Fettleber, primär biliäre Cholangitis, primär ... · HolstegeA., Landshut 56. Bayerischer...

Holstege A., Landshut56. Bayerischer Internisten-Kongress, München, 22.10.2017

Fettleber, PBC, PSC - was gibt es Neues?

Fettleber,primär biliäre Cholangitis,

primär sklerosierende Cholangitis:Was gibt es Neues?

56. Bayerischer Internisten-Kongress21. - 22.10.2017, München

Axel Holstege, Landshut



Nearly 4 in 10 U.S. adults are now obese,CDC saysSunday, October 15, 2017

In addition, just under 2 in 10American children — thosebetween 2 and 19 years ofage— are now consideredobese as well.



LTX oder Ci-assoz. Tod

NASHNAFLD

HCC

20% 10%Zirrhose

)Progression der nicht-alkoholischenFettlebererkrankung (NAFLD)

Hui et al. (2003) Hepatology 38:420

Charlton (2008) Hepatology 47:1431

White et al. (2013) Clin Gastroenterol Hepatol 10:1342

Williams et al. (2011) Gastroenterology 140:124

Prävalenz

4%12,2%

Bevölkerung

10-24%46%

0,34%-4,26%

TherapieAdipositasMetabol. SyndromDiabetes mellitus IIHypertriglyceridämie

häufigste Indikation füreine LTX bei unter 50-Jährigen in den USA

Banini BA, et al. 2016.ACG Abstrakt 46.



LTX oder Ci-assoz. Tod

NASHNAFLD

HCC

20% 10%Zirrhose

)Progression der nicht-alkoholischenFettlebererkrankung (NAFLD)

Hui et al. (2003) Hepatology 38:420

Charlton (2008) Hepatology 47:1431

White et al. (2013) Clin Gastroenterol Hepatol 10:1342

Williams et al. (2011) Gastroenterology 140:124

Prävalenz

4%12,2%

Bevölkerung

10-24%46%

0,34%-4,26%

AdipositasMetabol. SyndromDiabetes mellitus IIHypertriglyceridämie



Esteset al. (2017) Hepatology: 10.1002/hep.29466

D = 168%

Entwicklung der Inzidenz von dek. Zirrhose,HCC und Lebertod bei NAFLD bis 2030

Entwicklung der Inzidenz von dek. Zirrhose,HCC und Lebertod bei NAFLD bis 2030

D = 178%

D = 137%

Fälle dekompensierter Leberzirrhose

Leber-assoziierte Todesfälle

Fälle von HCC

Zunahme der NAFLD Prävalenz um 21% von 83,1 auf 100,9 Mill. (USA)



Gewichtsabnahme

“life-style” Modifikationkörperl. Aktivität, qualit./quant. Ernährungsumstellung

medikamentöse TherapieOrlistat (Lipasehemmer)

Liraglutid (GLP-1 Agonist)

operative/endoskopische Therapie

Probiotika

Nicht-alkoholische SteatohepatitisNicht-alkoholische Steatohepatitis(NASH): Therapieoptionen

Schindler et al. (2011) DMW 136:1570-1573Parekh & Anania (2007) Gastroenterology 132, 2191-2207Ibrahim et al. (2010) Gastroenterology 138: 2228-2245

Pomrat et al. (2010) Hepatology 51: 121-129

Nicolucci et al (2017) Gastroenterology im Druck

Zelber-Sagi et al. (2006) Clin Gastroenterol Hepatol 4: 639Harrison et al. (2009) Hepatology, 49: 80-86

Armstrong et al. (2016) Lancet 387: 679-690



Prozent Gewichtsabnahme und histologischeBesserung der NAFLD (life-style)

Analyse von Daten aus 4 randomisierten Studien

*abhängig vom Ausmaß des Gewichtsverlustes

Hannah WN, et al.Clin Liver Dis.

2016;20:339-350.

≥ 5%

≥ 7%

Gewichtsverlust ≥ 10%

≥ 3%

Fibroseregression

(45% der Pat.)

NASHVerbesserung

(64% - 90%)*

Ballooning/Entzündung(41% - 100%)*

Steatosis(35% - 100%)*

Bewegungund Diät



Probiotika reduzieren die Fettmasse beiadipösen Kindern

Probiotika reduzieren die Fettmasse beiadipösen Kindern

Doppelt-blinde, Plazebo kontrollierte Studie anübergewichtigen oder adipösen ansonsten gesundenKindern (7-12 Jahre)

Oligofruktose-angereichertes Inulin (8 g/day (13.2kcal/d) oder eine isokalorische Menge eines Plazebos(3.3 g/Tag Maltodextrin) über jeweils 16 Wochen

Die Studie schlossen ab: 20/22 Probiotika Gruppe und18/20 in der Plazebo Gruppe

Parameter OI Plazebo

Gewicht Z-Score -3,1% +0,5%

Körperfett -2,4% +0,05%

Rumpffett -3,8% -0,3%

IL6 -15% +25%

Triglyceride -19%

Bifidobacterium spp

Nicolucci et al (2017) Gastroenterology 153:711-722



Darm Mikrobiom-basierte metagenomische Signatur zurnicht-invasiven Diagnostik der fortgeschrittenen

Leberfibrose bei NAFLD

Loomba et al. (2017) Cell Metab 25:1054-1062

Prospektive Studie, die das Mikrobiom des Darmes untersuchte, indemDNA aus Stuhlproben sequenziert wurde.

Die Studie erfolgte an 86 sehr gut charakterisierten Patienten mithistologisch gesicherter Fettleber (NAFLD). 72 hatten eine milde/mäßige (Stadium 0-2 Fibrose) NAFLD und 14 eine

fortgeschrittene Fibrose (Stadium 3 oder 4 Fibrose). 40 verschiedene Merkmale von 37 Bakterien Spezies wurden identifiziert

(p < 0.006).Mit hoher diagnostischer Sicherheit (AUC 0,936) konnte eine

fortgeschrittene Fibrose bei NAFLD anhand einer Stuhlprobediagnostiziert werden.



NASH Therapiestudien: Medikamente undhistologische Besserung der NASH

NASH Therapiestudien: Medikamente undhistologische Besserung der NASH

Pa

tien

ten

(%)

11/145

8/144

36

21 2213

6

47

21

39

929

5 8

Vitamin E800 IU/d Pioglitazon

30 mg/d

Liraglutid1.8 mg/d OBC

25 mg/d

Elafibranor120 mg/d

100

80

60

40

20

0

Cenicriviroc150 mg/d

P = .05

P = .001P = .019

P = .08 P = .01 P = .49

Aktive TherapiePlazebo

n/N =29/80

15/72

33/70

15/72

9/23

2/22 22/

10213/98

9/31

2/39

• Ergebnisse von verschiedenen Studien, kein direkter Vergleich

– Therapiezeiten und untersuchte Populationen können variieren

Rotman & Sanyal Gut 2017; 66:180–190.

antioxidativ

Insulin-sensitizer

GLP-1Analog

FXR- Agonist

PPAR α/δAgonist

CCR2/CCR5Antagonist



29/145

15/144

4131 35

19

34

10

44

3126

1420

P = .24 P = .12

P = .46

P = .004

No data

P = .02

NASH Therapiestudien: Medikamente undhistologische Besserung der Fibrose

NASH Therapiestudien: Medikamente undhistologische Besserung der Fibrose

33/80

22/72

31/70

22/72

6/23

3/22

36/102

19/98

27/80

100

80

60

40

20

0

Pa

tien

ten

(%)

n/N =

Rotman Y, Sanyal AJ. Gut 2017;66:180–190.

Aktive Therapie

Plazebo

Neuschwander-Tetri BA, et al. Lancet. 2015;385:956-965Friedman et al. Hepatology. 2017 Aug 17. doi: 10.1002/hep.29477



AASLD – Practice Guidance (nicht Guideline)

20. Pioglitazon kann zur Therapie der Steatohepatitisbei Patienten mit histologisch gesicherter NASH (+/-DM II) eingesetzt werden.

21. Vitamin E (a-Tocopherol) in einer täglichen Dosisvon 800 IU/Tag verbessert die Leberhistologie beinicht-diabetischen Erwachsenen mit histologischgesicherter NASH und kann bei diesen Patienteneingesetzt werden. (nicht bei DM, Zirrhose, ohneBiopsie)

Chalasani et al. (2017) Hepatology XX: YY-ZZ



Primär biliäre Cholangitis (PBC, früher: primärbiliäre Zirrhose): Klinik und Laborchemie

Primär biliäre Cholangitis (PBC, früher: primärbiliäre Zirrhose): Klinik und Laborchemie

Serumenzyme: Cholestase

Immunglobuline: IgM

Lipide: Cholesterin

Antikörper: AMA-M2 pos.

(anti-sp100/anti-gp210)

HistologieAssoziiert mit Autoimmunthyreoiditis

Sicca-SyndromCREST-SyndromRaynaud Phänomen



Neue therapeutische Ansätze bei PBC

↑ Cholesterin

↓ Gallensäuren

CYP7α1

↓ Fibrose

↓ HepatischeTriglyceride

↑ Glucose-Toleranzviele Mechanismen

via ↓ SREPB-1C

RX

R

via ↑ β-Oxidation

↓ Sternzell-aktivierung

via ↑ iNOS↓ PortalerDruck

ObeticholsäureFibrate (über PPARa

1. Cariou B, et al. Diabetes Metab. 2008;34:685-691.2. Calkin AC, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13:213-224.3. Verbeke L, et al. Hepatology. 2014. 59:2286-98



•N = 217 Patienten mit PBC und nicht ausreichender UDC Wirksamkeitoder Unverträglichkeit;

•3 Gruppen: Plazebo, 5-10 mg und 10 mg Obeticholsäure/Tag

•primäres Zielkriterium: Abnahme der AP auf < 1,67 x ONW (mind. 15%Abnahme) und normales Bilirubin; 93% nahmen UDC weiter

Obeticholsäure bei PBC

Nevens et al. N Engl J Med 2016; 375:631-643

10%

46% 47%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

Plazebo OBC 5-10 mg OBC 10 mgPa

t.m

itA

bfa

lld

erA

P<

1,6

7x

ON

Wu

nd

no

rm.B

ilin

ach

12

Mo

na

ten

(%)

OBC hat keinen Einfluss auf die Fibrose!Pruritus bei 68% der Patienten unter OBC (Plb: 38%)Erhebliche Kosten: 30 Tabletten kosten 4.287,34 € +

100 Tabletten UDC 250 mg 39,32 €Verordnung nur bei Therapieversagen/Unverträglich-

keit von UDC allein !!!Warnung der US Food und Drug Administration

(FDA) vom 21.9.2017: 19 Todesfälle (7 / 8 Fällen mit

nachvollziehbaren Todesursachen hepatisch bedingt); Todesfälle warenPatienten mit eingeschränkter Leberfunktion, die täglich 5 mg statt 2 x 5mg/Woche einnahmen



Therapie mit Bezafibrat (400 mg/Tag) und UDCbei PBC

Therapie mit Bezafibrat (400 mg/Tag) und UDCbei PBC

Median 38 Monate26/48 mit normaler AP

Reig et al. Am J Gastroenterol advance online publication, 10 October 2017; doi: 10.1038/ajg.2017.287



Therapie bei PBC

PBC gesichert

Beginn mit UDC (12-13 mg/kg KG)

Kein biochem. Ansprechennach 6 Mo

• Obeticholsäure+UDC• Budenosid+UDC*• Fibrat+UDC*• Studieneinschluss

LTX oderandere TX

Biochem. Ansprechen nach 6Monaten

UDC weiter

Overlap-Syndrom?Compliance?

EASL Clinical PracticeGuidelines. (2017) J Hepatol67, 145-172



Primär sklerosierende Cholangitis

ERCP

g-GTAP



norUrsodeoxycholsäure bessert die Cholestasebei PSC

norUrsodeoxycholsäure bessert die Cholestasebei PSC

Fickert et al. (2017) J Hepatol 67, 549-558

Prospektive rand./kontr., Phase 2Studie an 161 PSC-Patienten ohneUDC und mit erhöhter APPrimärer Endpunkt: Abnahme der AP



Zusammenfassung

Patienten mit Fettleber und ihren Folgen werden in denkommenden Jahrzehnten deutlich zunehmen.

Life-Style Änderungen sind entscheidend (Aktivität , Kalorien )

Medikamente gegen NASH können derzeit nicht empfohlenwerden (Deutsche Leitlinie)

Vorsicht und Zurückhaltung vom Einsatz der OBC bei PBC

UDC bleibt bei PBC der Standard!

UDC ist bei PSC eine Option, zukünftig vielleicht norUDC



Darm Mikrobiom-basierte metagenomische Signatur zurnicht-invasiven Diagnostik der fortgeschrittenen

Leberfibrose bei NAFLD

Loomba et al. (2017) Cell Metab 25:1054-1062

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