erhöhte Kupferkonzentration in der Leber.

Die Diagnosestellung ist einfach, wenn bei Patienten mit hepatischer und/oder neu-rologischer Symptomatik ein Kayser-Fleischer-Kornealring nachweisbar ist und zudem die typischen Laborveränderungen (niedriges Serum-Caeruloplasmin, hohe Kupfer-ausscheidung im 24-h-Sammelurin) bestehen. Oft jedoch ist die Diagnosestellung nicht einfach, da obige Parameter nicht bei allen Morbus-Wilson-Patienten patho-logisch verändert sind, sondern je nach Parameter nur bei ca. 80% der Patienten. Die einzelnen diagnostischen Parameter werden im Folgenden erläutert:

Kayser-Fleischer-KornealringDie gezielte Untersuchung auf das Vorhandensein eines Kayser-Fleischer-Kornealrings sollte mittels einer augenärztlichen Spaltlampenuntersuchung erfolgen. In fortge-schrittenen Krankheitsstadien kann der Kayser-Fleischer-Kornealring auch mit dem bloßen Auge gesehen werden – als golden-brauner Ring in der peripheren Kornea (Abb. 1). Bei 95% der Patienten mit primär neurologischer Symptomatik kann ein Kayser-Fleischer-Kornealring nachgewiesen werden, jedoch nur bei ca. 50% der Patienten mit primär hepatischer Symptomatik [16]. Bei Kindern mit Morbus Wilson ist er typischer-weise nicht nachzuweisen [7].

Kayser-Fleischer-Kornealring im fortgeschrittenen Krankheitsstadium (Quelle: U. Merle)

P Der Kayser-Fleischer-Kornealring ist die Manifestation des Morbus Wilson an der Kornea.

P Der Morbus Wilson wird stets durch Zusammenschau der Klinik und mehrerer Befunde diagnostiziert.

P Der Kayser-Fleischer-Kornealring ist oft diagnostisch wegweisend. Er besteht bei fast allen Morbus-Wilson-Patienten mit neurologischer Symptomatik, fehlt aber bei 50% der rein hepatisch manifestierten Patienten.

Abb. 1


Kupferausscheidung im 24-h-SammelurinTypisch für einen Morbus Wilson ist eine erhöhte Kupferausscheidung im Urin. Als diagnostischer Grenzwert gilt eine Kupferausscheidung im 24-h-Sammelurin von > 1,6 µmol/24 h bzw. 100 µg/24 h. Eine Kupferausscheidung unterhalb dieses Grenz-werts haben jedoch – je nach Studie – 13–23% der unbehandelten Morbus-Wilson-Patienten [2, 17]. Die Kupferausscheidung im Sammelurin ist insbesondere auch bei Kindern in frühen Krankheitsstadien oft normal, sodass hier die Anwendung eines niedrigeren Grenzwerts (von 0,65 µmol/24 h bzw. 40 µg/24 h) sinnvoll ist [18]. Eine er-höhte Kupferausscheidung ist jedoch nicht spezifisch für den Morbus Wilson, da auch in anderen Situationen eine erhöhte Ausscheidung von Kupfer in den Urin beobach-tet wird. So kann es im Rahmen einer Cholestase oder eines Leberversagens anderer Genese zu einer vermehrten Kupferausscheidung in den Urin kommen.

Caeruloplasmin im SerumAls diagnostischer Grenzwert für einen Morbus Wilson gilt ein unterhalb der Norm (< 0,2 g/l) erniedrigter Serum-Caeruloplasminspiegel. Oft liegt der Caeruloplasmin-wert bei Morbus-Wilson-Patienten unter 0,1 g/l und somit deutlich unterhalb der Norm. Jedoch bestehen bei ca. 20% der Morbus-Wilson-Patienten unauffällige, inner-halb des Normbereichs liegende Caeruloplasminspiegel [2, 17, 19]. Zudem kann der Serum-Caeruloplasminspiegel von Morbus-Wilson-Patientinnen durch Schwangerschaft oder die Einnahme von Östrogenen (in den Normbereich) ansteigen. Zu beachten ist, dass erniedrigte Caeruloplasminspiegel auch Morbus-Wilson-unabhängig bei rele-vantem renalem oder enterischem Proteinverlust und generell bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz jeder Ätiologie beobachtet werden können.

Kupfer im SerumObwohl der Morbus Wilson eine Kupferspeicherkrankheit ist, bestehen typischerweise erniedrigte Serum-Kupferspiegel. Der erniedrigte Kupferspiegel im Serum ist Folge des niedrigen Serum-Caeruloplasminspiegels. Da Caeruloplasmin das Protein ist, das im Serum im Regelfall den größten Anteil des Kupfers gebunden enthält, resultiert aus dem niedrigen Serum-Caeruloplasminspiegel konsekutiv eine erniedrigte Kupfer-Gesamtkonzentration im Serum.

Kupfergehalt der LeberAls diagnostischer Goldstandard gilt die Bestimmung der Kupferkonzentration im Lebergewebe im Trockengewicht. Hierbei ist etablierter Grenzwert zur Diagnose ei-nes Morbus Wilson eine über 250 µg/g Lebertrockengewicht erhöhte Kupferkonzen-tration. An einen Morbus Wilson gedacht werden sollte jedoch auch bei unterhalb dieses Werts liegenden Kupferkonzentrationen. So konnten Ferenci et al. [20] zeigen, dass durch eine Absenkung des diagnostischen Grenzwerts auf 75 µg/g eine deutlich erhöhte Sensitivität von 96,5% erreicht werden kann (bei einer Spezifität von 95,4%), wohingegen die Sensitivität beim üblichen Cut-off von 250 µg/g nur bei 83,3% liegt. Grundlegend für eine optimale diagnostische Aussagekraft sind jedoch die adäquate Gewinnung der Leberbiopsie und eine möglichst valide Messung der Leberkupfer-konzentration. Die Probengewinnung sollte als Trockenbiopsie erfolgen, d. h. der Biop-siezylinder direkt nach Punktion in einem trockenen Probengefäß – ohne vorherige Formalinfixierung – asserviert werden. Um den Sampling Error möglichst gering zu halten, sollte die Länge des für die Kupferbestimmung asservierten Biopsiezylinders mindestens 1 cm betragen. Eine Messung im Feucht- statt im Trockengewicht wird nach europäischer Leitlinie nicht empfohlen [10].

LeberhistologieHistologisch finden sich oft Veränderungen, die als nicht-alkoholische oder alkoho-lische Fettlebererkrankung oder als Autoimmunhepatitis fehlgedeutet werden kön-nen. Etwa die Hälfte aller Patienten hat bereits einen zirrhotischen Leberumbau bei Erstdiagnose [20]. Eine positive Kupferfärbung findet sich nur bei etwa 10% der Patien-ten, da mittels dieser Färbungen (z. B. mittels Rhodamin-Färbung) nur lysosomales Kupfer anfärbbar ist. Nicht anfärbbar ist jedoch das insbesondere in Krankheitsfrüh-stadien vorkommende, im Zytoplasma an Metallothionein gebundene Kupfer.

P Bei ca. 80% der Morbus-Wilson- Patienten besteht eine erhöhte Kupfer-ausscheidung im 24-h-Sammelurin.

P Ein erniedrigter Caeruloplasmin-spiegel im Serum besteht bei ca. 80% der Patienten mit Morbus Wilson.

P Als diagnostischer Goldstandard gilt die Bestimmung der Kupfer-konzentration im Trockengewicht.

P Eine positive Kupferfärbung in der Leberhistologie besteht nur bei ca. 10% der Morbus-Wilson-Patienten.


Genetische DiagnostikDie kodierende DNA des Morbus-Wilson-Gens ATP7B hat eine Größe von 8,5 kb und ist über 21 Exons verteilt. Über 700 verschiedene Mutationen des aus 21 Exons bestehenden und auf Chromosom 13 lokalisierten ATP7B-Gens sind bekannt [21]. Die Häufigkeit der einzelnen Mutationen ist populationsabhängig, wobei die ATP7B-H1096Q (His1069Glu)- Mutation in Europa und Nordamerika mit einer Allelfrequenz von 30–60% gehäuft vorkommt [22]. Aufgrund der Größe ist die genetische Diagnostik aufwendig, und es kann bei fehlendem Mutationsnachweis ein Morbus Wilson nicht ausgeschlossen werden. In einer aktuellen Studie von Ferenci et al. [23] an über 1300 europäischen Patienten konnten bei 78,4% der (klinisch diagnostizierten) Morbus-Wilson-Pa tienten 2 Mutationen identifiziert werden, bei 21,6% jedoch nur 1 Mutation – trotz Sequenzie-rung des gesamten Gens. Eine mit 98% deutlich höhere Detektionsrate von 2 ATP7B-Mutationen bei Sequenzierung des gesamten kodierenden ATP7B-Gens bestand interessanterweise in einer kleineren Studie aus Großbritannien bei 181 klinisch diag-nostizierten Morbus-Wilson-Patienten [1]. Dennoch muss zum aktuellen Zeitpunkt klar festhalten werden, dass die genetische Analyse beim Morbus Wilson nur geeignet ist, die Diagnose zu bestätigen, nicht jedoch, einen Morbus Wilson auszuschließen.

Computertomografie (CT)/Magnetresonanztomografie des Schädels (cMRT)Typischerweise können die Basalganglien mit einer erhöhten Dichte im CT bzw. eine Hyperintensität im T2-gewichteten cMRT auffällig sein. Auch Veränderungen in anderen Hirnregionen sind möglich. Je nach Studie finden sich typische Auffälligkeiten im cMRT bei neurologisch auffälligen Morbus-Wilson-Patienten in ca. 90–100% der Fälle [24, 25].

Diagnostischer Leipzig-ScoreDa nicht 1 Parameter für sich alleine diagnostisch beweisend ist, muss bei der Diagnose-stellung meist die Zusammenschau der Ergebnisse der diagnostischen Parameter inter-pretiert werden. Hilfreich ist hier der diagnostische Leipzig-Score, der alle verfüg baren diagnostischen Tests umfasst (Tab. 2) [26]. Entwickelt wurde dieser Score im Rahmen des 8. Internationalen Morbus-Wilson-Meetings im Jahr 2001 in Leipzig und hinsicht-lich seiner guten diagnostischen Aussagefähigkeit bei Kindern bestätigt [18]. Bei diesem Score ist insbesondere sehr hilfreich, dass auch das Ausmaß der Ver änderung der La-borparameter, wie zum Beispiel des Serum-Caeruloplasmins, eine Wertung erfährt.

Diagnostischer Leipzig-Score [26]

Kayser-Fleischer-KornealringeVorhandenFehlend

20

Kupfer im Lebertrockenbiopsat (bei Abwesenheit einer Cholestase)> 250 µg/g> 50 und < 250 µg/gNormal (< 50 µg/g)Falls kein Kupfer im Trockengewicht vorliegend:Rhodamin-positive Granula

21

-1

1

Passende neurologische Symptome oder typischer cMRT-BefundSchwer (eindeutig)Mild (vereinbar)Fehlend

210

Kupfer im Sammelurin (bei Abwesenheit einer akuten Hepatitis)Normal1–2 x ULN (1,6–3,2 µmol/24 h bzw. 100–200 µg/24 h)> 2 x ULN (> 3,2 µmol/24 h bzw. > 200 µg/24 h)Normal, aber Anstieg > 5 x ULN bei D-Penicillamin-Belastungstest

012

2

Caeruloplasmin im SerumNormal (> 0,2 g/l)0,1–0,2 g/l< 0,1 g/l

012

ATP7B-MutationsanalyseMutation auf beiden AllelenMutation auf einem AllelKeine Mutation nachweisbar

410

Coombs-negative hämolytische AnämieVorhandenFehlend

20

Summenscore≥ 43≤ 2

BeurteilungDiagnose wahrscheinlichDiagnose möglich, aber weitere Tests erforderlichDiagnose sehr unwahrscheinlich

ULN, Upper Limit of Normal (= oberer Grenzwert)

P Die genetische Analyse beim Morbus Wilson ist geeignet, die Diagnose zu bestätigen, nicht jedoch, einen Morbus Wilson auszuschließen.

P Bei neurologisch auffälligen Morbus-Wilson-Patienten finden sich oft Auffälligkeiten im cMRT.

P Der diagnostische Leipzig-Score ist bei der Diagnosestellung oft hilfreich.

Tab. 2


D-Penicillamin-BelastungstestDieser Test ist nur für Kinder validiert, nicht jedoch für Erwachsene, und daher diag-nostisch auch nur bei Kindern empfohlen [27]. Bei diesem Test werden initial und nach 12 Stunden oral 500 mg D-Penicillamin verabreicht und der Urin für 24 Stunden, begin-nend bei Stunde 0, gesammelt. Oberhalb einer Kupferausscheidung von 25 µmol/24 h kann mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Morbus Wilson angenommen werden.

Diagnostische Besonderheiten beim akuten Morbus-Wilson-bedingten Leberversagen

Oft ist die Diagnosestellung bei Verdacht auf akuten Morbus Wilson erschwert. Die Unterscheidung von einem akuten Leberversagen anderer Genese ist oft schwierig, da die üblicherweise auf einen Morbus Wilson hinweisenden Parameter in dieser Son-dersituation oft eine nur sehr eingeschränkte Aussagekraft haben. So ist bei Patienten mit akutem Morbus Wilson oft kein Kayser-Fleischer-Kornealring nachweisbar.

Auffällig sind beim akuten Morbus Wilson eine – verglichen mit akutem Leberversagen anderer Genese – oft nur geringe Transaminasenerhöhung von nur dem etwa 2- bis 3-Fachen der Norm, eine Anämie verbunden mit hohem Bilirubinwert (aufgrund der oft begleitend bestehenden Coombs-negativen Hämolyse) und eine niedrige Cholin-esterase (aufgrund des meist schon bestehenden zirrhotischen Leberumbaus) [28]. Zudem findet sich oft eine niedrige alkalische Phosphatase im Serum. Die Kupferaus-scheidung im Urin ist beim fulminanten Morbus Wilson oft ein 100-Faches der Norm, wohingegen 3- bis 4-fache Erhöhungen der Kupferausscheidung auch bei Leberver-sagen anderer Genese regelhaft beobachtet werden können [28]. Dies ist durch den Zerfall von Lebergewebe und die Freisetzung von Kupfer bedingt. Zu beachten ist, dass der Caeruloplasminspiegel im Serum beim akuten Morbus Wilson normal sein kann, da dieses als Akutphasenprotein ansteigt. Ebenso kann – aufgrund der massiven Kupferfreisetzung aus der nekrotischen Leber – die Kupferkonzentration im Serum normal oder sogar erhöht sein.

Familienscreening

Ein Familienscreening wird grundsätzlich empfohlen. Zu beachten ist hier, dass prä-diktive Gendiagnostik immer eine humangenetische Beratung erfordert.

Beim Morbus Wilson haben aufgrund des autosomal-rezessiven Erbgangs und der niedrigen Heterozygotenfrequenz von etwa 1:90 vor allem Geschwister eine hohe Wahrscheinlichkeit (25%) ebenfalls einen Morbus Wilson zu entwickeln. Bei Kindern eines Indexpatienten ist das Risiko mit 0,5% hingegen deutlich geringer. Es empfiehlt sich, die Untersuchungen im Rahmen eines Familienscreenings bei Kindern erstmalig mit 1–2 Jahren durchzuführen und im Falle einer Negativität im Alter von 6 Jahren zu wiederholen. Empfehlenswert ist es, zunächst laborchemisch (Caeruloplasmin im Se-rum, Kupfer im Serum und Sammelurin auf Kupfer) und mittels augenärztlicher Unter-suchung auf einen Morbus Wilson hin zu untersuchen. Die Indikation zur Leberbiopsie im Rahmen eines Familienscreenings muss im Einzelfall geprüft werden. Die Durch-führung einer Leberbiopsie muss hinsichtlich des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und der Stärke des Verdachts (basierend auf den übrigen Testergebnissen) abgewogen werden.

Insbesondere zum Screening von Geschwistern eines Indexpatienten ist es sehr vor-teilhaft, wenn im Rahmen der genetischen Diagnostik des Indexpatienten bereits 2 krankheitsassoziierte Mutationen detektiert werden konnten. Hier kann bei Ge-schwistern unmittelbar durch Nachweis der 2 beim Indexpatienten bekannten Muta-tionen die Diagnose eines Morbus Wilson gestellt werden. Bei unbekannter Mutation des Indexpatienten ist eine Haplotypenanalyse anzustreben.

P Der D-Penicillamin-Belastungstest ist nur für Kinder validiert.

P Beim akuten Morbus-Wilson-beding-ten Leberversagen gibt es typische klinische und laborchemische Auffällig-keiten, die bei der oft schwierigen Diagnosestellung helfen können.

P Ein Familienscreening auf Morbus Wilson wird empfohlen.


Therapie

Sobald die Diagnose eines Morbus Wilson gestellt wird, sollte eine medikamentöse Therapie begonnen und lebenslang beibehalten werden. Auch im Falle einer Schwan-gerschaft sollte die bestehende medikamentöse Therapie ununterbrochen fortge-führt werden. Sollte ein Patient im Rahmen eines Familienscreenings im asymptoma-tischen Stadium detektiert werden, gilt er dennoch als Morbus-Wilson-Patient und der Beginn einer lebenslangen Therapie wird auch hier eindeutig empfohlen.

Therapiert wird der Morbus Wilson medikamentös oder – als Ultima Ratio – mittels Lebertransplantation. Als etablierte medikamentöse Therapie stehen Kupferchelato-ren (D-Penicillamin und Triethylentetramin/Trientin) sowie Zinksalze zur Verfügung (Tab. 3). Therapeutisches Ziel ist das Erreichen einer negativen Kupferbilanz. Ein An-sprechen auf die Therapie ist üblicherweise innerhalb weniger Monate zu erwarten. Hierbei kommt es meist zuerst zu einer Besserung der hepatischen Symptome, wo-hingegen die Verbesserung der neurologischen Symptome oft langsamer verläuft.

Die Wahl des Medikaments ist eine individuelle Entscheidung, da keine kontrollierten Vergleichsstudien vorliegen. Unter Therapie sollten lebenslang mindestens halbjähr-liche Verlaufskontrollen hinsichtlich Therapiewirksamkeit und Nebenwirkungen erfol-gen. Verlaufsmessungen des Kupfergehalts der Leber werden nicht empfohlen.

Üblicherweise unterscheidet man 2 Therapiephasen: die Initialtherapie zur Entkupfe-rung mittels stark negativer Kupferbilanz und die dauerhafte Erhaltungstherapie. Bei der Therapie mit Kupferchelatoren verwendet man üblicherweise in der Initialphase höhere Dosierungen als in der Erhaltungsphase, wohingegen man die Dosierung von Zinksalzen phasenunabhängig beibehält.

Medikamentöse Therapie des Morbus Wilson

Substanzen Zulassungsstatus Dosis Nebenwirkungen

D-Penicillamin zugelassen Zieldosis 20 mg/kg KG Initialtherapie 900–2100 mg/Tag Erhaltungstherapie 600–1200 mg/Tag

Neurologische Verschlechterung, Blutbild-veränderungen, Proteinurie, Pemphigus, Immunkomplexnephritis, nephrotisches Syndrom, myasthenisches Syndrom

Trientin-Tetrahydrochlorid zugelassen, wenn D-Penicillamin nicht vertragen wird

450–975 mg/Tag(mg bezogen auf Trientin-Base, nicht auf Trientin-Tetrahydrochlorid-Salz)

Eisenmangelanämie, neurologische Verschlechterung, Übelkeit, Duodenitis, Kolitis, Ausschlag, Pruritus, Erythem, Urtikaria

Triethylentetramin/ Trientin-Dihydrochlorid

nicht zugelassen Initialtherapie 900–2700 mg/TagErhaltungstherapie 900–1500 mg/Tag(mg bezogen auf Trientin-Dihydrochlorid-Salz)

Idem zu Trientin-Tetrahydrochlorid

Zink zugelassen 150 mg elementares Zink/Tag in 3 Einzeldosen obligat nüchtern eingenommen

Dyspeptische Beschwerden, asymptomatische Lipaseerhöhung

Wirkmechanismus der medikamentösen Therapien

Die Kupferchelatoren D-Penicillamin und Triethylentetramin/Trientin binden nach Resorption Kupferionen an sich und führen zu einer vermehrten Kupferausscheidung über den Urin. Anders hingegen ist der Wirkmechanismus von Zink. Hier kommt es durch die hoch dosierte, dreimal tägliche Gabe zu einer Metallothionein-Induktion im Darm. Metallothionein ist ein Zystein-reiches Protein, das ein endogener Metallchela-tor ist. Metallothionein hat eine größere Bindungsaffinität für Kupfer als für Zink und kann dadurch über die Nahrung aufgenommene Kupferionen im Enterozyten binden. Mit der Abschilferung von Enterozyten geht konsekutiv das an Metallothionein ge-bundene Kupfer verloren. So kommt es auch unter Zinktherapie langsam zu einer negativen Kupferbilanz. Zusätzlich zur negativen Kupferbilanz wird insbesondere durch Zink, aber auch durch D-Penicillamin, Metallothionein in der Leber induziert und dadurch Kupfer in einer weniger toxischen Form gebunden.

P Patienten mit diagnostiziertem Morbus Wilson sollten lebenslang ohne größere Therapieunterbrechungen therapiert werden.

Tab. 3

P Zur medikamentösen Therapie stehen Kupferchelatoren und Zinksalze zur Verfügung, die sich hinsichtlich ihres Wirkmechanismus unterscheiden.


Für alle 3 Substanzen gilt zwingend, dass die Therapie kontinuierlich und lebenslang erfolgen muss. Nicht selten kommt es nach mehrwöchiger Therapiepause zu einer plötzlichen Verschlechterung bereits vorbestehender Symptome, aber auch zum Neu-auftreten von Symptomen (wie z. B. zu akutem Leberversagen oder schwergradigen neurologischen Symptomen bei bis dato neurologisch unauffälligen Patienten). Daher sollten Patienten bei jedem Kontrollbesuch hinsichtlich ihrer Compliance befragt und an die Notwendigkeit zur konsequenten Therapietreue erinnert werden.

D-Penicillamin

D-Penicillamin wird zur Initialtherapie in einer Dosis von 900–2100 mg/Tag (ca. 20 mg/kg Körpergewicht) eingesetzt. Zur Erhaltungstherapie beträgt die Dosis 600–1200 mg/Tag. Die Einnahme erfolgt verteilt auf 2–4 Einzeldosen mindestens 1 Stunde vor oder 2–3 Stunden nach Nahrungsaufnahme. Da D-Penicillamin fraglich als Antipyridoxin wirkt, kann die ergänzende Gabe von 25–50 mg Vitamin B6 pro Tag erwogen werden.

Eine Therapie mit D-Penicillamin sollte langsam einschleichend begonnen werden. Initial kann mit 150–300 mg/Tag gestartet und dann wöchentlich bis zur Zieldosierung gesteigert werden.

Unter Therapie mit D-Penicillamin treten bei etwa 30% der Patienten Nebenwirkun-gen auf, die in frühe und späte Nebenwirkungen unterteilt werden. Zu den frühen Nebenwirkungen zählen vor allem allergische Reaktionen mit Fieber, Exanthem oder Lymphadenopathie. Ihr Auftreten sollte zur Therapieumstellung auf ein Alternativ-präparat führen. In Ausnahmefällen kann auch eine temporäre Unterbrechung der D-Penicillamin-Therapie und – nach Rückbildung der Symptome – ein erneuter Be-ginn mit sehr langsamer Dosissteigerung unter Kortikosteroidschutz erwogen wer-den. Späte Nebenwirkungen können nach langjähriger D-Penicillamin-Therapie auf-treten und werden bei 10–15% der Patienten beobachtet. Es kann hier zu vermehrter Keloidbildung, einer erhöhten Hautfragilität oder auch schwerwiegenderen Hauter-krankungen wie einem Pemphigoid kommen. Beobachtet werden auch Polyarthritis, systemischer Lupus erythematodes, Goodpasture-Syndrom, Knochenmarkdepres-sion, Myasthenie, Optikusneuritis oder ein nephrotisches Syndrom. Bei etwa 25% der Patienten kann es zu Therapiebeginn zu einer Verschlechterung oder auch zum erst-maligen Auftreten neurologischer Symptome kommen. Diese sind oft, jedoch nicht immer, innerhalb von Monaten reversibel.

Unter Therapie mit D-Penicillamin sollten daher regelmäßige neurologische Kontrol-len sowie Kontrollen des Blutbildes, des Urins (Proteinurie, Erythrozyten im Sediment) und der Transaminasen im Serum erfolgen.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen sollten zwingend und streng die Indikation und die Möglichkeit zur Umstellung auf Triethylentetramin oder Zinksalze geprüft werden.

Triethylentetramin/Trientin

Triethylentetramin/Trientin-Dihydrochlorid wird schon seit 1969 in der Behandlung des Morbus Wilson eingesetzt und zeigt eine sehr gute Wirksamkeit. Typische Dosie-rungen für die Initialtherapie sind 900–2700 mg/Tag und für die Erhaltungstherapie 900–1500 mg/Tag. Die Einnahme sollte nüchtern und in 2 oder 3 Einzeldosen erfolgen.

Bis vor Kurzem war Triethylentetramin/Trientin-Dihydrochlorid jedoch nicht offiziell zur Behandlung des Morbus Wilson zugelassen und die Kostenübernahme teils prob-lematisch. Seit Oktober 2018 ist der Wirkstoff als Trientin-Tetrahydrochlorid zur Be-handlung des Morbus Wilson – bei Unverträglichkeit gegenüber einer D-Penicillamin-Therapie – zugelassen. Die nach Fachinformation empfohlene Dosis liegt zwischen 450 mg und 975 mg täglich. Bei der Dosisempfehlung wird ausdrücklich darauf hin-gewiesen, dass diese sich auf mg Trientin-Base bezieht und explizit nicht auf mg der Salzform von Trientin-Tetrahydrochlorid. Die obigen Dosierungsempfehlungen für Triethylentetramin/Trientin-Dihydrochlorid beziehen sich jedoch auf die Salzform.

P D-Penicillamin hat eine gute thera-peutische Wirksamkeit bei Morbus Wilson. Aufgrund der häufigen Neben-wirkungen sollten regelmäßig Verlaufs-kontrollen erfolgen.

P Trientin zeigt beim Morbus Wilson eine gute Wirksamkeit. Seit 2018 ist es als Trientin-Tetrahydrochlorid zur Behand-lung des Morbus Wilson bei D-Penicilla-min-Unverträglichkeit zugelassen.


Dies muss im Falle einer Umstellung von Triethylentetramin/Trientin-Dihydrochlorid auf Trientin-Tetrahydrochlorid dringend beachtet werden.

Trientin-Tetrahydrochlorid sollte in 2–4 Einzeldosen mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten und mit mindestens 1 Stunde Abstand zu allen anderen Arznei- und Nahrungsmitteln oder Milch eingenommen werden.

Unter Trientin beobachtete Nebenwirkungen sind Eisenmangelanämie, gastroente-rologische Nebenwirkungen (Übelkeit, Duodenitis, Kolitis) und dermatologische Ne-benwirkungen (Ausschlag, Pruritus, Erythem, Urtikaria). Zu Beginn der Trientin-Thera-pie kann es, wie auch unter D-Penicillamin, zu einer Verschlechterung neurologischer Symptome kommen. Daher sollten sorgfältige neurologische Kontrollen insbeson-dere in der initialen Therapiephase erfolgen.

Zink

Da Zinksalze nicht als Kupferchelator, sondern über eine Metallothionein-Induktion im Darm wirken, ist von einer geringeren Effizienz einer Zinktherapie hinsichtlich des Erreichens einer negativen Kupferbilanz auszugehen. Zink wird daher bevorzugt bei präsymptomatischen Patienten, die im Rahmen eines Familienscreenings diagnosti-ziert werden, eingesetzt. Da für die Zinktherapie keine neurologischen Erstverschlech-terungen beschrieben wurden, wird von einzelnen Autoren Zink als Erstlinientherapie bei primär neurologischer Symptomatik empfohlen. Unter Zinktherapie sollten jedoch engmaschige Verlaufskontrollen mindestens alle 6 Monate erfolgen, da im Langzeit-verlauf, am ehesten aufgrund einer unzureichenden therapeutischen Wirkung, eine hepatische oder neurologische Verschlechterung auftreten kann [2, 29].

Die Tagesdosis von Zink beträgt 150 mg elementares Zink. Es sollte auf 3 Einzeldosen verteilt eingenommen werden, um eine ausreichende Wirksamkeit zu gewährleisten. Die Einnahme erfolgt 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten. Das Neben-wirkungsspektrum von Zink umfasst dyspeptische Beschwerden sowie eine asympto-matische Erhöhung der Pankreasenzyme.

Am häufigsten werden Zinksulfat- und Zinkacetatverbindungen eingesetzt. Bei Zink-sulfatverbindungen werden öfter Magenbeschwerden beobachtet als bei Zinkacetat-verbindungen, sodass Zinkacetat meist der Vorzug gegeben wird.

Lebertransplantation

Eine Lebertransplantation ist nur bei akutem Morbus Wilson und bei therapierefraktä-ren Einzelfällen indiziert. Hier zeigen die Patienten ein exzellentes Langzeitüberleben. Da die Transplantation den genetischen Defekt in der Leber korrigiert, ist nach Leber-transplantation keine weitere entkupfernde Therapie erforderlich.

Verlaufskontrollen unter Therapie

Zur Kontrolle des Therapieansprechens seitens der Leber eignen sich die Transamina-sen und die Lebersyntheseparameter einschließlich der Cholinesterase. Zur Beurtei-lung des Verlaufs einer neurologischen oder psychiatrischen Symptomatik sollte bei jeder Verlaufskontrolle ebenfalls eine gezielte Untersuchung erfolgen; im Weiteren wird eine gezielte Untersuchung hinsichtlich des Auftretens therapiespezifischer Ne-benwirkungen empfohlen.

Zusätzlich zu den klinischen Verlaufsparametern eignen sich zur Kontrolle des Thera-pieerfolgs die Kupferausscheidung im 24-h-Sammelurin und das nicht an Caeruloplas-min gebundene (NCP)-Kupfer. Eine sich im Verlauf normalisierende Kupferausscheidung im Sammelurin und eine rückläufige Konzentration des NCP-Serumkupfers weisen auf eine ausreichende Therapie hin.

P Unter Zinktherapie sollten regel-mäßig Verlaufskontrollen hinsichtlich der therapeutischen Wirksamkeit erfolgen.

P Eine Lebertransplantation ist nur bei akutem Morbus Wilson und therapie-refraktären Einzelfällen indiziert.


Das NCP-Kupfer wird rein rechnerisch aus den Serumkonzentrationen von Kupfer und Caeruloplasmin ermittelt. Zur Bestimmung der Kupferausscheidung im 24-h-Sammel-urin empfiehlt es sich, die Therapie mit den Kupferchelatbildnern 2 Tage vor und wäh-rend der Sammelperiode zu pausieren, um die Nettokupferausscheidung zu messen. Unter Zinktherapie ist ein Absetzen der Medikation nicht notwendig. Bei ausreichen-der Therapie sollte die so – unter Therapiepause – ermittelte Kupferausscheidung im 24h-Sammelurin rückläufig sein und langfristig unter 1 µmol/Tag liegen.

Bei Patienten unter Zinktherapie sollte zusätzlich die Zinkausscheidung im Sammel-urin gemessen werden. Bei Werten über 2 mg/Tag ist von einer guten Compliance auszugehen. Werte, die darunter liegen, deuten auf eine unzureichende Therapie hin, unter der es zu einer erneuten Kupferakkumulation kommen kann.

Unabhängig vom Therapieregime kann ein Anstieg des NCP-Kupfers und der Kupfer-ausscheidung ein Hinweis für ein Therapieversagen, eine Non-Compliance oder eine Unterdosierung der Medikation sein. Weitere Zeichen einer unzureichenden thera-peutischen Wirksamkeit sind ein Transaminasenanstieg oder die Entwicklung neuer Symptome unter Therapie. Auf die Gefahr eines Therapieversagens unter einer dosis-reduzierten Erhaltungstherapie mit Chelatbildnern oder einer Monotherapie mit Zink sei hier explizit hingewiesen. In diesen Fällen sind eine Dosissteigerung der Chelator-therapie oder ein Wechsel auf ein anderes Therapieregime empfehlenswert. In jedem Fall sollte immer auch an eine zugrunde liegende unzureichende Patientencompli-ance gedacht und diese gezielt erfragt werden.

Prognose

Für die Prognose des Morbus Wilson sind eine frühzeitige Diagnose und Therapie entscheidend. Durch eine konsequent eingenommene wirksame Therapie erreichen die betroffenen Morbus-Wilson-Patienten eine Lebenserwartung, die annähernd der der Normalbevölkerung gleicht. Unter Therapie kommt es meist zu einer deutlichen Verbesserung der Symptomatik, wobei die hepatischen Symptome eine günstigere Besserungstendenz haben als die neurologisch-psychiatrischen.

Fazit

Der Morbus Wilson ist eine Erkrankung, bei der eine frühzeitige Diagnose und opti-male Behandlung dem Patienten eine deutliche Besserung seiner Symptome bis hin zu einer normalen Lebenserwartung ermöglichen. Aufgrund der bei Morbus Wilson bestehenden hepatischen und neuropsychiatrischen Symptomvielfalt und der labor-chemisch teils schwierigen Diagnosestellung, wird der Morbus Wilson oft erst zu ei-nem späten Zeitpunkt diagnostiziert. Nach Diagnosestellung sollte eine konsequente lebenslange medikamentöse Therapie erfolgen oder – in Einzelfällen – eine Leber-transplantation. Regelmäßige Kontrollen der Wirksamkeit und Ausschluss von Neben-wirkungen der Therapie sollten mindestens halbjährlich erfolgen. Diagnose und The-rapie des Morbus Wilson erfordern somit in vielen Fällen eine regelmäßige Betreuung in spezialisierten Zentren und eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von Gas-troenterologen und Neurologen, um den Patienten die bestmögliche Behandlung zukommen zu lassen.

InteressenkonflikteUM erklärt, ein Honorar von der Orphan Europe GmbH für die Erstellung einer Morbus-Wilson-Broschüre erhalten zu haben.


Zu empfehlende Literatur

1 Coffey AJ, Durkie M, Hague S, McLay K, Emmerson J, Lo C, et al. A genetic study of Wilson’s disease in the United Kingdom. Brain. 2013;136(Pt 5):1476–87.

2 Merle U, Schaefer M, Ferenci P, Stremmel W. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a cohort study. Gut. 2007;56(1):115–20.

3 Zimbrean PC, Schilsky ML. Psychiatric aspects of Wilson disease: a review. Gen Hosp Psychiatry. 2014;36(1):53–62.

4 Seessle J, Gotthardt DN, Schäfer M, Gohdes A, Pfeiffenberger J, Ferenci P, et al. Concomitant immune-related events in Wilson disease: implications for monitoring chelator therapy. J Inherit Metab Dis. 2016;39(1):125–30.

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Literatur


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18 Nicastro E, Ranucci G, Vajro P, Vegnente A, Iorio R. Re-evaluation of the diagnostic criteria for Wilson disease in children with mild liver disease. Hepatology. 2010;52(6):1948–56.

19 Merle U, Eisenbach C, Weiss KH, Tuma S, Stremmel W. Serum ceruloplasmin oxidase activity is a sensitive and highly specific diagnostic marker for Wilson’s disease. J Hepatol. 2009;51(5):925–30.

20 Ferenci P, Steindl-Munda P, Vogel W, Jessner W, Gschwantler M, Stauber R, et al. Diagnostic value of quantitative hepatic copper determination in patients with Wilson’s Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3(8):811–8.

21 Stenson PD, Mort M, Ball EV, Evans K, Hayden M, Heywood S, et al. The Human Gene Mutation Database: towards a comprehensive repository of inherited mutation data for medical research, genetic diagnosis and next-generation sequencing studies. Hum Genet. 2017;136(6):665–77.

22 Ferenci P. Regional distribution of mutations of the ATP7B gene in patients with Wilson disease: impact on genetic testing. Hum Genet. 2006;120(2):151–9.

23 Ferenci P, Stremmel W, Członkowska A, Szalay F, Viveiros A, Stättermayer AF, et al. Age, sex, but not ATP7B genotype effectively influences the clinical phenotype of Wilson disease. Hepatology. 2018. [Epub ahead of print]

24 Sinha S, Taly AB, Ravishankar S, Prashanth LK, Venugopal KS, Arunodaya GR, et al. Wilson’s disease: cranial MRI observations and clinical correlation. Neuroradiology. 2006;48(9):613–21.

25 Zhong W, Huang Z, Tang X. A study of brain MRI characteristics and clinical features in 76 cases of Wilson’s disease. J Clin Neurosci. 2019;59:167–74.

26 Ferenci P, Caca K, Loudianos G, Mieli-Vergani G, Tanner S, Sternlieb I, et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int. 2003;23(3):139–42.

27 Martins da Costa C, Baldwin D, Portmann B, Lolin Y, Mowat AP, Mieli-Vergani G. Value of urinary copper excretion after penicillamine challenge in the diagnosis of Wilson’s disease. Hepatology. 1992;15(4):609–15.

28 Eisenbach C, Sieg O, Stremmel W, Encke J, Merle U. Diagnostic criteria for acute liver failure due to Wilson disease. World J Gastroenterol. 2007;13(11):1711–4.

29 Weiss KH, Gotthardt DN, Klemm D, Merle U, Ferenci-Foerster D, Schaefer M, et al. Zinc monotherapy is not as effective as chelating agents in treatment of Wilson disease. Gastroenterology. 2011;140(4):1189–98.e1.

Literatur

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Fragen zum Morbus Wilson

Frage 1:Welche der folgenden Aussagen zu Epidemiologie und Genetik des Morbus Wilson trifft zu?E Der Morbus Wilson wird autosomal-dominant vererbtE Der Morbus Wilson kommt in einer Häufigkeit von 1:300.000 und damit sehr selten vorE Beim Morbus Wilson bestehen oft zusätzliche Mutationen des Caeruloplasmin-GensE In Westeuropa kommt die C282Y-Mutation des Morbus-Wilson-Gens gehäuft vorE Beim Morbus Wilson ist das ATP7B-Gen mutiert

Frage 2:Welche Aussage zur Symptomatik des Morbus Wilson trifft zu?E Beim Morbus Wilson entwickelt sich typischerweise bereits in der frühen Kindheit

eine LeberzirrhoseE Der Kayser-Fleischer-Kornealring besteht aus Melanin-Einlagerungen in die KorneaE Typischerweise bestehen beim Morbus Wilson ähnliche Gallengangsveränderungen

wie bei der primär sklerosierenden CholangitisE Das Symptomspektrum ist breit mit hepatischen und/oder neurologischen

SymptomenE Der fulminante Morbus Wilson manifestiert sich typischerweise im Säuglingsalter

Frage 3:Welche Aussage zur Diagnostik bei Morbus Wilson trifft nicht zu?E Der Kayser-Fleischer-Kornealring findet sich nur bei etwa der Hälfte der Patienten

mit primär hepatischer SymptomatikE Bei unauffälligem Serum-Caeruloplasmin kann ein Morbus Wilson ausgeschlossen

werdenE Die Leberbiopsie ist der diagnostische GoldstandardE Leberbioptisch ist der Kupfergehalt im Trockengewicht von hoher RelevanzE Histologisch kann ein Morbus Wilson einer Fettleberhepatitis ähnlich sein

Frage 4:Welche Aussage zur Therapie des Morbus Wilson trifft nicht zu?E Der Morbus Wilson sollte ab Diagnosestellung lebenslang behandelt werdenE Bei strikt kupferarmer Diät kann auf eine medikamentöse Therapie verzichtet

werdenE Bei der Zinktherapie ist die dreimal tägliche Nüchterneinnahme für eine optimale

Wirkung von großer WichtigkeitE D-Penicillamin und Triethylentetramin gehören zur Gruppe der ChelatorenE Die Kupferausscheidung im Sammelurin (gemessen nach 2-tägiger Therapiepause)

sollte unter Therapie langfristig rückläufig sein

Frage 5:Welche Aussage zu Therapie und Verlauf des Morbus Wilson ist richtig?E Morbus-Wilson-Patienten haben auch unter Therapie eine deutlich eingeschränkte

LebenserwartungE Auch unter Therapie entwickelt sich im Verlauf häufig ein hepatozelluläres

Karzinom in der zirrhotischen LeberE Deferasirox ist eine Therapiealternative bei D-Penicillamin-UnverträglichkeitE Unter Aderlasstherapie bessert sich die Morbus-Wilson-Symptomatik meist gutE Unter Therapie zeigen sowohl die hepatischen als auch die neurologischen

Symptome eine gute Besserungstendenz


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Frage 6:Welche der folgenden Aussagen bezüglich Symptomatik und diagnostischer Parameter beim Morbus Wilson trifft nicht zu?

EE Ein Morbus Wilson kann bei fehlender neurologischer Symptomatik ausgeschlossen werden

EE Beim fulminant verlaufenden Morbus Wilson kann das Kupfer im Serum im Normbereich liegen

EE Ein Kayser-Fleischer-Kornealring ist bei primär neurologischer Symptomatik häufiger nachweisbar als bei primär hepatischer

EE Eine erhöhte Kupferausscheidung im Sammelurin kann durch eine Cholestase bedingt sein

EE Ein erniedrigtes Caeruloplasmin im Serum kann auch bei heterozygoten Merkmalsträgern vorkommen

Frage 7:Welche der folgenden Aussagen zum akuten Leberversagen beim Morbus Wilson ist richtig?

EE Die Symptomatik und Laborkonstellation beim akuten Morbus Wilson sind so eindeutig, dass die Diagnose meist rasch gestellt wird

EE Der akute Morbus Wilson tritt typischerweise bei bereits vorbekannter Leber-erkrankung auf

EE Bei Patienten mit einem durch Morbus Wilson bedingten akuten Leberversagen ist meist ein Kayser-Fleischer-Kornealring nachweisbar

EE Der akute Morbus Wilson tritt häufiger bei Frauen als bei Männern aufEE Ein akutes Leberversagen verbunden mit einer erhöhten Kupferausscheidung

im Sammelurin ist für einen Morbus Wilson beweisend

Frage 8:Welche der folgenden Aussagen zur Therapie des Morbus Wilson ist richtig?

EE Die Therapie des Morbus Wilson ist mit Kupferchelatoren oder Zink möglichEE Der Therapieerfolg sollte mittels Leberbiopsien im Verlauf kontrolliert werdenEE Bei durch Zink bedingten dyspeptischen Beschwerden sollte der Patient das Zink

statt nüchtern zu den Mahlzeiten einnehmenEE Das 10-Jahres-Überleben nach Lebertransplantation ist bei Morbus Wilson

verglichen mit anderen Erkrankungen schlechtEE Das Nebenwirkungsspektrum von D-Penicillamin ist verglichen mit Trientin

und Zink günstig

Frage 9:Welche der folgenden Aussagen zu Therapie und Verlauf des Morbus Wilson unter Therapie trifft zu?

EE Wenn eine ausreichende Entkupferung im Verlauf erreicht wird, kann die Therapie vorübergehend pausiert werden

EE Wenn nach 1 Jahr Therapie keine neurologische Symptomfreiheit erreicht ist, sollte eine Therapieumstellung erfolgen

EE Asymptomatische Morbus-Wilson-Patienten müssen nicht behandelt werden, sollten aber engmaschig verlaufskontrolliert werden

EE Unter Zinktherapie kann es zu einem unzureichenden Therapieansprechen kommen

EE Triethylentetramin ist in Deutschland nicht zugelassen und daher nicht erstattungsfähig


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Frage 10: Welche Aussage zur medikamentösen Therapie ist richtig?

EE Im Fall einer Schwangerschaft sollte die medikamentöse Therapie unter engmaschigen Verlaufskontrollen fortgeführt werden

EE D-Penicillamin ist bei Unverträglichkeit einer Trientin-Therapie zur Behandlung des Morbus Wilson zugelassen

EE Eine Zinktherapie sollte generell nur in Kombination mit einer Chelatortherapie durchgeführt werden

EE Nach der Initialtherapie mit einem Chelator sollte möglichst auf Zink als Erhaltungstherapie umgestellt werden

EE Beim Auftreten dyspeptischer Beschwerden unter Zink ist empfehlenswert, dieses nur noch einmal täglich vor dem Schlafengehen einzunehmen

Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege · umfassen eine akinetisch-rigide Symptomatik ähnlich...

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