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Fortbildungsveranstaltung Neurologische Klinik 07.12.2005 Fortbildungsveranstaltung Neurologische Klinik 07.12.2005 Fortbildung 07.12.2005 Agenda Agenda Neue Leitlinien der DGN – Primärprävention – Sekundärprävention Resultate der Lysetherapie Laufende klinische Schlaganfall-Studien Fortbildung 07.12.2005 Definition Definition • Leitlinien sind systematisch entwickelte Darstell- ungen und Empfehlungen mit dem Zweck, Ärzte und Patienten bei der Entscheidung über ange- messene Maßnahmen der Krankenversorgung zu unterstützen • Richtlinien sind Handlungsregeln einer gesetzlich, berufsrechtlich, standesrechtlich oder satzungs- rechtlich legitimierten Institution, die für den Rechtsraum dieser Institution verbindlich sind und deren Nichtbeachtung definierte Sanktionen nach sich ziehen kann [www.awmf-online.de] Fortbildung 07.12.2005 Definition - Empfehlungsstärken Definition - Empfehlungsstärken • A: Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrund besonders hoher Versorgungsrelevanz • B: Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlerer Evidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoher Versorgungsrelevanz oder bei starker Evidenz und Einschränkungen der Versorgungsrelevanz • C: Niedrige Empfehlungsstärke aufgrund schwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenz mit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz Fortbildung 07.12.2005 Leitlinien der DGN Leitlinien der DGN • 2001: – 1. Auflage – 91 Leitlinien – 327 Seiten • 2005: – 3. überarbeitete Auflage – 99 Leitlinien – 761 Seiten Fortbildung 07.12.2005 Asymptomatische Karotisstenosen (A) Vorhofflimmern (A) Vaskuläre Risikofaktoren Arterielle Hypertonie (A) Hypercholesterinämie (A) Nikotin (B) Adipositas (B) Diabetes mellitus (C)

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Page 1: Fortbildungsveranstaltung Neurologische Klinik · 1 Fortbildungsveranstaltung Neurologische Klinik 07.12.2005 Fortbildung 07.12.2005 Agenda • Neue Leitlinien der DGN – Primärprävention

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FortbildungsveranstaltungNeurologische Klinik

07.12.2005

FortbildungsveranstaltungNeurologische Klinik

07.12.2005

Fortbildung 07.12.2005

AgendaAgenda• Neue Leitlinien der DGN

– Primärprävention– Sekundärprävention

• Resultate der Lysetherapie

• Laufende klinischeSchlaganfall-Studien

Fortbildung 07.12.2005

DefinitionDefinition• Leitlinien sind systematisch entwickelte Darstell-

ungen und Empfehlungen mit dem Zweck, Ärzteund Patienten bei der Entscheidung über ange-messene Maßnahmen der Krankenversorgung zuunterstützen

• Richtlinien sind Handlungsregeln einer gesetzlich,berufsrechtlich, standesrechtlich oder satzungs-rechtlich legitimierten Institution, die für denRechtsraum dieser Institution verbindlich sindund deren Nichtbeachtung definierte Sanktionennach sich ziehen kann

[www.awmf-online.de] Fortbildung 07.12.2005

Definition - EmpfehlungsstärkenDefinition - Empfehlungsstärken• A: Hohe Empfehlungsstärke aufgrund starker

Evidenz oder bei schwächerer Evidenz aufgrundbesonders hoher Versorgungsrelevanz

• B: Mittlere Empfehlungsstärke aufgrund mittlererEvidenz oder bei schwacher Evidenz mit hoherVersorgungsrelevanz oder bei starker Evidenzund Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

• C: Niedrige Empfehlungsstärke aufgrundschwächerer Evidenz oder bei höherer Evidenzmit Einschränkungen der Versorgungsrelevanz

Fortbildung 07.12.2005

Leitlinien der DGNLeitlinien der DGN• 2001:

– 1. Auflage– 91 Leitlinien– 327 Seiten

• 2005:– 3. überarbeitete Auflage– 99 Leitlinien– 761 Seiten

Fortbildung 07.12.2005

Asymptomatische Karotisstenosen (A)

Vorhofflimmern (A)

Vaskuläre Risikofaktoren• Arterielle Hypertonie (A)• Hypercholesterinämie (A)• Nikotin (B)• Adipositas (B)• Diabetes mellitus (C)

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Fortbildung 07.12.2005

Hochgradige (>60%), asymptomatischeAbgangsstenose der A. carotis interna

=> Operation reduziert signifikant das Schlaganfallrisiko (A)

ACST (Lancet 2004; 363; 1491-1502)Fortbildung 07.12.2005

ACST - Ergebnis*

1 2 3 4 50

* Endpunkt: Alle Schlaganfälle und Tod

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ACST - Subgruppen*

• Besonders großen Nutzen (ARR für alle 6,8%)– Männer (ARR 8,2% vs 4,1%)– Alter <65J (ARR 7,8%)– Stenose <80% (ARR 7,4%)– Cholesterin >250mg/dl (ARR 4,6%)

* nicht-perioperative Schlaganfälle im Carotisterritorium und Tod

• Aber– Alter 65-74 Jahre (ARR 7,5%)– Stenose 80-89% (ARR 8,1%)

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Einfluss der Komplikationsrate

• <3%: Operation empfohlen

• 4-6%: kein Nutzen

• >6%: schädlich

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Vorhofflimmern

• Persistierendes oder paroxysmales Vorhofflimmern undvaskuläre Risikofaktoren:

Marcumar mit INR: 2,0–3,0 (A) > 75 Jahre: INR um 2,0

Kontraindikationen: ASS (100-300 mg)• > 65 Jahre ohne vaskuläre Risikofaktoren:

ASS (100 – 300 mg)• Lone atrial fibrillation (Vorhofflimmern, < 65 Jahre, keine

vaskulären Risikofaktoren):Kein Marcumar oder ASS

(Hart et al. 1999)Fortbildung 07.12.2005

Arterielle Hypertonie (A)

• Senkung des systolischen Blutdrucks um 5-6 mm Hg=> Relative Risikoreduktion um 40%=> Absolute Risikoreduktion um 0,5% jährlich (NNT 200)

Collins et al. 1990, Staessen et al. 2000, Staessen et al. 2001

• Empfohlene Blutdruckwerte

– ohne Diabetes < 140/90 mm Hg– mit Diabetes < 130/85 mm Hg– optimal < 120/80 mm Hg

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Fortbildung 07.12.2005

Empfohlene Antihypertensiva

• Gleichwertig– ACE-Hemmer– AT1-Blocker– Betablocker– Kalzium-Antagonisten– Diuretika

• Schlechter– Alpha-Blocker (ALLHAT 2000)

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Hypercholesterinämie (A)

• Statine werden empfohlen bei:

– KHK / Herzinfarkt + LDL >100 mg/dl

– Keine KHK + 1 Risikofaktor + LDL > 160 mg/dl– Keine KHK + 2 Risikofaktoren + LDL > 130 mg/dl– Keine KHK + >2 Risikofaktoren + LDL > 100 mg/dl

Fortbildung 07.12.2005

33100

3%1%

70%20%

1%AA

VHFAntikoagulationASS

100-200

0,5-1%pro Jahr

30-40%5%AOPasymptomatischeKarotisstenosen

1001%20%5-10%AStatine

2000,5%30-40%20-40%AAntihypertensiveTherapie

NNTAbsoluteRR

RelativeRR

PrävalenzGrad

Übersicht Grad A-Empfehlungen

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Nikotinkarenz (B)

• Rauchen erhöht das Schlaganfallrisiko um den Faktor 1,8(Goldstein et al. 2001)

• Nach 1 Jahr Abstinenz 50% Reduktion des vaskulären Risikos(Kawachi et al. 1993, Wilson et al. 1997)

• Empfehlungen:

– Rauchen beenden

– Ärztliche Interventionen steigert die Erfolgsquote

Fortbildung 07.12.2005

• Gewichtsreduktion: keine randomisierten Studien

• Regelmäßige körperliche Aktivität führt zu einer relativenRisikoreduktion für Schlaganfälle von 40-60% (Abbott et al. 1994,Lee et al. 1999)

• Empfehlungen:

– Obst- und gemüsereiche Kost

– 3 x 30 Minuten Sport pro Woche

Gewichtsreduktion und Sport (B)

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Diabetes mellitus (C)

• Normoglykämie:Diät, regelmäßige Bewegung, Antidiabetika, Insulin

• Blutdrucksenkung:ACE-Hemmer, Sartane

• Statine (Colhoun et al. 2004)

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Fortbildung 07.12.2005

Nicht empfohlen

• Vitamine (A), Knoblauch (B), Alkohol (C)

• Hormonpräparate (A)

• ASS (A), außer bei Frauen >45 Jahre mit vaskulärenRisikofaktoren (B; Ridtker et al. 2005)

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Sekundärprävention des ischämischenSchlaganfallsSekundärprävention des ischämischenSchlaganfalls• Risikofaktoren

• Thrombozytenfunktionshemmer

• Antikoagulation

• Offenes Foramen ovale

• Karotisstenosen

• Intrakranielle Stenosen

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HypertonieHypertonie• Die konsequente Behandlung reduziert das

Schlaganfallrisiko (A)– Perindopril+Indapamid ist wirksamer als Plaz.– Eprosartan ist wirksamer als Nitrendipin– Ramipril reduziert bei Patienten nicht das

Schlaganfallrisiko

• Wahrscheinlich sind aber alle Antihypertensiva inder Sekundärprävention des Schlaganfallswirksam (B)

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Diabetes mellitusDiabetes mellitus• Die Behandlung des Diabetes mellitus reduziert

das Schlaganfallrisiko (C)• bisher nicht in prospektiven

Studien untersucht

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HypercholesterinämieHypercholesterinämie• Patienten mit fokaler zerebraler Ischämie

– mit KHK sollten unabhängig vom Ausgangs-LDL Statine erhalten (A). Ziel-LDL 70 bis100mg/dl

– ohne KHK können mit Simvastatin behandeltwerden (Reduktion des allgemeinenvaskulären Risikos, B)

Fortbildung 07.12.2005

HyperhomozyteinämieHyperhomozyteinämie• Die Behandlung mit Vitamin B6, B12 und

Folsäure ist in der Sekundärprävention desSchlaganfalls nicht wirksam (B)

[Toole et al: JAMA (2004) 291, 565-575]

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Fortbildung 07.12.2005

HormonsubstitutionHormonsubstitution• Eine Hormonsubstitution nach der Menopause ist

in der Sekundärprävention des Schlaganfallsnicht wirksam (B)

[Viscoli et al: NEJM (2001) 345, 1243-1249] Fortbildung 07.12.2005

ThrombozytenfunktionshemmerThrombozytenfunktionshemmer• Bei Patienten mit fokaler Ischämie sind

Thrombozytenaggregationshemmer in derSekundärprävention wirksam (A)

• Dies gilt für– ASS 50-150mg (A)– ASS 2x25mg + Dipyridamol (A)– Clopidogrel 75mg (A)

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ThrombozytenfunktionshemmerThrombozytenfunktionshemmer• Differentialtherapie:

– Geringes Rezidivrisiko (<4%/Jahr) � ASS 50-150mg (B)

– Hohes Rezidivrisiko (�4%/Jahr) � 25mg ASS + 200mg Dipyridamol bid (B)

– Hohes Rezidivrisiko (�4%/Jahr) plus pAVK � Clopidogrel (C)

Fortbildung 07.12.2005

RisikoabschätzungRisikoabschätzungRisikofaktor Punkte<65 Jahre 065-75 Jahre 1>75 Jahre 2Arterielle Hypertonie 1Diabetes mellitus 1Myokardinfarkt 1andere kardiovaskuläre Ereignisse 1pAVK 1Raucher 1frühere zerebrovaskuläre Ereignisse 1

[Diener et al: Exp. Op. Pharm.Th (2005) 6, 755-764]

Fortbildung 07.12.2005

RisikoabschätzungRisikoabschätzung

[Diener et al: Exp. Op. Pharm.Th (2005) 6, 755-764]

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

0 1 2 3 4 5 6 7 8Stroke Score

Jähr

liche

Ere

igni

ssra

te

Fortbildung 07.12.2005

ThrombozytenfunktionshemmerThrombozytenfunktionshemmer• Bei Patienten mit Kontraindikationen oder

Unverträglichkeit von ASS wird Clopidogrelempfohlen (A)

• Bei Patienten, die unter ASS-Prophylaxe einMagen- oder Duodenalulkus entwickeln, wirdnach einer Karenzzeit die Fortsetzung der ASS-Gabe in Kombination mit einem Protonen-pumpenhemmer empfohlen (B)

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Fortbildung 07.12.2005

ThrombozytenfunktionshemmerThrombozytenfunktionshemmer• Clopidogrel plus ASS hat keine bessere Wirk-

samkeit als Clopidogrel alleine, aber eine erhöhteRate von Blutungskomplikationen

• Therapiedauer der Thrombozytenaggregations-hemmer ist jenseits von 4 Jahren nicht untersucht,theoretisch sollte die Prophylaxe lebenslangerfolgen (C)

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ThrombozytenfunktionshemmerThrombozytenfunktionshemmer• Patienten mit TIA oder Schlaganfall und akutem

Koronarsyndrom sollten mit Clopidogrel 75mgund ASS 75mg über einen Zeitraum von 3Monaten behandelt werden (C)

• GpIIb/IIIa-Antagonisten sollten nicht zurSekundärprävention eingesetzt werden (A)

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AntikoagulationAntikoagulation• Vorhofflimmern: INR 2,0-3,0 (A)

– Nach TIA/leichtem Schlaganfall kann innerhalbvon 3-5 Tagen begonnen werden

– Ximelagatran hat in der Sekundärpräventiondes Schlaganfalls dieselbe Wirksamkeit wieWarfarin und eine identische Rate schwerer-wiegender Blutungskomplikationen

• Mechanische Herzklappe: INR 2,0-3,5

• Biologische Klappe: Antikoagulation für 3 Monate

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Offenes Foramen ovaleOffenes Foramen ovale• Isoliertes OFO� ASS 100-300mg (B)

• Kombiniertes Vorhofseptumaneurysma oderRezidiv unter ASS� Antikoagulation (INR 2,0-3,0) für mind. 2 Jahre(C)

• Weiteres Rezidiv oder KI für Antikoagulation� Schirmchenverschluss (C)

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KarotisstenoseKarotisstenose• Bei hochgradigen symptomatischen

Karotisstenosen sollte eine TEA durchgeführtwerden (A)

• Der Nutzen nimmt mit dem Stenosegrad von70-95% zu

• Der Nutzen ist geringer (B) bei– Stenosegrad zwischen 50% und 70%– subtotalen Stenosen– Frauen, wenn Op jenseits der 2. Woche

Fortbildung 07.12.2005

KarotisstenoseKarotisstenose• ASS soll vor, während und nach

der Operation gegeben werden (B)

• Clopidogrel sollte spätestens 5Tage vor der Operation durch ASSersetzt werden (C)

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Fortbildung 07.12.2005

KarotisstenoseKarotisstenose• Die Karotisangioplastie mit Stenting ist

noch kein Routineverfahren (C)

• Isolierte Angioplastie ohne Stentingsollte nicht durchgeführt werden (C)

• Vor, während und nach Stenting erfolgteine Prophylaxe mit Clopidogrel 75mgplus ASS 100mg für 1-3 Monate

Fortbildung 07.12.2005

Intrakranielle StenosenIntrakranielle Stenosen• Antikoagulation (INR von 3,0) ist nicht wirksamer

als 1300mg ASS, führt aber zu vermehrtenBlutungskomplikationen (B)

• Wegen der schlechten Verträglichkeit von ASS1300mg, wird ASS 100-300mg empfohlen (C)

• Bei Rezidivereignissen kann eineStentimplantation erwogen werden (C)

[Chimowitz et al: NEJM (2005) 352, 1305-1316]

Fortbildung 07.12.2005

AgendaAgenda• Neue Leitlinien der DGN

– Primärprävention– Sekundärprävention

• Resultate der Lysetherapie

• Laufende klinischeSchlaganfall-Studien

Fortbildung 07.12.2005

GliederungGliederung• Rationale und Evidenz zur Thrombolyse-Therapie

• Registerbasierte Qualitätssicherung

• rtPA Lyse im erweiterten Zeitfenster

• Heidelberger Ergebnisse

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Interpretation der kombinierten Analyseder randomisierten Studien

• rtPA erhöht die Chance auf ein günstiges Outcome(mRS �2) um 13% absolut (NNT 7)

• jeder 18. Lysepatient hat eine symptomatischeintrakranielle Blutung– Risiko mit rtPA verglichen mit Placebo ist 6% versus

1%

• fast jeder 6. Patient stirbt innerhalb von drei Monaten– Mortalität durch rtPA nicht signifikant verändert (18

vs 21%)

Fortbildung 07.12.2005

28%

29%27%

Plazebo

.00141%6 mo

.00141%12 mo

< .00143%3 mo

prt-PA

% Patienten ohne Behinderung (modified Rankin �2)

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Zulassung von rt-PA in EuropaZulassung von rt-PA in Europa• 2002 vorläufige Zulassung von rtPA durch die EU

unter zwei Voraussetzungen:1. Einführung von SITS-MOST

2. ECASS III (3-4.5h)

Fortbildung 07.12.2005

Was ist SITS ?• SITS-ISTR:

• Register zur Anwendungsbeobachtung von i.v.rtPA in der klinischen Routine

• SITS-MOST: MOST = MO nitoring ST udy• Patienten aus der EU, Norwegen, Island und der Schweiz• strikt nach Zulassungskriterien für rtPA eingeschlossen• Qualitätskontrolle Bedingung für Zulassung von rtPA in

Europa• Ist der Routine-Einsatz und die Ausbreitung so sicher, wie in

den RCT beschrieben ?• Endpunkte: sICH, mortality, independence at 90d• Heidelberg nach Helsinki meistrekrutierendes Zentrum

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rtPA - Einschlusskriterien• Zeitfenster bis 3h• 18-80 Jahren• neurologische Intensiverfahrung• radiologische Expertise

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rtPA- Gegenanzeigen (1)• zeitlich unbekannter Symptombeginn• geringfügiges neurologisches Defizit• rasche Symptombesserung• Diabetiker mit Schlaganfall in der Anamnese• schwerer Schlaganfall (klinisch oder in Bildgebung)• Krampfanfall zu Beginn des Schlaganfalls• Blutdruck >185/110 mmHg• Blutglukose <50mg/dl oder >400mg/dl• Thrombozyten <100.000/µl• Schlaganfall in den letzten 3 Monaten• Heparin �48h, erhöhte Thromboplastinzeit intrakranielle oder

intraspinale OP letzte 3 Monate• ...

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rtPA- Gegenanzeigen (2)• Schädelhirntrauma in den letzten 3 Monaten• intrakranielles Aneurysma, bekannte AVM anamnestisch bekannte

intrazerebrale Blutung• manifeste oder kurz zurückliegende schwere Blutung• Nachweis einer intrakraniellen Blutung im CCT• Symptome einer SAB• bakterielle Endokarditis, Perikarditis, Meningitis• Entbindung in den letzten 10 Tagen• nachgewiesene ulzerative Erkrankung im Gastrointestinaltrakt• Ösophagusvarizen• Neoplasie mit erhöhtem Blutungsrisiko• akute Pankreatitis

Fortbildung 07.12.2005

SITS aktuelle Ergebnisse1.1.2003 - aktuellSITS-ISTR: in HD in SITS • Independent outcome:

46,6% in HD (220 Pat.) vs 47,7% insg. (5374 Pat.)• Death at 90d:

17,6% vs 15,4% (5367 Pat.)• sICH:

7,1%* vs (1,7%) * (6470 Pat.)SITS-MOST:• Independent outcome:

51,7% (120 Pat.) vs 51,3% (3653 Pat.)• Death at 90 d:

9,4% vs 12,3% (3650 Pat.)• sICH:

5,8% vs (1,7%)* (4369 Pat.)

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Fortbildung 07.12.2005

SITS vorläufige Ergebnisse

Vergleich mit anderen Beobachtungsstudien und dem NINDS-Trial:

SITS-MOST (HD) CASES STARS NINDS

mRS 0-2 51,3 (51,7) 46 43 42.6

Death 12.3 (9,4) 22.3 13.4 17

sICH (1.7) *(5,8) 4.6 3.3 6.4

Fortbildung 07.12.2005

Und nach 3 Stunden ?Und nach 3 Stunden ?

Fortbildung 07.12.2005

The Lancet; Vol 363; March 6, 2004; 768-774

• 2775 Patienten

• 18 Länder, 300 Krankenhäuser

• Medianes Alter 68 Jahre

• Medianer NIHSSSa 11

• Mediane Behandlungslatenz 243 Min(67% nach mehr als 3h)

[Hacke et al. Lancet 2004; 363: 768-774] Fortbildung 07.12.2005

0,00,51,01,52,02,53,03,54,0

60 120 180 240 300 360Zeitintervall (OTT) [min]

adju

sted

odd

s ra

tio*

1,5h

2,81**

Kombinierte Analyse - Ergebnisse

*OR: Odds-Ratio für eine gutes Outcome (mRS 0-1, Barthel 95-100, NIHSSS 0-1)Adjustiert für Alter, Glukose, NIHSSSa, diastolischer Blutdruck, Hypertonus

4,5h

1,40*

6 h

„1,15“

[Hacke et al. Lancet 2004; 363: 768-774]

3h

1,55*

Fortbildung 07.12.2005

Kombinierte Analyse – Ergebnisse Nutzen

• Im multivariaten Modell war nur die Zeit bis zur Therapiesignifikant

• Keinen Einfluss hatten:– Alter– Glukose– NIHSSSa– Hypertonus– diastolischer Blutdruck

[Hacke et al. Lancet 2004; 363: 768-774]Fortbildung 07.12.2005

Kombinierte Analyse –Risiko• Intrazerebrale Blutungen (PH2)

– 5,9% rtPA vs. 1,1% Plazebo– 59,8% der Patienten mit PH2 verstarben in den

ersten drei Monaten– Medianes Alter 72 Jahre– Medianes Behandlungsintervall 261 min– Medianer NIHSSSa 12– kein Zusammenhang mit der Zeit bis zur Therapie

[Hacke et al. Lancet 2004; 363: 768-774]

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Fortbildung 07.12.2005

DWI = Indikator desischämischen Zellschadens

PWI = Indikator desischämischen Gewebes

PWI-DWItissue-at-risk-of infarction

Mismatch-Konzept

Fortbildung 07.12.2005

• Priorität 1:0-3h: Nur Nativ-CT (Zulassung)

• Priorität 2:Studien (ECASS 3, DIAS 2, …)

• Priorität 3:3-9h, unbekanntes Zeitfenster: Schlaganfall MRT

• Priorität 43-9h, unbekanntes Zeitfenster: Schlaganfall CT

• Priorität 53-4.5h: Nur Nativ-CT (Kombinierte Analyse)

Heidelberger Lyse-Algorithmus

Fortbildung 07.12.2005

Thrombolyse in Heidelberg

85 83

101

0

20

40

60

80

100

120

2003 2004 2005

Fortbildung 07.12.2005

MRT-basierte Thrombolyse in Heidelberg• 01.01.1999 - 30.06.2005• Nur i.v. Lysen• 162 Patienten mit vollständigem 3 Monates Follow-Up• Alter, Median 70 Jahre (21-91)• 63 Frauen, 99 Männer• NIHSS Score, Median 13 (2-28)• Zeitfenster max. 14 Stunden

• 1. MRT-basiert <3h 101 Pat.• 2. MRT-basiert >3h 61 Pat.

Fortbildung 07.12.2005

Zusammenfassung Outcome CT <3h MRT<3h MRT>3h NINDSmRS 0-2 51,7% 49,5% 57,4% 42,6%Tod 9.4% 13% 10% 17%sICH 5,8% 4% 8% 6,4%

• NIHSSS bei Aufnahme vergleichbar (Median 13; 2-28)

• Alter und baseline NIHSSS Prediktoren für Outcome

• Behandlungslatenz (OTT) kein signifikanter Faktor für das Outcomein univariater und multivariater Analyse

Fortbildung 07.12.2005

AgendaAgenda• Neue Leitlinien der DGN

– Primärprävention– Sekundärprävention

• Resultate der Lysetherapie

• Laufende klinischeSchlaganfall-Studien

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Fortbildung 07.12.2005

Klinische AkutstudienKlinische AkutstudienAkuter Schlaganfall

Intrazerebrale BlutungIschämischer Infarkt

0

3

6

12

9

iv-Lyse

???

Fortbildung 07.12.2005

0,00,51,01,52,02,53,03,54,0

60 120 180 240 300 360Zeitintervall (OTT) [min]

adju

sted

odd

s ra

tio*

Kombinierte Analyse (ATLANTIS, ECASS, NINDS)Kombinierte Analyse (ATLANTIS, ECASS, NINDS)

*OR: Odds-Ratio für eine gutes Outcome (mRS 0-1, Barthel 95-100, NIHSSS 0-1)Adjustiert für Alter, Glukose, NIHSSSa, diastolischer Blutdruck, Hypertonus

[Hacke et al. Lancet 2004; 363: 768-774]

Fortbildung 07.12.2005

ECASS 3ECASS 3• Zielsetzung

– Bestätigung der Überlegenheit von rt-PAgegenüber Plazebo bei Patienten mit akuterhemisphärischer Ischämie im 3-4,5 Stunden-Zeitfenster

• Design– multizentrisch, randomisiert, doppelblind,

plazebokontrolliert– 110 Zentren in 15 europäischen Ländern– 800 Patienten geplant

Fortbildung 07.12.2005

ECASS 3ECASS 3• Endpunkte

– Primär: mRS 0,1 an Tag 90– Sekundär:

• “Global Outcome Measure” (NINDS) an Tag 90• Modified Rankin Scale 0-1 an Tag 90 in

Abhängigkeit vom initialen NIHSSS (Responder)

• Sicherheit– Mortalität– symptomatische intrazerebrale Blutungen– ..

Fortbildung 07.12.2005

ECASS 3ECASS 3• Studienpopulation (geplant 800 Patienten)

– Frauen und Männer– zwischen 18 und 80 Jahren– NIHSS<25– Blutungsausschluss im CCT– kein vorangegangener Schlaganfall– keine Lyse-Kontraindikation

Fortbildung 07.12.2005

ECASS 3 - Unterschiede zu ECASS 2ECASS 3 - Unterschiede zu ECASS 2• Ausschluss von Diabetikern mit Rezidivinfarkt

• Klinische Diagnose eines ischämischenSchlaganfalls mit deutlichem neurologischemDefizit (NIHSSS<24), ohne rasche klinischeBesserung

• Zeitfenster zwischen 3 und 4,5 Stunden

• „Global outcome measure“, Responder-Analyse

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12

Fortbildung 07.12.2005

Klinische AkutstudienKlinische AkutstudienAkuter Schlaganfall

Intrazerebrale BlutungIschämischer Infarkt

0

3

6

12

9

iv-Lyse

ECASS 3

???

Fortbildung 07.12.2005

• Plasminogen Aktivator ausdem Speichel dessüdamerikanischen VampiresDesmodus rotundus

• Klinische Quelle: Zellkultur

DesmoteplaseDesmoteplase

• 72% strukturhomolog zu rtPAP

EGF

F

K1P

EGF

F

Fortbildung 07.12.2005

Klinischer EntwicklungsstandKlinischer Entwicklungsstand• (Desmoteplase In Acute Ischemic Stroke)

– doppelblinde, plazebokontrollierte, Phase 2,Dosiseskalationsstudie mit 102 Patienten

– EU, Singapur, Australien– Dauer: 03/2001-10/2003– Zwei Teile:

• Teil 1 (N=46) Parallelgruppen mit fester Dosis 25mgund höher

• Teil 2 (N=56) Dosiseskalationsstudie nachKörpergewicht

Fortbildung 07.12.2005

Klinischer EntwicklungsstandKlinischer Entwicklungsstand• (Dose Escalation study of

Desmoteplase in Acute ischemic Stroke)– doppelblinde, plazebokontrollierte, Phase 2,

Dosiseskalationsstudie mit 37 Patienten– USA, Deutschland– Dauer: 03/2003-10/2004

Fortbildung 07.12.2005

Mismatch-basierte ThrombolysisMismatch-basierte ThrombolysisBaseline MRT MRT 4h nach Lyse

Wiedereröffnungder A. cerebri media

Verringerung desminderperfundierten

Hirngewebes

Fortbildung 07.12.2005

Dosis

0/300%

1/293.4%

0/150%

0/270%

SymptomatischeIntrazerebrale

Blutungen(sICB)

125µg/kg90µg/kg62,5µg/kgPlazebo

1,7% gepoolte Blutungsrate

Desmoteplase - SicherheitsprofilDesmoteplase - Sicherheitsprofil

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13

Fortbildung 07.12.2005

Desmoteplase - EffektivitätDesmoteplase - Effektivität

[Hacke et al, Stroke 2005; 36: 66-73]

23 2334 37

6062 4949

MR-Reperfusion

%

mRS 0,1Tag 90

%

Korrelation Rekanalisation/Klinik p=0,0023

Plazebo 90µgkg 125µg/kg alle Dosen

80

60

40

20

80

60

40

20

Fortbildung 07.12.2005

SchlussfolgerungSchlussfolgerung• Planung und Durchführung einer Phase 3 Studie

Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke

Fortbildung 07.12.2005

DIAS 2DIAS 2• Zielsetzung

– Bestätigung der Sicherheit und Wirksamkeitvon Desmoteplase (90µg/kg and 125µg/kg) beiPatienten mit akutem ischämischenSchlaganfall 3-9 Stunden nach Symptombegin

• Design– prospektiv, randomisiert, doppelblind,

plazebokontrolliert– multinational, multizentrisch

Fortbildung 07.12.2005

DIAS 2DIAS 2• Endpunkte

– Primär: gutes klinisches Outcome* an Tag 90– Sekundär:

• Anteil der Pat. mit Besserung um mind. 8 Punkteauf der NIHSS (oder NIHSSS � 1) an Tag 90

• Anteil der Pat. mit mRS 0-2 an Tag 90• Anteil der Pat. mit Barthel-Index 75-100 an Tag 90• Infarktgröße an Tag 30

*Verbesserung um mind. 8 Punkte auf der NIHSS (oder NIHSSS�1)und mRS 0-2 und Barthel Index 75-100

Fortbildung 07.12.2005

DIAS 2DIAS 2• Studienpopulation (186 Patienten geplant)

– Alter zwischen 18 und 85 Jahren– 3-9 Stunden Zeitfenster– ischämischer Schlaganfall– NIHSSS 4-20– vorhandene Penumbra (20% Mismatch)– keine Lyse-Kontraindikation

Fortbildung 07.12.2005

Klinische AkutstudienKlinische AkutstudienAkuter Schlaganfall

Intrazerebrale BlutungIschämischer Infarkt

0

3

6

12

9

iv-Lyse

ECASS 3

DIAS 2

???

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14

Fortbildung 07.12.2005

AXISAXIS• Rationale

– G-CSF (Granulozyten stimulierender Faktor;AX200) kontrolliert Proliferation, Überlebenund Reifung von neutrophilen Granulozyten

– G-CSF besitzt neuroprotektive Effekte• Reduktion der Infarktgröße im Tiermodell• Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden, die das

Zellüberleben steuern

– G-CSF induziert motorische Erholung– G-CSF wird von Menschen gut toleriert

[Schäbitz et al. Stroke (2003) 34: 745-751] Fortbildung 07.12.2005

AXISAXIS• Zielsetzung

– Vergleich von AX200 mit Plazebo in Bezug aufSicherheit bei Patienten mit akuter zerebralerIschämie

• Design– oligozentrische, randomisierte, doppelblinde,

plazebokontrollierte, Dosiseskalationsstudie(Phase IIa)

– 4 Dosis Gruppen (Verum-Plazebo 2:1)

Fortbildung 07.12.2005

AXISAXIS• Endpunkte

– Primär:• Thrombembolische Ereignisse bis Tag 5• Verteilung der SAEs zwischen den Gruppen

– Sekundär:• Schwere Infektionen• Relevante Thrombopenie bis Tag 5• Signifikanter Anstieg des Hämatokrit• Anaphylaktische Reaktion• ICB während der 3 Monate nach der Behandlung

Fortbildung 07.12.2005

AXISAXIS• Studienpopulation (42 Patienten geplant)

– Schlaganfall in den letzten 12 Stunden– Mediaterritorium betroffen (MRI)– Mismatch zwischen Diffusion/Perfusion im MRI– Alter 18 - 85 Jahre– NIHSSS 4 - 22– keine Behandlung mit rt-PA (Alteplase)– Körpergewicht 45 bis 120 kg

Fortbildung 07.12.2005

Klinische AkutstudienKlinische AkutstudienAkuter Schlaganfall

Intrazerebrale BlutungIschämischer Infarkt

0

3

6

12

9

???iv-Lyse

ECASS 3

DIAS 2

AXIS

Fortbildung 07.12.2005

Ein weiterer Meilenstein..Ein weiterer Meilenstein..

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Fortbildung 07.12.2005

• Hämatomvolumen ist entscheidend für Mortalitätund Morbidität

• Hämatomwachstum um 1/3– bei 26% innerhalb von 4 Stunden– bei 12% innerhalb der nächsten 21 Stunden

Rekomb. Faktor VII - RationaleRekomb. Faktor VII - Rationale

• evtl. vermag rekombinanter Faktor VII (rFVIIa)das Blutungswachstum zu reduzieren

Fortbildung 07.12.2005[Mayer et al. NEJM (2005) 352: 777-785]

F7ICH-1371F7ICH-1371• Studiendesign

– doppelblind, plazebokontrolliert, Phase 2,Dosiseskalationsstudie mit 399 Patienten

– multinational, multizentrisch– Dauer: 08/2002 - 03/2004

• Primärer Endpunkt– Prozentuale Veränderung des Hämatom-

volumens innerhalb von 24 Stunden• Sekundäre Endpunkte

– u.a. Mortalität

Fortbildung 07.12.2005

F7ICH-1371 - ErgebnisseF7ICH-1371 - Ergebnisse• 50%ige relative Reduktion der Zunahme der

Blutungsgröße nach 24 Stunden(29% vs 14%; p=0,01)

• 38% relative Reduktion der 90Tages-Mortalität (29% vs 18%; p=0,02)

• 17% absolute Risikoreduktion für schlechtesOutcome (mRS 4-6) (69% vs 52%; p=0,04)

• Nicht-signifikante Zunahme thrombembolischerEreignisse (2% vs 7%, p=0,12)

[Mayer et al. NEJM (2005) 352: 777-785] Fortbildung 07.12.2005

FASTFAST• Zielsetzung

– Die Bestätigung der Wirksamkeit und Verträg-lichkeit von rFVIIa hinsichtlich der Verbesse-rung des klinischen Outcomes bei Patientenmit spontanen intrazerebralen Blutungen

• Design– multizentrische, randomisierte, doppelblinde,

plazebokontrollierte Parallelgruppenstudie– Zwei Dosisstufen (20µg/kg und 80 µg/kg)

Fortbildung 07.12.2005

FASTFAST• Endpunkte

– Primär: mRS an Tag 90– Sekundär:

• absolute und prozentuale Volumenänderung derintrazerebralen Blutung

• Veränderungen im Barthel Index (BI) am Tag 15und 90

• Mortalität• Rate unerwünschter Ereignisse

Fortbildung 07.12.2005

FASTFAST• Studienpopulation (675 Patienten geplant)

– Spontane (primäre) intrazerebrale Blutung (inkl.Blutungen im Hirnstamm und Kleinhirn)diagnostiziert durch CT innerhalb von 3Stunden nach Symptombeginn

– Alter � 18 Jahre– keine operative Entlastung geplant– nicht komatös

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Fortbildung 07.12.2005

Klinische AkutstudienKlinische AkutstudienAkuter Schlaganfall

Intrazerebrale BlutungIschämischer Infarkt

0

3

6

12

9

FASTiv-Lyse

ECASS 3

DIAS 2

AXIS

Fortbildung 07.12.2005

Abciximab (Reopro®)Abciximab (Reopro®)

0

5

10

15

0 20 40 60 80 100 120 Tage

Plazebo

Abciximab

p = 0.258

12,5%

9,0%

Mor

talit

ät (%

)

[AbESTT Investigators (2005) Stroke 36: 880-890]

400 Patienten, Reopro innerhalb von 6 Std. vs. Plazebo400 Patienten, Reopro innerhalb von 6 Std. vs. Plazebo

Fortbildung 07.12.2005

AbESTT 2AbESTT 2• Begonnen 2004• 800 Patienten geplant• Verschiedene Gruppen

– 0-5 Stunden nach Symptombeginn– 5-6 Stunden nach Symptombeginn– 0-3 Stunden nach Erwachen

• Aber AbESTT 2 wurde 10/2005nach 350 Patienten abgebrochen

[http://biospace.com/news_story.aspx?StoryID=853&full=1] Fortbildung 07.12.2005

Was ist am Horizont ?Was ist am Horizont ?• SAINT 2

– Neuroprotektivum bis 6Std

• CLOTBUST 2– Ultraschallverstärkte Thrombolyse mit

Nanobubbles

• ROSIE– MRT-basierte Kombinationstherapie mit

Abciximab und Retevase