Fieber

B. Hug, Innere Medizin

M. Weisser, Infektiologie & Spitalhygiene

V. Hess, Onkologie

U. Walker, Rheumatologie

Fieber: die infektiologische Perspektive

• Fever of Unknown Origin

• Fieber beim Multimorbiden Patienten

• Fieber und Immunsuppressiva (u.a. EBV)

FUO: Definition

1961

T> 38.3°C an mehreren Zeitpunkten > 3 Wochen

ohne eine Diagnose trotz 1 Woche stationärer AbklärungPetersdorf RG, Medicine 1961;40:1-30

1992

T > 38.3°C an mehreren Zeitpunkten > 3 Wochen

ohne eine Diagnose trotz 1 Woche Abklärung (stationär oder ambulant)Petersdorf RG, Arch Intern Med 1992; 152:21-22

1991

4 Gruppen: klassisches FUO

nosokomiales FUO

neutropenisches FUO (Fieber in Neutropenie)

HIV-assoziertes FUODurack DT, Curr Clin Top Infect Dis 1991;11:35-51.

Horowitz HW, NEJM 2013; 368:3:197-8

Sizilien1991-200291 Patienten mit FUO

• 32% Infektion

• 14% Malignom

• 12% Entzündl. KH

• 10% Anderes

• 32% keine Ursache

• 48% Infektion- Tuberkulose 45%

• 8% Malignom

• 17% Entzündl. KH- M. Still 32%- Vaskulitis 24%

• 7% Anderes

• 20% keine Ursache

Peking2004-2010997 Patienten mit FUO

Türkei2003-2004154 Patienten mit FUO

• 34% Infektion- Tuberkulose 40%

• 14% Malignom

• 31% Entzündl. KH- M. Still 45%- Vaskulitis 30%

• 5% Anderes

• 16% keine Ursache

Bleeker-Rovers CP, Medicine 2007;86:26–38

- Blutsenkung (BSR)- C-reactive protein (CRP)- Differential-Blutbild- Kreatinin und Elektrolyte - Eiweisselektrophorese- Leberwerte inkl. LDH- CK, ANA, Rheumafaktoren- Urinstatus- ≥3 Blutkulturen, Urinkultur- Rx Thorax- Ultraschall Abdomen (oder CT)- Mantoux

Wie können die 200 DDs des FUOs kosteneffizient abgeklärt werden?

I. PDCs present I. PDCs absent or misleading

potentially diagnostic clueslocalizing signs and symptoms

Test abnormalities

Bleeker-Rovers CP, Medicine 2007;86:26–38

potentially diagnostic clues

* KnochenmarkTemporalarterienbiopsie (> 55J)FundoskopieThorako-abdominale Computertomographie

*

Limitierte DD fokussierte Abklärung

Diagnosen

Infektionen

Neoplasie

16%

51%

EntzündlicheErkrankung

Anderes

Keine Diagnose

73 Patienten (40 Universitätsspital, 33 Regionalspital)

Respiratorischer Infekt (2)Divertikulitis (1)Pyelonephritis (1)Abdomineller Abszess (1)Osteomyelitis (2)Tonsillitis (1)chronische Yersiniose (4)

16 Spontane Besserung15 pers. Fieber5 Ansprechen auf NSAR1 Todesfall

NHL (3)Mamma-CA (1) Adeno-Ca CUP (1)

Grossgefässvaskulitis (2)Polymalgia rheumatica (3)Purpura Schönlein-Henoch (1)Mikroskopische Polyangitis (1)Psoriasis-Arthritis (1)Adulter M Still (3)SLE (4)Kryoglobulinämie (1)

Drug fever (2), Hypertrigliceridämie (1)

7%

22%

Prädiktoren einer Diagnose

Diagnostischer Wert verschiedener Untersuchungen (n=73)

‚Potentially diagnostic clues‘ in 80% nicht diagnostisch

hilfreich: Gewichtsverlust, Muskelschwäche, Hautveränderungen, Atemnot, Brustschmerz, Bauchschmerz, Morgensteifigkeit

Bildgebung

Kein Diagnostischer Wert ‚unfokussierter‘ Untersuchungen: zB. > 3 BK, > 1 Urinkultur, ‚Serologie-Blöcke‘Endokrinologische Tests, CT NNH, Kolonoskopie u.a.

18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography in Elderly Patients with an Elevated ESR of Unknown OriginLensen K-JDF et al. PLoS ONE; 2013 8(3): e58917

58 Patienten > 50 J mit BSR und unspez. Symptomen (ohne Dg nach standardisiertem Workup)

1

40

22

45% falsch positive PET/CT

Aetiologie Fieber Patientenbeispiel

Endokarditis

Meningitis

Pneumonie

EBV ? (Immunsuppression?)

Tumorfieber

Medikamente

‚OLD‘ FUO

T > 38.3°C > 3 weeks> 1 week of investigation

‚NEW‘ FUO

- Patients on ICU- Traumatic brain injury- Mechanically ventilated- Catheter (urethral, venous, arterial) - Recent surgery- Multiple medications- Broad-spectrum antibiotics

EBV PCR 10‘086 Kopien/ml EBV EBNA und VCA IgG positiv

A unspezifische Reaktivierung

B hinweisend auf eine EBV-assoziierte Neoplasie

C EBV-assoziierte Hämophagozytose

D Fehlbestimmung im Labor

E EBV-Primoinfektion (infektiöse Mononukleose)

EBV Infektion

Young LS and Rickinson AB, Nat Rev Cancer 2004

Primo-Infektion AsymptomatischMononukleose

Persistenz Chronische Infektion

Reaktivierung

Persistenz

- Burkitt-Lymphom- T-Zell-Lymphom- M. Hodgkin- PTLD- Nasopharyngeal-CA

Lympoproliferative disorders

- X-linked lympho-proliferative disorder (XLP)- Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH)- Lymphomatoid granulomatosis- PTLD

Malignome

- Immunsuppression- Malaria- Co-Faktoren?

Positive EBV-PCR im Blut

Hopwood PA, Transplantation 2002

Dynamik der Virämie?

Hinweise für Malignom/ monoklonale Expansion

Fieber bei Immunsupprimierten Patienten

Erkrankungen des

ImmunsystemsImmundefekte

HIV-Infektion

Splenektomie

TherapienImmunsuppressiva

Transplantation

Chemotherapie

Radiotherapie

GrundkrankheitMalignom

Niereninsuffizienz

COPD

Alter

Zelluläre Immundefizienz

Aplasie

KomplementMangel

zelluläre Immundefizienz

IL-2

IFNγ

IFNγ

IL-4

IL-5

IL-13

ThThTh Th

anti-HLA Ab

C-activation

ADCC

B-cell

TNFα etc.

MØ

Granzyme B

Perforin

FasL

CTL

IL-2

ThAPC

M

MBP

Eo

IL-5

NK

Neutro

NeutroNK

Steroide

Proliferationshemmer (MMF, Aza)

CNI (CyA, Tac)

mTOR-I (Sir, Eve)

T-Zell Depletion

(ATG, CD52, Cyclo)

B-Zell Depletion

(Rituximab, Bortezomib, Cyclo)

Anti-TNFα

Abklärung/DD bei Fieber bei zellulärer IS

INFEKTE• Barrieren zB Katheter/Port-à-cath ?

Mukositis ?Lunge: Ziliäre Clearance?/Stenosen?postoperative Infektionen

• Opportunistische Infekte Lymphopenie?CD4-Zellzahl?Hypogammaglobulinämie?

• Umfeld: Grippe?Varicellen?

NICHT-Infektiös Medikamente ?Grundkrankheit ?

LiteraturHorowitz HW: Fever of unknown origin or fever of too many origins? NEJM 2013; 368:3:197-8

Bleeker-Rovers CP: A prospective multicenter study on fever of unknown origin: the yield of a structured diagnostic protocol. Medicine 2007;86:26–38

Lensen K-JDF et al. 18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography in Elderly Patients with an Elevated Erythrocyte Sedimentation Rate of UnknownOrigin. PLoS ONE; 2013 8(3): e58917

Young LS and Rickinson AB, Epstein-Barr virus: 40 years on. Nat Rev Cancer 2004; Oct;4(10):757-68.

Hopwood PA, Persistent Epstein-Barr virus infection: unrestricted latent and lytic viral gene expression in healthy immunosuppressed transplant recipients. Transplantation 2002, Jul 27;74(2):194-202.