Fetale SyndromeBarbara Pertl

LKH Deutschlandsberg, Univ.Frauenklinik Graz

Fetale SyndromeBarbara Pertl

LKH Deutschlandsberg, Univ.Frauenklinik Graz

ISUOG EDUCATION 2008ISUOG EDUCATION 2008

SyndromeSyndrome

• Griechisch: “Zusammenlaufen” • Gruppe klinischer und pathologisch-

anatomischer Merkmale, die ätiologisch zusammenhängen; die Anwesenheit eines Merkmals macht das Vorhandensein der anderen Merkmale wahrscheinlich

• Eine Herausforderung für Ultraschaller, wenn fetale Fehlbildungen gefunden werden

• Griechisch: “Zusammenlaufen” • Gruppe klinischer und pathologisch-

anatomischer Merkmale, die ätiologisch zusammenhängen; die Anwesenheit eines Merkmals macht das Vorhandensein der anderen Merkmale wahrscheinlich

• Eine Herausforderung für Ultraschaller, wenn fetale Fehlbildungen gefunden werden

Syndrome in der PränataldiagnostikSyndrome in der Pränataldiagnostik

• A. “Soft” Marker und Trisomie 21• B. Erhöhte Nackentransparenz mit normalem

Karyotyp• Noonan Syndrom

• C. Fehlbildungenssyndrome• Herzfehler und Microdeletion 22• Omphalozele und Beckwith-Wiedemann• Klumpfüßchen und AMC

• D. Syndrome mit intrauteriner Wachstumsrestriktion• Triploidy• 4p-• Seckel Syndrom• Silver Russel

• A. “Soft” Marker und Trisomie 21• B. Erhöhte Nackentransparenz mit normalem

Karyotyp• Noonan Syndrom

• C. Fehlbildungenssyndrome• Herzfehler und Microdeletion 22• Omphalozele und Beckwith-Wiedemann• Klumpfüßchen und AMC

• D. Syndrome mit intrauteriner Wachstumsrestriktion• Triploidy• 4p-• Seckel Syndrom• Silver Russel

A. ‘Soft’ Marker für Trisomie 21A. ‘Soft’ Marker für Trisomie 21

Likelihood ratio of fetal soft markers for prediction of trisomy 21

Nicolaides UOG 21:313, 2003, Cicero UOG 21:325, 2003

Likelihood ratio of fetal soft markers for prediction of trisomy 21

Nicolaides UOG 21:313, 2003, Cicero UOG 21:325, 2003

MarkerOR

GesamtOR

Isolatiert

Absent/hypoplastic nasal bone* 132.1 74.4

Nuchal fold 53,0 9,8

Short humerus 23,7 4,1Echogenic bowel 21,2 3,0Short femur 7,9 1,6Mild hydroneprosis 6,7 1,0

Cardiac echogenic focus 6,4 1,1

* Kaukasier, Risiko geringer bei Afro-caribbean

Likelihood ratio der Soft Marker für Trisomie 21

Nicolaides UOG 21:313, 2003

Likelihood ratio der Soft Marker für Trisomie 21

Nicolaides UOG 21:313, 2003

Marker OverallIsolated finding

Absent/hypoplastic nasal bone* 132.1 74.4

Nuchal fold 53,0 9,8

Short humerus 23,7 4,1Echogenic bowel 21,2 3,0Short femur 7,9 1,6Mild hydronephrosis 6,7 1,0

Cardiac echogenic focus 6,4 1,1

* Kaukasier, Risiko geringer bei Afro-caribbean

‘Signifikante’ Soft Marker für Aneuploidien

‘Signifikante’ Soft Marker für Aneuploidien

Erhöhte Nackentransparenz

Echogener Darm

Fehlendes Nasenbein

Signifikante Soft MarkerSignifikante Soft Marker

• Nasenbein: fehlend oder hypoplastisch (<2,5mm) Bromley 2002

• Nuchal fold: >5mm, Querschnitt (Cerebellum), insgesamt selten Gray 1994, Borell 1996, Locatelli 2000, Bahado-Singh,1999

• Echogener Darm: Aneuploidie, IUGR, Blutung, CF, VirusinfektionAl-Kouatly 2001, Bromley 1994, Berlin 1999

• Kurzer Humerus (Femur)Smith-Bindman 2001, Nyberg 2001, Bromley 2002

• Nasenbein: fehlend oder hypoplastisch (<2,5mm) Bromley 2002

• Nuchal fold: >5mm, Querschnitt (Cerebellum), insgesamt selten Gray 1994, Borell 1996, Locatelli 2000, Bahado-Singh,1999

• Echogener Darm: Aneuploidie, IUGR, Blutung, CF, VirusinfektionAl-Kouatly 2001, Bromley 1994, Berlin 1999

• Kurzer Humerus (Femur)Smith-Bindman 2001, Nyberg 2001, Bromley 2002

Nicht-signifikante MarkerNicht-signifikante Marker

• Echogener Fokus: isoliert kein erhöhtes RisikoRochon 2004, Coco 2004. Anderson 2003, Filly 2004

• Milde Hydronephrose: isoliert kein erhöhtes Risiko Vintzileos AM 1995, Snidjers 1995, Nyberg 2001, Smith-Bindman 2001

• Plexuszysten: LR 1,5 für Tris18 (Chitty 1998)

als Indikation für Organscreening (Comstock 2004, Gupta 1995)

• Echogener Fokus: isoliert kein erhöhtes RisikoRochon 2004, Coco 2004. Anderson 2003, Filly 2004

• Milde Hydronephrose: isoliert kein erhöhtes Risiko Vintzileos AM 1995, Snidjers 1995, Nyberg 2001, Smith-Bindman 2001

• Plexuszysten: LR 1,5 für Tris18 (Chitty 1998)

als Indikation für Organscreening (Comstock 2004, Gupta 1995)

Das Problem mit den “Soft Markern”

Das Problem mit den “Soft Markern”

• Detektionsrate wahrscheinlich <70%, hohe falsch positive Rate

• Detektion im Rahmen des Organscreenings (20. – 22.SSW) ist problematisch, da dies nahe am Limit für den Schwangerschaftsabbruch liegt

• Kein Zertifizierungsprozess• ? Search for or ignore• ? Kombinierte Risikoberechnung für Erst- und

Zweittrimesterscreening

• Detektionsrate wahrscheinlich <70%, hohe falsch positive Rate

• Detektion im Rahmen des Organscreenings (20. – 22.SSW) ist problematisch, da dies nahe am Limit für den Schwangerschaftsabbruch liegt

• Kein Zertifizierungsprozess• ? Search for or ignore• ? Kombinierte Risikoberechnung für Erst- und

Zweittrimesterscreening

Kombiniertes Erst- und ZweittrimesterscreeningKombiniertes Erst- und Zweittrimesterscreening

Ersttrimester und ZweittrimesterErsttrimester und Zweittrimester

• Integrated: NT, PAPP-A, Quadruple• Serum integrated: PAPP-A, Quadruple• Contingent sequential:

• Pos: invasiver Test• Neg: kein weiterer Test• Intermediate: Zweittrimesterscreening

• Stepwise sequential: • Pos: invasiver Test

• Neg: Zweittrimesterscreening (inklusive Ersttrimester)

• Integrated: NT, PAPP-A, Quadruple• Serum integrated: PAPP-A, Quadruple• Contingent sequential:

• Pos: invasiver Test• Neg: kein weiterer Test• Intermediate: Zweittrimesterscreening

• Stepwise sequential: • Pos: invasiver Test

• Neg: Zweittrimesterscreening (inklusive Ersttrimester)

Genetic sonogramKrantz UOG 29:666-70; 2007Genetic sonogram

Krantz UOG 29:666-70; 2007

• Genetisches Sonogram statt Quadruple Test im 2. Trimester

• Contingent sequential (Intermediärgruppe): Detektionsrate 94% versus FPR von 5,4% (6,2% für Quadruple Test)

• Stepwise sequential (alle 2.Trimesterscreen): Detektionsrate 93% versus FPR von 4,9% (5,3% für Quadruple Test)

• Genetisches Sonogram statt Quadruple Test im 2. Trimester

• Contingent sequential (Intermediärgruppe): Detektionsrate 94% versus FPR von 5,4% (6,2% für Quadruple Test)

• Stepwise sequential (alle 2.Trimesterscreen): Detektionsrate 93% versus FPR von 4,9% (5,3% für Quadruple Test)

B. Erhöhte Nackentransparenz (NT) mit normalem Karyotyp

B. Erhöhte Nackentransparenz (NT) mit normalem Karyotyp

NT and pregnancy outcomeSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005NT and pregnancy outcome

Souka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005

NT Aneuploidien Ab/IFT FehlbildungenAlive &

well

<95° p 0.2 % 1.3% 1.6% 97%

95 – 99 p 3,7% 1,3% 2,5% 93%

3,5-4,4 mm 21,1% 2,7% 10,0% 70%

4,5-5,4 mm 33,3% 3,4% 18,5% 50%

5,5-6,4 mm 50,5% 10,1% 24,2% 30%

> 6,5 mm 64,5% 19,0% 46,2% 15%

Fehlbildungen 2,5%

2,5 mm

5 %

Fehlbildungen 10 %

3,5 mm

1 %

Fehlbildungen 46 %

6,5 mm

0,1 %

Erhöhte Nackentransparenz

Erhöhtes Risiko für

Aneuplopidien

Erhöhtes Risiko für Fehlbildungen

Karyotypisierung

Organscreening + fetale

Echokardiographie

Erhöhte NT und FehlbildungenSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005Erhöhte NT und FehlbildungenSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005

• 97 verschiedene Fehlbildungen sind publiziert• Herzfehler: Cut-off 99th Perzentile = 3,5mm,

3% bei NT 3,5-4,4; 30% bei NT >6,5mm)

• Zwerchfellhernien (NT ca 40%)

• Omphalozele (NT ca 40% bei normalen Chromosomen)

• Skelettdysplasien

• 97 verschiedene Fehlbildungen sind publiziert• Herzfehler: Cut-off 99th Perzentile = 3,5mm,

3% bei NT 3,5-4,4; 30% bei NT >6,5mm)

• Zwerchfellhernien (NT ca 40%)

• Omphalozele (NT ca 40% bei normalen Chromosomen)

• Skelettdysplasien

Erhöhte NT and andere AnomalienSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005

Erhöhte NT and andere AnomalienSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005

• 50 verschiedene Syndrome• Noonan • Smith-Lemli-Opitz• Angeborene Stoffwechselstörungen• Arthrogryposis• Spinal muscular atrophy• Adrenal hyperplasia

• 50 verschiedene Syndrome• Noonan • Smith-Lemli-Opitz• Angeborene Stoffwechselstörungen• Arthrogryposis• Spinal muscular atrophy• Adrenal hyperplasia

Noonan Syndrom:Eine der häufigsten Erkrankungen mit erhöhter NT und

normalen ChromosomenSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005

Noonan Syndrom:Eine der häufigsten Erkrankungen mit erhöhter NT und

normalen ChromosomenSouka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005

• Kleinwuchs

• Pterygium colli

• Hypertelorismus, Epikanthus

• Herzfehler

• Intellektuelle Entwicklungsverzögerung 1/3 der Fälle

• Kleinwuchs

• Pterygium colli

• Hypertelorismus, Epikanthus

• Herzfehler

• Intellektuelle Entwicklungsverzögerung 1/3 der Fälle

ErsttrimesterErhöhte NT

Hydrothorax Kardiomyopathy

Zweittrimester

Typische Gesichtszüge (Ptosis, Epikanthus, geschrägte Lidachsen, ausgeprägtes Philtrum, MicrogenieLevaillant JM et al: Prenat Diagn. 2006 Apr;26(4):340-4.

Typische Gesichtszüge (Ptosis, Epikanthus, geschrägte Lidachsen, ausgeprägtes Philtrum, MicrogenieLevaillant JM et al: Prenat Diagn. 2006 Apr;26(4):340-4.

Wann soll man an das Noonan Syndrom* denken?

Wann soll man an das Noonan Syndrom* denken?

• Erhöhte NT und normale Chromosomen im ersten Trimester

• Erhöhte NT, Hydrothorax, Herzfehler (Pulmonalstenose, Kardiomyopathie), typische Gesichtszüge im zweiten Trimester

• Prognose ist variable, hängt vor allem von begleitenden Fehlbildungen ab, normale Intelligenz in zwei Drittel der Fälle

• Molekulare Diagnose ist zeitaufwendig, teuer und in nur 50% der Fälle informativ (Genlokus auf 12q)

• Erhöhte NT und normale Chromosomen im ersten Trimester

• Erhöhte NT, Hydrothorax, Herzfehler (Pulmonalstenose, Kardiomyopathie), typische Gesichtszüge im zweiten Trimester

• Prognose ist variable, hängt vor allem von begleitenden Fehlbildungen ab, normale Intelligenz in zwei Drittel der Fälle

• Molekulare Diagnose ist zeitaufwendig, teuer und in nur 50% der Fälle informativ (Genlokus auf 12q)

**Souka AP et al: Am J Obstet Gynecol. 2005 Apr;192(4):1005-21; Benacerraf BR et al: J Ultrasound Med. 1989 Feb;8(2):59-63;Levaillant JM et al: Prenat Diagn. 2006 Apr;26(4):340-4.

C. Fetale Fehlbildungen und SyndromeC. Fetale Fehlbildungen und Syndrome

8.2%Multiple Fehlbildungen

2.7%Veränderung der Prognose

88.5% bestätigt

3.3 %falsch positiv

183 scheinbar isolierte Fehlbildungen

Segata et al, ISUOG 2006

C. Syndrome mit korrigierbaren Fehlbildungen

C. Syndrome mit korrigierbaren Fehlbildungen

Fehlbildung Syndrom

Konotrunkale Anomalien

Deletion 22q11.2

Omphalozele Beckwith-Wiedemann

Klumpfüßchen Arthrogryposis

Deletion 22q11.2 (DiGeorge and velocardiofacial syndrome, CATCH 22)

Deletion 22q11.2 (DiGeorge and velocardiofacial syndrome, CATCH 22)

• Dysmorphiezeichen mild• Längliches Gesicht,

Hypertelorismus, kleiner Unterkiefer, Retrognathie und Gaumenspalte

• Thymushypoplasia• Hypoparathyreoidismus• Herzfehler• Psychosen

• Dysmorphiezeichen mild• Längliches Gesicht,

Hypertelorismus, kleiner Unterkiefer, Retrognathie und Gaumenspalte

• Thymushypoplasia• Hypoparathyreoidismus• Herzfehler• Psychosen

CHD assoziiert mit del 22q11.2CHD assoziiert mit del 22q11.2

FallotTruncus

arteriosus comUnterbrochener

Aortenbogen

ThymushypoplasieThymushypoplasie

Normaler Thymus

Große Gefäße

Sternum

Große Gefäße

Sternum

Wann sollte man an del 22q11.2* denken?

Wann sollte man an del 22q11.2* denken?

• Konotrunkale Anomalien• Fallot Tetralogie• Truncus arteriosus communis• Unterbrochener Aortenbogen• Rechtseitiger Aortenbogen mit intrakardialen Anomalien• ? Isolierter rechtseitiger Aortenbogen

• Fehlende Darstellung des Thymus erhöht die Wahrscheinlichkeit

• FISH-Methode für die Routinediagnostik• ? Prognose (abhängig von den Herzfehlern,

Immundefekt, kann auch mit Psychosen assoziiert sein)

• Konotrunkale Anomalien• Fallot Tetralogie• Truncus arteriosus communis• Unterbrochener Aortenbogen• Rechtseitiger Aortenbogen mit intrakardialen Anomalien• ? Isolierter rechtseitiger Aortenbogen

• Fehlende Darstellung des Thymus erhöht die Wahrscheinlichkeit

• FISH-Methode für die Routinediagnostik• ? Prognose (abhängig von den Herzfehlern,

Immundefekt, kann auch mit Psychosen assoziiert sein)

*Chaoui et al: Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 Dec;20(6):546-52

OmphalozeleOmphalozele

Assoziierte Anomalien

•Fehlbildungen (CHD)

•Aneuplopidien

•Beckwith-Wiedemann

Beckwith Wiedemann SyndromOMIM # 130650

Beckwith Wiedemann SyndromOMIM # 130650

• Omphalozele (80%) • Makroglossie (97%) • Makrosomie (in der Spätschwangerschaft oder

nach der Geburt) (88%), Viszeromegalie• Neonatale Hypoglykämie• Assoziation mit malignen Erkrankungen (Wilms

Tumor, Hepatoblastom)• Manchmal väterliche UPD Chromosom 11

(Patienten haben 2 aktive IGF-2 Gene)

• Omphalozele (80%) • Makroglossie (97%) • Makrosomie (in der Spätschwangerschaft oder

nach der Geburt) (88%), Viszeromegalie• Neonatale Hypoglykämie• Assoziation mit malignen Erkrankungen (Wilms

Tumor, Hepatoblastom)• Manchmal väterliche UPD Chromosom 11

(Patienten haben 2 aktive IGF-2 Gene)

Pränatale Diagnose des Beckwith-Wiedemann Syndroms

Pränatale Diagnose des Beckwith-Wiedemann Syndroms

• 2 Hauptkriterien*• Omphalozele• Makroglossie• Makrosomie

• 1 Haupt- plus 2 Nebenkriterien*• Nephromegalie/renale Dysgenesie• Aneuploidy/abnormal loci (Duplikationen/Deletionen

11p,11p15-Disomie) • Polyhydramnion

• Mesenchymale Dysplasie der Plazenta (in 50% der Fälle)**

• 2 Hauptkriterien*• Omphalozele• Makroglossie• Makrosomie

• 1 Haupt- plus 2 Nebenkriterien*• Nephromegalie/renale Dysgenesie• Aneuploidy/abnormal loci (Duplikationen/Deletionen

11p,11p15-Disomie) • Polyhydramnion

• Mesenchymale Dysplasie der Plazenta (in 50% der Fälle)**

*Williams DH et al: Prenat Diagn. 2005 Oct;25(10):879-84**Jauniaux E et al: Placenta. 1997 Nov;18(8):701-6.

Beckwith-Wiedemann SyndromBeckwith-Wiedemann Syndrom

Omphalozele mit Darm Makroglossie > 28 SSW

Makroglossie (> 28 wks)

Placental Dysplasie

Das Dilemma eines lebenden Embryos mit einer molaren Plazenta

Partielle Mole

Normale Schwangerschaft + komplette Mole

Mesenchymale Dysplasie

Beckwith -Wiedemann in 50%

Jauniaux E et al: Placenta. 1997 Nov;18(8):701-6.

*Bakalis S et al: Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 Sep;20(3):226-9

Klumpfüßchen Arthrogryposis multiplex congenita

19% aller Fälle mit isolierten Klumpfüßchen beim Organscreening haben komplexe Fehlbildungen im

letzten SS-drittel*

D. WachtumsrestriktionOutcome von194 Feten mit scheinbar

isolierter intrauteriner Wachstumsrestriktion

D. WachtumsrestriktionOutcome von194 Feten mit scheinbar

isolierter intrauteriner Wachstumsrestriktion

5 (2.5%) assoziierte

Fehlbildungen

Syndrome assoziiert mit scheinbarer isolierter Wachstumsrestriktion

Syndrome assoziiert mit scheinbarer isolierter Wachstumsrestriktion

• Autosomale Trisomien

• Triploidie

• Wolff-Hirschhorn Syndrom (4p-)

• Seckel Syndrom

• Silver Russel Syndrom

• Autosomale Trisomien

• Triploidie

• Wolff-Hirschhorn Syndrom (4p-)

• Seckel Syndrom

• Silver Russel Syndrom

Entstehung von TriploidienEntstehung von Triploidien

• Dispermie (ca 70%)

• Diandrie (diploides Spermium)

• Digynie (diploides Ovum)

• Dispermie (ca 70%)

• Diandrie (diploides Spermium)

• Digynie (diploides Ovum)

Triploidie (Digynie)Triploidie (Digynie)

Ausgeprägtes Missverhältnis zwischen KU/AU

Wolf-HirschhornWolf-Hirschhorn

• 4p- Syndrom (partielle Monosomie)

• Schwere IUGR

• Geistige Retardierung

• Typisches Gesicht

• Lippen-und Gaumenspalten

• Kolobom

• VSD

• 4p- Syndrom (partielle Monosomie)

• Schwere IUGR

• Geistige Retardierung

• Typisches Gesicht

• Lippen-und Gaumenspalten

• Kolobom

• VSD

Hypertelorismus Pränasales Ödem Trianguläre Nase

‘greek helmet’

Seckel-SyndromSeckel-SyndromAusgeprägte IUGR, Microcephalus, mittelschwere –

Ausgeprägte geistige Retardierung

Silver-Russel syndromeSilver-Russel syndrome

• Schwere IUGR ab der Frühschwangerschaft

• Schmales dreieckiges Gesicht

• Kognitive Leistungen kaum eingeschränkt

• Schwieriges Trink- und Essverhalten

• Mütterliches UPD Chromosom 7 in 10%

• Schwere IUGR ab der Frühschwangerschaft

• Schmales dreieckiges Gesicht

• Kognitive Leistungen kaum eingeschränkt

• Schwieriges Trink- und Essverhalten

• Mütterliches UPD Chromosom 7 in 10%

Wann sollte man an ein Syndrom bei einem Feten mit Wachstumsrestriktion

denken?

Wann sollte man an ein Syndrom bei einem Feten mit Wachstumsrestriktion

denken?

• Assoziierte Fehlbildungen/auffälliges Gesicht• Sehr früher Beginn• Inkonsistente geburtshilfliche Anamnese

und/oder inkonsistenter Doppler• IUGR nach normaler Schwangerschaft mit dem

gleichen Vater• Schwere IUGR mit normalem Doppler der A umb

und/oder Aa uterinae

• Assoziierte Fehlbildungen/auffälliges Gesicht• Sehr früher Beginn• Inkonsistente geburtshilfliche Anamnese

und/oder inkonsistenter Doppler• IUGR nach normaler Schwangerschaft mit dem

gleichen Vater• Schwere IUGR mit normalem Doppler der A umb

und/oder Aa uterinae

A uterina

A umbilicalis

Doppler der Aa uterinae and A umbilicalis Doppler bei T 21

Doppler der Aa uterinae and A umbilicalis Doppler bei T 21

Fetale SyndromeFetale Syndrome

• Große Anzahl an Syndromen• Erhöhte Nackentransparenz• 2% der Kinder mit „isolierten“ Fehlbildungen/IUGR

haben assoziierte Fehlbildungen• In einigen Fällen kann durch detaillierten Ultraschall

und genetischer Beratung eine Diagnose gestellt werden

• Bei bestimmten Ultraschallbefunden spezielle Zusatzuntersuchungen erforderlich:• Konotrunkale Anomalien del chromosome 22• IUGR + LK-Gaumenspalten 4 p-• Schwere IUGR mit inkonsistenten

Zusatzbefunden ? Karyotyp, 4 p-, mUPD chr 7

• Große Anzahl an Syndromen• Erhöhte Nackentransparenz• 2% der Kinder mit „isolierten“ Fehlbildungen/IUGR

haben assoziierte Fehlbildungen• In einigen Fällen kann durch detaillierten Ultraschall

und genetischer Beratung eine Diagnose gestellt werden

• Bei bestimmten Ultraschallbefunden spezielle Zusatzuntersuchungen erforderlich:• Konotrunkale Anomalien del chromosome 22• IUGR + LK-Gaumenspalten 4 p-• Schwere IUGR mit inkonsistenten

Zusatzbefunden ? Karyotyp, 4 p-, mUPD chr 7

The changing scenario of prenatal diagnosis

The changing scenario of prenatal diagnosis

• In the 80s, the challenge for prenatal diagnosis was to get fetal material to send to the lab

• In the year 2000 the real challenge is to find out what to do with that material

• In the 80s, the challenge for prenatal diagnosis was to get fetal material to send to the lab

• In the year 2000 the real challenge is to find out what to do with that material

Mark Evans