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Falk Gastro-Kolleg Pankreas Fragebeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg 1 Titelbild: ERCP eines Patienten mit AIP Typ 1, der die Sugumar-Kriterien 1, 2 und 4 erfüllt. Zertifiziert mit 1 Punkt Autoimmunpankreatitis Zusammenfassung Die Autoimmunpankreatitis (AIP) ist eine seltene Form der chronischen Pankreatitis, die sich durch ein lymphoplasmazelluläres Infiltrat mit Fibrosierung auszeichnet und häufig durch einen schmerzlosen Ikterus auffällig wird. Es werden 2 klinische Typen unterschie- den, die sich hinsichtlich Epidemiologie, Histologie, klinischem Bild und Prognose unterscheiden. Die AIP vom Typ 1 ist die pankreatische Manifestation des Immunglobulin(Ig)G4-assoziierten Syndroms und kann mit der Beteiligung weiterer Organsysteme einhergehen. Die AIP vom Typ 2 ist eine IgG4-negative Form mit dem histologischen Bild einer idiopathischen gangzentrierten Pankreatitis (Idiopathic Duct Centric Pancreatitis, IDCP). Beide Formen sprechen in der Regel gut auf Steroide an, beim Typ 1 erleidet jedoch ein erheblicher Teil der Patienten ein Rezidiv. Die größte Herausfor- derung und gleichzeitig wichtigste Differenzialdiagnose ist die Unterscheidung vom Pankreaskarzinom, da die AIP häufig mit Herdbefunden, Lymphadenopathie und Gangobstruktion einhergeht. Der folgende Artikel gibt einen Überblick zu klinischer Symptomatik, diagnostischen Kriterien und diagnostischem Vorgehen, Differenzialdiag- nose, Therapie und Prognose dieser seltenen Erkrankung. Schlüsselwörter IgG4 | AIP Typ 1 | AIP Typ 2 | ICDC für AIP | Pankreaskarzinom G. Beyer Prof. Dr. J. Mayerle Universitätsmedizin Greifswald Zentrum für Innere Medizin Klinik und Poliklinik für Innere Medizin A Ferdinand-Sauerbruch-Straße 17475 Greifswald

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Falk Gastro-Kolleg Pankreas

Fragebeantwortung unter

www.falkfoundation.de

Falk Gastro-Kolleg

1

Titelbild: ERCP eines Patienten mit AIP Typ 1, der die Sugumar­Kriterien 1, 2 und 4 erfüllt.

Zertifiziertmit

1Punkt

Autoimmunpankreatitis

Zusammenfassung

Die Autoimmunpankreatitis (AIP) ist eine seltene Form der chronischen Pankreatitis, die sich durch ein lymphoplasmazelluläres Infiltrat mit Fibrosierung auszeichnet und häufig durch einen schmerzlosen Ikterus auffällig wird. Es werden 2 klinische Typen unterschie­den, die sich hinsichtlich Epidemiologie, Histologie, klinischem Bild und Prognose unterscheiden. Die AIP vom Typ 1 ist die pankreatische Manifestation des Immunglobulin(Ig)G4­assoziierten Syndroms und kann mit der Beteiligung weiterer Organsysteme einhergehen. Die AIP vom Typ 2 ist eine IgG4­negative Form mit dem histologischen Bild einer idiopathischen gangzentrierten Pankreatitis (Idiopathic Duct Centric Pancreatitis, IDCP). Beide Formen sprechen in der Regel gut auf Steroide an, beim Typ 1 erleidet jedoch ein erheblicher Teil der Patienten ein Rezidiv. Die größte Herausfor­derung und gleichzeitig wichtigste Differenzialdiagnose ist die Unterscheidung vom Pankreaskarzinom, da die AIP häufig mit Herdbefunden, Lymphadenopathie und Gangobstruktion einhergeht. Der folgende Artikel gibt einen Überblick zu klinischer Symptomatik, diagnostischen Kriterien und diagnostischem Vorgehen, Differenzialdiag­nose, Therapie und Prognose dieser seltenen Erkrankung.

Schlüsselwörter

IgG4 | AIP Typ 1 | AIP Typ 2 | ICDC für AIP | Pankreaskarzinom

G. BeyerProf. Dr. J. MayerleUniversitätsmedizin GreifswaldZentrum für Innere MedizinKlinik und Poliklinik für Innere Medizin AFerdinand-Sauerbruch-Straße 17475 Greifswald

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Autoimmunpankreatitis

Definition

Die Erstbeschreibung einer neuartigen sklerosierenden Pankreatitis erfolgte bereits 1961 durch Sarles et al. [1], doch das Konzept einer autoimmunen Pankreatitis wurde erst 1995 von Yoshida et al. vorgestellt [2]. Heute werden 2 Subtypen der AIP unterschieden (AIP Typ 1 vs. AIP Typ 2), die sich hinsichtlich ihres Vorkommens, klinischem Profil, diagnosti­schem Vorgehen und Prognose unterscheiden [3–6]. Beiden Subtypen sind nach der Definition der International Association of Pancreatology folgende Eigenschaften gemein­sam [3]:

• generalisierteoderherdförmigeEntzündungdesPankreas,ggf.mitschmerzlosemIkterus

• lymphoplasmazelluläresInfiltratundFibrosierung• AnsprechenaufeineSteroidtherapie

Die AIP ist eine seltene Erkrankung, die jedoch aufgrund der gesteigerten Wahrnehmung und des besseren Verständnisses zunehmend häufiger diagnostiziert wird. Die Mehrzahl der Erkrankungen wird in Ostasien gefunden und aus japanische Studien geht eine ge­schätzte Inzidenz von etwas weniger als 1/100.000 hervor [7]. Männer erkranken mehr als doppelt so häufig im Vergleich zu Frauen und das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 62 Jahren für Typ 1 und 45 Jahren für Typ 2 [6]. Bei etwa einem Viertel der unter Karzinomverdacht am Pankreas operierten Patienten ohne Neoplasie wurde nachträglich eine AIP festgestellt [8, 9].

Klinik

Das klinische Bild der Autoimmunpankreatitis ist vielfältig und eine pathognomonische Befundkonstellation ist nicht nennbar. In vielen Situationen muss die AIP als Differenzial­diagnose ins Kalkül gezogen werden [4–6].

P Die AIP ist eine seltene Form der Pankreatitis, die mehrheitlich bei älteren Männern gefunden wird, durch posthepatischen Ikterus auffällt und sich mit Steroiden behandeln lässt.

Tab. 1Klinisches Profil der Subtypen der AIP

Typ 1 Typ 2

Jetztanamnese und körperliche Untersuchung

Ikterus 75–90% 50–70%

Abdominelle Schmerzen 30% 60%

Pankreatitis 5–10% 30%

Weitere: neu diagnostizierter Diabetes mellitus, Steatorrhö, ungewollter Gewichtsverlust

Eigenanamnese

Autoimmunerkrankung 50% 40%

CED – 16–48%

Labor

IgG4 mehr als 2­fach erhöht 60–70% 15–25%

Bildgebung

Diffus vergrößertes Pankreas 30–40% 15–25%

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Internationale Diagnosekriterien (International Consensus Diagnostic Criteria, ICDC)

Im Jahre 2011 hat die International Association of Pancreatology international einheitliche Diagnosekriterien für die AIP vorgeschlagen [3]. Erstmals wird zwischen den beiden Typen unterschieden, wobei histopathologische Eigenschaften als Grundlage dienen [10, 11]. Neben der Histologie (H) gehen die Merkmale Darstellung des Parenchyms (P), Gallen­ und Pankreasgangkonfiguration (D), Serologie (S), extrapankreatische Organmanifesta­tionen (OOI) und das Ansprechen auf eine Steroidtherapie (Rt) in die Diagnosestellung ein. Die Gewichtung der verschiedenen Kriterien ist dabei flexibel und kann den örtlichen Gegebenheiten und üblichen Vorgehensweisen angepasst werden. Die Einzelkriterien werden je nach diagnostischer Wertigkeit in Level 1 (hoch) und Level 2 (geringer) einge­teilt. Eine prospektive Evaluation der neuen Diagnosekriterien steht jedoch noch aus.

AIP Typ 1

Hierbei handelt es sich um die pankreatische Manifestation des IgG4­assoziierten Syn­droms und sie ist als solche Teil einer Multisystemerkrankung. Die Diagnose lässt sich erfahrungsgemäß in 70% der Fälle ohne Biopsie oder Therapieversuch stellen.

Tab. 2Kriterien für die Diagnose einer AIP Typ 1

Kriterium Level 1 Level 2

P: Parenchym­Bildgebung typisch: diffus vergrößert mit Late Enhancement (manchmal kapsel­artige Randverstärkung)

unklar: herdförmig/fokal vergrößert mit Late Enhancement

D: duktale Bildgebung ERCP lange (> ein Drittel des Verlaufs) oder multiple Strikturen des Pankreasgangs ohne proximale Dilatation

segmentale/fokale Strikturen mit proximaler Dilatation bis 5 mm

S: Serologie IgG4 > 2­fach erhöht IgG4 1–2­fach erhöht

OOI: Beteiligung anderer Organe (Other Organ Involvement)

a) oder b)

a) Histologie anderer Organe, mindestens 3 der folgenden Merkmale:

• lymphoplasmazelluläresInfiltratund Fibrose ohne Granulozyten

• storiformeFibrose

• obliterierendePhlebitis

• IgG4-positivePlasmazellen (> 10 pro Gesichtsfeld)

b) radiologische Hinweise, mindestens einer der folgenden:

• segmentale/multipleproximaleGallengangsstrikturen

• retroperitonealeFibrose

a) oder b)

a) Histologie anderer Organe inklusive des Gallengangs; beide Kriterien müssen erfüllt sein:

• lymphoplasmazelluläresInfiltratohne Granulozyten

• IgG4-positivePlasmazellen (> 10 pro Gesichtsfeld)

b) radiologisch oder in körperlicher Untersuchung Nachweis von mindestens einem der folgenden Kriterien:

• symmetrischvergrößerte Speicheldrüsen

• EinbeziehungderNieren

H: Histologie Pankreas LPSP Trucut oder Resektat

3 von 4 (s. Tab. 5)

LPSP Trucut

2 von 4 (s. Tab. 5)

Rt: Erfolg der Steroidtherapie schnelles Ansprechen (≤ 2 Wochen) auf einen Therapieversuch mit radiologischem Nachweis einer deutlichen Besserung

Internationale Diagnosekriterien

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AIP Typ 2

Dieser seltenere Subtyp tritt vornehmlich in Europa und Nordamerika auf und bleibt üblicherweise auf das Pankreas begrenzt. Die Patienten sind jünger und leiden in ca. 30% auch an einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (CED). Da ein Biomarker fehlt und Herdbefunde häufiger sind, kann die endgültige Diagnose nur durch Biopsie gestellt werden. Die Differenzierung von Tumoren ist zudem schwieriger.

Parenchym

Das Pankreas kommt entweder diffus vergrößert (wurstartig aufgetrieben) oder mit Herdbefunden zur Darstellung. Letztere erreichen Durchmesser von bis zu 50 mm und sind vornehmlich in Kopf, Korpus und Processus uncinatus lokalisiert. Eine kapselartige Begrenzung kann vorkommen und ist häufig durch verminderte Kontrastmittelaufnahme gekennzeichnet. Herdbefunde können ebenfalls eine verminderte oder verzögerte Kontrastmittelaufnahme aufweisen. Beides kann als Korrelat des vergrößerten Extrazel­lulärraums im Zuge der Entzündung verstanden werden (Abb. 1). Im Ultraschall weisen betroffene Regionen eine geringere Echogenität auf. Typische Fibrosezeichen, Pankreas­steine und Pseudozysten finden sich dagegen selten und sind Zeichen eines fortgeschrit­tenen Krankheitsprozesses. Häufig findet sich eine peripankreatische Lymphadenopathie mit Durchmessern von bis zu 30 mm. Hinzu kommen typische extrapankreatische Be­funde wie Wandveränderungen im Ileum, retroperitoneale Fibrose und eine entzündliche Nierenbeteiligung [12–14]. Hinsichtlich des Vorkommens von diffusen versus Herdbefun­den unterscheiden sich AIP Typ 1 (40%:60%) und AIP Typ 2 (16%:84%) deutlich [4, 6].

Tab. 3Kriterien für die Diagnose einer AIP Typ 2

Kriterium Level 1 Level 2

P: Parenchym­ Bildgebung

typisch: diffus vergrößert mit Late Enhancement (manch­mal kapselartige Randverstär­kung)

unklar bis atypisch: herdförmig/fokal vergrößert mit Late Enhancement

D: duktale Bildge­bung ERCP

lange (> ein Drittel des Verlaufs) oder multiple Strikturen des Pankreasgangs ohne proximale Dilatation

segmentale/fokale Strikturen mit proximaler Dilatation bis 5 mm

OOI: andere Organe klinische Diagnose einer CED

H: Histologie Pankreas

beide Kriterien

• GEL(granulocyteepitheliallesions) mit oder ohne granulozytäres Azinus­infiltrat

• Abwesenheitoderwenige (< 10 pro Gesichtsfeld) IgG4­positive Plasmazellen

beide Kriterien

• granulozytäresundlymphoplasmatisches Azinusinfiltrat

• Abwesenheitoderwenige (< 10 pro Gesichtsfeld) IgG4­positive Plasmazellen

Rt: Erfolg der Steroidtherapie

schnelles Ansprechen (≤ 2 Wochen) auf einen Therapie­versuch mit radiologischem Nachweis einer Heilung oder deutlichen Besserung

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Pankreas- und Gallengang

Goldstandard für die Beurteilung des Gangsystems ist nach wie vor die ERCP. Sugumar et al. haben in einer multinationalen Studie folgende 4 Kernkriterien herausgearbeitet [15], wobei durch Kombination des 2. und 3. Kriteriums die höchste Genauigkeit mit einer Sensitivität von 89% und einer Spezifität von 91% erreicht wird:

Befunde bei einem Patienten mit AIP Typ 1. (A) Im Aufnahme-CT ist die diffus-wurstartige Schwel-lung des Pankreas gut zu erkennen (weiße Pfeilspitzen). Gallenblasenhydrops (*) infolge einer Striktur des Ductus choledochus im Bereich des Pankreaskopfes. (B) MRCP mit Gallestau (weißer Pfeil) und 2 langstreckigen Strikturen des Ductus pancreaticus (weiße Pfeilspitzen). (C) MRCP des gleichen Patienten 15 Monate nach Diagnosestellung und Steroidtherapie – Rückbildung der Strikturen des Ductus pancreaticus und Stenose im Pankreaskopf. Der Pankreasgang ist bis in die Peripherie darstellbar.

Abb. 1 A

B

C

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1. Striktur bzw. Verengung des Pankreasgangs auf mehr als ein Drittel seines Verlaufs2. Fehlen von Gangdilatation > 5 mm proximal der Struktur 3. multiple Strikturen/Engstellen4. vom verengten Hauptgang abgehende Nebengänge mit Kontrastmittelfüllung

Im Gegensatz zu anderen Erkrankungen des Pankreas ist eine diagnostische ERCP bei Verdacht auf AIP damit weiterhin gerechtfertigt, entsprechend ist die Empfehlung der deutschen S3­Leitlinie zur chronischen Pankreatitis formuliert [16]. Der MRCP könnte ebenfalls eine Rolle für die Diagnostik und die Verlaufskontrolle bei AIP zukommen. Die Beurteilung des Pankreasgangs in der MRT ist bei diffuser Schwellung schwierig; bei Herdbefunden finden sich langstreckige Strikturen [13]. Ein direkter Vergleich von MRCP und ERCP liegt nicht vor. Problematisch ist nach wie vor die Unterscheidung zu malignen Tumoren im Pankreaskopf, da z. B. ein Double-Duct Sign (Erweiterung von Ductus pan­creaticus und Ductus choledochus) auch bei AIP­Patienten auftritt [17].

Serologie

Erhöhte IgG4­Werte im Serum gelten als ein Schlüsselbefund der AIP Typ 1 [3, 18, 19]. Bei Werten, die über dem Doppelten der oberen Normgrenze liegen, hat der Test eine Sen­sitivität von 53% und eine Spezifität von 99%. Der positive prädiktive Wert (PPW) liegt bei 75% für das Vorliegen einer AIP Typ 1. Es gilt zu beachten, dass auch andere Erkrankungen wie das Pankreaskarzinom, der Morbus Sjögren, ein systemischer Lupus erythematodes oder eine eosinophile Fasziitis und Lungenerkrankungen erhöhte IgG4­Werte aufweisen können. Patienten mit erhöhtem IgG4 ohne AIP sind jedoch zu einem größeren Anteil Frauen und die Werte sind meist weniger als 2­fach erhöht. Serum­IgG4 im Normbereich schließt eine AIP Typ 1 zu 99% aus (negativer prädiktiver Wert, NPW).

Das Serum­IgG4 kann bei passender Bildgebung, Histologie oder erfolgreicher Steroid­therapie als notwendiges, aber nicht hinreichendes diagnostisches Kriterium hinzuge­zogen werden. Die diagnostische Wertigkeit hängt von der Höhe der Überschreitung des im jeweiligen Labor geltenden oberen Grenzwerts ab.

Histologie

Das Bild einer storiformen Fibrose mit periduktalem lymphoplasmazellulärem Infiltrat ist nach wie vor das sicherste Kriterium in der AIP­Diagnostik. Das Stroma ist reich an Entzün­dungszellen, breitet sich diffus aus und geht mit einer Zerstörung der Azini einher. Die histologische Sicherung ist weiterhin die einzige Möglichkeit Typ 1 und Typ 2 sicher vonei­nander zu unterscheiden [3, 10, 11]. Typ 1 weist den histopathologischen Subtyp einer lymphoplasmatisch sklerosierenden Pankreatitis (Lymphoplasmatic Sclerosing Pancreatitis, LPSP) mit IgG4­positiven Plasmazellen auf, während Typ 2 durch die sogenannte idiopathi­sche gangzentrierte Pankreatitis (Idiopathic Duct-Centric Pancreatitis, IDCP) mit granulozy­tären Läsionen des Gangepithels (Granulocyte Epithelial Lesions, GEL) gekennzeichnet ist.

Tab. 4Histopathologische Diagnosekriterien der Autoimmunpankreatitis und Unterscheidung der Typen 1 und 2

Histopathologisches Merkmal Typ 1 (LPSP) Typ 2 (IDCP)

Gemeinsame Kriterien periduktales lymphoplasmazelluläres Infiltrat vorhanden vorhanden

entzündliches zellreiches Stroma vorhanden vorhanden

Diagnose Typ 1 storiforme Fibrose sehr prominent selten

obliterierende Phlebitis vorhanden selten

prominente Lymphfollikel vorhanden selten

IgG4­positive Plasmazellen vermehrt (> 10 pro Gesichtsfeld) weniger auffällig

Diagnose Typ 2 GEL abwesend vorhanden

neutrophiles periazinäres Infiltrat abwesend sehr häufig

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Die beschriebenen Kriterien wurden anhand von Resektathistologien entwickelt, doch scheint eine Übertragung auf Proben aus Hohlnadelbiopsien möglich [20, 21].

Gewebsmaterial wird nach heutigem medizinischem Standard über EUS­gestützte Biop­sien gewonnen. Die Feinnadelaspiration (FNA) ist eine flächenhaft zur Verfügung stehen­de, sichere Methode zur Gewinnung von Zytologien aus dem Pankreas und kann in der AIP­Diagnostik mit großer Genauigkeit zum Ausschluss maligner Tumoren bei herdför­migen Befunden genutzt werden [22]. Der Wert von FNA­Biopsien für die Diagnosestel­lung der AIP wird in der Literatur kontrovers diskutiert und ist von den verwendeten Techniken (22G­ vs. 19G­Nadeln), histopathologischer Aufarbeitung und Erfahrung des jeweiligen Zentrums abhängig. Jüngere Arbeiten indizieren, dass die FNA auch hier eine Rolle spielt und sogar zur Unterscheidung der Subtypen herangezogen werden kann [21, 23]. Eine alternative Methode, die vielleicht aussagekräftigeres Probenmaterial bietet, aber bisher nur von wenigen Zentren standardisiert eingesetzt wird, ist die Trucut­Biopsie [22].

An manchen Zentren wird im Zuge der Diagnosestellung eine Biopsie der Papille ge­wonnen und auf IgG4­positive Plasmazellen hin untersucht [24].

Extrapankreatische Manifestationen

Die AIP Typ 1 ist häufig Teil des IgG4­assoziierten Syndroms und als solches in 50–60% mit extrapankreatischen Manifestationen vergesellschaftet [4, 6]. Typische Lokalisationen sind:

• chronischsklerosierendeSialadenitis,BeteiligungderTränendrüsen• IgG4-assoziierteCholangitis(IAC),BeteiligungderGallengänge• IgG4-assoziiertetubulointerstitielleNephritis• renaleParenchymläsionen• retroperitonealeFibrose• chronischeThyreoiditis• Prostatitis• Lungenbeteiligung• Lymphadenopathie

Patienten mit AIP Typ 2 haben sehr selten weitere betroffene Organe, doch sind sie in 16–48% der Fälle auch an CED erkrankt und haben in 25% eine Gallengangsbeteiligung der AIP.

Ansprechen auf Steroide

Das gute Ansprechen auf Steroide ist ein besonderes Charakteristikum der AIP. Bei starken kollateralen Indizien für eine AIP kann ein Therapieversuch mit Steroiden die Verdachts­diagnose bestätigen. In der einzigen vorliegenden Studie von Moon et al. [17] hat ein 2­wöchiger Steroidversuch keine Nachteile für Patienten ergeben, bei denen letztendlich ein Pankreaskarzinom gefunden wurde. Die ICDC schlagen bei entsprechender Konstel­lation einen Steroidversuch mit 0,6–1 mg/kg Körpergewicht Prednisolon vor. Nach ma­ximal 2 Wochen sollten sich eine deutliche Besserung in der Bildgebung (Gangstrikturen und Pankreasvergrößerung) und ein Rückgang des CA 19­9 einstellen. Ein Anstieg des CA 19­9 spricht eher für das Vorliegen eines Pankreaskarzinoms. Ein Rückgang des IgG4 muss als unspezifischer Effekt der Steroide auf das Immunsystem gewertet werden und sollte nicht zur Erfolgskontrolle herangezogen werden. Auch subjektives „Besserfühlen“ kann eine unspezifische Folge der Therapie sein. Ein negativer Steroidversuch sollte immer an der AIP­Diagnose zweifeln lassen. In über 70% der Fälle lässt sich die Diagnose AIP Typ 1 ohne Steroidversuch und ohne Biopsie stellen.

Diagnostisches Vorgehen und Differenzialdiagnose

Die Diagnose der AIP ist nach wie vor selbst an Schwerpunktzentren eine Herausforderung: zum einen weil das Konzept der Krankheit relativ neu ist und die Pathogenese nur in

P In die Diagnosestellung AIP gehen die Kriterien Bildgebung, Serologie, extrapankreatische Manifestationen, Histologie und Ansprechen auf Steroide ein.

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Ansätzen verstanden wird, zum anderen weil die AIP ein seltenes Krankheitsbild und die wichtigste Differenzialdiagnose, das duktale Adenokarzinom des Pankreas, relativ häufig ist. Das Nichterkennen eines Pankreaskarzinoms hat für den Patienten fatale Folgen. Umgekehrt erspart eine richtig diagnostizierte AIP dem Patienten eine wohlmöglich folgenreiche Operation.

Bei unklarer Symptomkonstellation sollte vordergründig immer das Vorliegen maligner Tumoren des Pankreas oder der Gallenwege ausgeschlossen werden (Abb. 2). Insbeson­dere für die AIP Typ 2 muss wegen der IgG4­Negativität und der größeren Wahrschein­lichkeit von Massenbefunden eine Malignität immer mittels Biopsie ausgeschlossen werden. In einzelnen Fällen kann die diffusionsgewichtete MRT und EUS­Elastografie weitere Hinweise liefern [12, 26]. Die Unterscheidung von distalen Gallengangstumoren ist ebenfalls nicht einfach. Strikturen bei der AIP liegen häufiger im Pankreas und die Gallengangswand ist mäßig und gleichmäßig verdickt. Dilatationen des Gallengangs sind selten bei AIP. Weiterhin können CT mit Kontrastmittel, intraduktaler Ultraschall und Bi­opsien hilfreich sein [12, 27, 28].

Eine weitere wichtige Differenzialdiagnose ist die Unterscheidung einer primär sklerosie­renden Cholangitis (PSC) von einer sklerosierenden Cholangitis (SC) bei AIP. Eine Beteili­gung der Gallengänge bei AIP ist relativ häufig. Die PSC ist eine Erkrankung, die bevorzugt

Tab. 5Diagnosestellung der AIP nach ICDC

Typ 1 Diagnostische Grundlage Bildgebung Weitere

Definitiv Histologie (H) typisch/unklar LPSP­Nachweis (Level 1 H)

Bildgebung (P) typisch jedes nicht­D­Level 1/Level 2

unklar 2 oder mehr Level 1 oder 2

Ansprechen auf Steroide (Rt) unklar Level 1 S/OOI + Rt oder Level 1 D + Level 2 S/OOI/H + Rt

Wahrscheinlich unklar Level 2 S/OOI/H + Rt

Typ 2 Bildgebung Weitere

Definitiv typisch/unklar histologisch gesicherte IDCP (Level 1 H) oder CED + Level 2 H + Rt

Wahrscheinlich typisch/unklar Level 2 H/CED + Rt

Abb. 2Patient mit posthepatischem Ikterus

CT/MRT?

Diagnose AIP bestätigt?

ERCP

EUS-gestützte Biopsie

Therapieversuch mit Steroiden

Therapie mit Steroiden

Tumorverdächtig?

Wie malignen Tumor behandeln bis Ausschluss

Extrapankreatische Manifestationen?

Serum-IgG4?

Schr

ittw

eise

Auf

arbe

itung

Praktisches Vorgehen bei Patienten mit schmerzlosem Ikterus und/oder Pankreastumor unklarer Genese der Mayo Clinic [25]

P Die Diagnose kann durch unterschiedliche Kombination von Befunden nach ICDC gestellt werden. Parallel muss der Ausschluss wichtiger Differenzial diagnosen wie maligner pankreatikobiliärer Tumoren erfolgen.

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bei jungen Patienten auftritt. Die SC bei AIP weist die beschriebenen langstreckigen Gangstrikturen der unteren Gallenwege auf. Die PSC ist durch band­ oder perlenartige Einschnürungen mit „Divertikeln“ gekennzeichnet, die das Bild eines „verschnittenen Baumes“ ergeben [28, 29]. Die histologischen Veränderungen bei AIP betreffen alle Wand­schichten, während sie bei der PSC vom Ganglumen ausgehen.

Therapie und Prognose

Nahezu 100% der korrekt diagnostizierten AIP­Patienten zeigen eine initiale Remission unter Steroidtherapie, während nur etwa die Hälfte der unbehandelten Patienten spon­tan abheilt [5]. Die Therapieregime variieren zum Teil erheblich zwischen den einzelnen Ländern. Einrichtungen in Asien behalten nach dem Ausschleichen für bis zu 3 Jahre eine Erhaltungsdosis von 2,5–5 mg/Tag bei, während europäische und nordamerikanische Institute die Steroidgabe in der Regel nach 3 Monaten beenden.

Die Gabe von 30–40 mg/Tag Prednisolon ist zur Behandlung bei starkem Verdacht auf eine AIP oder gesicherter AIP im akuten und chronischen Verlauf sowie zur Behandlung der extrapankreatischen Manifestationen indiziert. Im Einzelnen führt sie zu:

• SicherungderDiagnose(s.AbschnittAnsprechenaufSteroide)• NachlassendercholestatischenSymptome• VerbesserungderstrukturellenVeränderungenwieSchwellungundGangobstruktion,

soweit diese nicht auf einer fortgeschrittenen Fibrosierung beruhen• möglicherVerbesserungderendokrinenFunktion,v.a.desAIP-assoziiertenDiabetes

mellitus

Zum Entlasten des Gallestaus kann die vorübergehende Einlage eines Gallengangsstents indiziert sein. In der größten Studie zum Outcome bei AIP, die 1064 Verläufe beschreibt, wurden über 70% mit einem Stent versorgt [5].

Das Rückfallrisiko unterscheidet sich je nach klinischem Subtyp erheblich. Während beim Typ 2 praktisch nicht mit einem erneuten Auftreten der Symptome zu rechnen ist, er­kranken über 30% der Patienten mit Typ 1 erneut. Rückfälle treten dabei häufiger nach dem Absetzen oder während des Ausschleichens der Kortikoide auf. Dies suggeriert, dass Patienten in Europa und Nordamerika ebenfalls von einer niedrig dosierten Erhaltungs­therapie profitieren könnten.

Die Mayo Clinic hat kürzlich ihre Strategie im Umgang mit Steroidresistenz oder Steroid­unverträglichkeit bei AIP vorgestellt [30]. Demnach wird beim ersten Rückfall ein Immun­modulator (Azathioprin 150 mg/Tag, 6­Mercaptopurin 100 mg/Tag, Mycophenolat Mofe­til 1750 mg/Tag) zusätzlich zu Steroiden gegeben oder überlappend aufdosiert. Auch wenn keine generelle Überlegenheit gegenüber Steroiden in der Behandlung von rezi­divierender AIP verzeichnet wurde, konnte doch in 50% der Fälle eine anhaltende Remis­sion erzielt werden. Gründe für ein Scheitern der Immunmodulatoren waren entweder Nebenwirkungen oder ein Nichtansprechen. Es wird von 12 Fällen berichtet, bei denen weder Steroide noch Immunmodulatoren dauerhaft Besserung verschafften und die versuchsweise mit Rituximab behandelt wurden. In 10 Fällen führte dies zum Erfolg, was andeutet, dass Rituximab ein Reservemedikament bei AIP sein könnte.

Fazit

Die Autoimmunpankreatitis ist eine neue Entität der Pankreatitis, die am häufigsten durch schmerzlosen Ikterus auffällig wird. Es werden 2 Subtypen unterschieden, die sich hin­sichtlich Epidemiologie, klinischem Profil, Histologie und Prognose unterscheiden. Beiden ist das hervorragende Ansprechen auf eine Therapie mit Steroiden gemeinsam. Die In-ternational Consensus Diagnostic Criteria für AIP legen Diagnosekriterien fest und emp­fehlen eine Vorgehensweise für die Diagnostik. Wichtige Differenzialdiagnosen sind das Pankreaskarzinom, Gallenwegstumoren und andere Autoimmunerkrankungen.

P Die AIP ist hochsensibel für eine Steroidtherapie, doch muss in einem erheblichen Teil der Typ-1-Patienten mit einem Rückfall gerechnet werden, der dann erneut mit Steroiden oder auch Immunmodulatoren behandelt werden kann.

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Zu empfehlende Literatur

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Literatur

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30 Hart PA, Topazian MD, Witzig TE, Clain JE, Gleeson FC, Klebig RR, et al. Treatment of relapsing autoimmune pancreatitis with immunomodulators and rituximab: the Mayo Clinic experience. Gut. 2012. [Epub ahead of print]

Literatur

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Wichtig:Fragebeantwortung unter

www.falkfoundation.de

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Bitte beachten Sie:Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich.

Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken!

Fragen zur AutoimmunpankreatitisFrage 1:Welche Aussage zu Befunden bei Autoimmunpankreatitis (AIP) ist falsch?

EE Die Patienten klagen typischerweise über diskrete OberbauchbeschwerdenEE Eine erhöhte Lipaseaktivität im Plasma ist nach ICDC charakteristisch für eine AIPEE Ein Ikterus ist häufigEE AIP und pankreatikobiliäre Tumoren können eine sehr ähnliche Klinik aufweisenEE Kalzifikationen und Pankreasgangsteine sind bei AIP eher selten

Frage 2:Welche Aussage zur IgG4-Serologie bei AIP ist richtig?

EE Einfach über der Norm liegende IgG4­Werte im Serum sprechen klar gegen das Vorliegen eines Pankreaskarzinoms

EE Erhöhte IgG4­Werte kommen nur bei Erkrankungen des exokrinen Pankreas vorEE Doppelt über der Norm liegende IgG4­Werte im Serum sprechen klar gegen das

Vorliegen eines PankreaskarzinomsEE Doppelt über der Norm liegende IgG4­Werte im Serum erhöhen die Wahrschein­

lichkeit für das Vorliegen einer AIPEE Positive Autoantikörpertiter erhöhen die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer

AIP zusätzlich

Frage 3:Welche Befundkonstellation wäre bei der Sonografie des Abdomens am ehesten typisch für eine aktive AIP?

EE Massenbefund – Kalzifikationen – verringerte EchogenitätEE Massenbefund – Lymphadenopathie – prästenotische Dilatation des

PankreasgangsEE Diffuse Schwellung – Pseudozysten – LymphadenopathieEE Diffuse Schwellung – verringerte Echogenität – LymphadenopathieEE Keine der oben genannten Konstellationen

Frage 4:Was gilt für die Subtypen der AIP?

EE Die AIP Typ 1 wird fast ausschließlich in Europa diagnostiziertEE Die AIP Typ 1 ist Teil des IgG4­assoziierten SyndromsEE Patienten, bei denen eine AIP Typ 2 diagnostiziert wird, sind im Schnitt älter als

Patienten mit AIP Typ 1EE AIP Typ 2 hat ein höheres Risiko für RezidiveEE Die Standardtherapie einer AIP Typ 2 erfolgt in der Regel chirurgisch durch eine

duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion

Frage 5:Welche ERCP-Befunde sprechen nach Sugumar et al. besonders für das Vorliegen einer AIP?

EE Double-Duct SignEE Gangabbruch im KopfbereichEE Striktur bzw. Verengung des Pankreasgangs auf mehr als einem Drittel seines

VerlaufsEE Perlenschnurartiges Aussehen des GallengangsEE Keiner der oben genannten Befunde

Pankreas

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Falk Gastro-KollegFrage 6:

Die sicherste Methode zur Unterscheidung der Subtypen der AIP ist die histologische Beurteilung einer Stanzbiopsie. Welche Aussage zur Pankreasbiopsie bei Verdacht auf eine AIP trifft zu?

EE Alleinstellungsmerkmal der AIP Typ 1 ist das Vorkommen von Granulozyten im Gangepithel

EE Nur bei AIP Typ 1 findet man ein zellreiches entzündliches InfiltratEE IgG4­positive Plasmazellen finden sich in der Regel nur bei AIP Typ 1EE Die FNA­ ist der Trucut­Biopsie hinsichtlich der histologischen Qualität

gewonnener Gewebsproben aus dem Pankreaskopf klar überlegenEE Fällt bei Verdacht auf eine AIP Typ 2 die Tumorsuche negativ aus, so kann die

Diagnose auch ohne histologische Sicherung gestellt werden

Frage 7:Welche Antwort ist falsch?

EE Auch ein Pankreaskarzinom kann mit erhöhten IgG4­Werten im Serum einhergehen

EE Die in der AIP gefundenen Antikörper vom Typ IgG4 sind gegen die körpereigene Carboanhydrase gerichtet

EE Bei der AIP ist der Einsatz der ERCP zur Diagnostik leitliniengerechtEE Eine Beteiligung der Gallenwege ist ein häufiges PhänomenEE Männer erkranken häufiger als Frauen

Frage 8:Welche Aussage zur Therapie einer gesicherten AIP ist falsch?

EE Etwa die Hälfte der autoimmunen Pankreatitiden heilt von selbst ausEE Erste Studien legen nahe, dass sich AIP Typ 1 und AIP Typ 2 auch bezüglich ihrer

Rückfallrate unterscheidenEE Ohne Langzeittherapie erleiden über 30% der Patienten einen RückfallEE Die AIP spricht nur sehr schlecht auf Immunmodulatoren anEE Bei einer IgG4­assoziierten AIP kann durch eine Behandlung mit Steroiden auch

eine Remission der extrapankreatischen Manifestationen erreicht werden

Frage 9:Welche Aussage zur Therapie der AIP ist richtig?

EE Ein Therapieerfolg stellt sich erst nach 4–8 Wochen einEE Das Einsetzen von Gallengangsstents ist bei AIP streng kontraindiziertEE Subjektives Wohlbefinden ist kein geeigneter VerlaufsparameterEE Zur Verlaufskontrolle der Gallengangskonfiguration ist die MRCP ungeeignetEE Dem CA 19­9 kommt in der Verlaufskontrolle keine Bedeutung zu, da es lediglich in

der Diagnosestellung eine Rolle spielt

Frage 10:Welche Aussage ist richtig? Bei einem Patienten mit Ikterus und einer Raumforderung im Pankreaskopf

EE sollte zuerst das Vorliegen eines Karzinoms überprüft werdenEE sollte zuerst versuchsweise mit Steroiden behandelt werdenEE sollte zuerst ein Pankreatogramm erstellt werdenEE sollte zuerst der Tumor operativ entfernt werdenEE sollte zuerst Serum­IgG4 bestimmt werden

Pankreas