Fortgeschrittene systemische Mastozytose – Diagnostik und ... · Hypersplenismus •Malabsorption...

Fortgeschrittene systemische Mastozytose – Diagnostik und Therapie

Wien, 29. September 2018

Jens [email protected]

Übersicht

fortgeschrittene Systemische Mastozytose (advSM)

Herausforderungen: Symptomatik - Diagnostik

Therapie (Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 )

Fall aus der Praxis

Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018

Myeloische-Proliferation

Seite 4Uniklinik RWTH Aachen – adv SM,

Wien 29. September 2018Morotti A et al; Blood Reviews, Vol 31 (3) 2017: 139-15

Seite 5Seite 5

Vale

nt P

et a

l., B

lood

201

0; 2

16; A

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DA

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lood

201

6; 1

27(2

0):2

391-

2405

Systemische Mastozytose WHO 2016


Kutane Mastozytosen Urticaria pigmentosa diffuse kutane Mastozytose Mastozytom

Major-Kriterium: typische Hautveränderungen und Darier-ZeichenMinor-Kriterien: klonale kompakte Mastzellinfiltrate in der Haut, KIT-D816V-MutationDx: 1 Major- und 1 Minor-Kriterium erfüllt; Kriterien für SM nicht erfüllt.

Systemische Mastozytosen (SM) indolente systemische Mastozytose „smoldering“ (dt. schwelende) systemische Mastozytose aggressive systemische Mastozytose Mastzell-Leukämie Mastzell-Sarkom (Rarität) Systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-

AHN): klonale, nicht der Mastzellreihe zuzuordnende, hämatologische Erkrankung (häufig MDS, MPN, AML, seltener NHL)

Seite 6Seite 6

Vale

nt P

et a

l. Bl

ood

2017

; 129

:142

0-27

Hauptkriterium: Multifokale, dichte Mastzellinfiltrate in KM oder extrakutanen Organen

(≥15 zusammen liegende Mastzellen)

Nebenkriterien: > 25 % der Mastzellen im KM/Organen sind atypische Mastzellen c-Kit Mutation in Codon 816 im Knochenmark oder anderen extrakutanen

Organen Expression von CD2 und/oder CD25 im Knochenmark oder anderen

extrakutanen Organen Serumtryptase persistierend > 20 ng/ml

(gilt nicht für Patienten mit assoziierter hämatologischerNeoplasie, SM-AHN)

Systemische Mastozytose WHO 2016

1 Haupt- + 1 Nebenkriterium oder3 Nebenkriterien

= SMUniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018

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advSM

C-Kriterien•Zytopenie(n): Neutrophile < 1x109/L•Hb < 10 g/dl und/oder Thrombozyten < 100x109/L•Hepatomegalie mit eingeschränkter Leberfunktion und Aszites•Palpable Splenomegalie mit Hypersplenismus•Malabsorption mit Hypalbimunämie und signifikantem Gewichtsverlust•Össäre Läsionen: große Osteolysen mit pathologischen Frakturen•Lebensbedrohliche Organschäden durch Mastzellinfiltration

B-Kriterien•KM Mastzellinfiltration > 30% und Serumtyptase > 200 µg/L•Organomegalie•KM Proliferation oder Dysplasien

nach Onkopedia Leitlinien DGHO (noch in Bearbeitung)

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unklar, kaum epidemiologische Daten (eher selten) Dänische Registerstudie1:

548 Erwachsene mit SM (1997 –2010) Inzidenz 0.89/100 000 pro Jahr Prävalenz 9.59 / 100.000

advSM: 2000 – 2500 Fälle / Jahr in Deutschland (A. Reiter, pers. comm.)

Systemische Mastozytose - Häufigkeit


1BJH 166(4) · April 2014

Seite 9

SM - Prognose

Lim et al., 2009, Blood, 113, 5727-36Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018

Übersicht


Herausforderungen: Symptomatik – Diagnostik


Fall aus der Praxis


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Erwachsener Patient mit V.a. Mastozytose

Hautveränderungen (mastocytosis in the skin, MIS)

Untersuchungen inkl. KMP (Staging)

SM-Kriterien erffüllt?

NEIN JA

Kutane Mastozytose

(CM)

Systemische Mastozytose

(SM)

keine Hautveränderungen

Allergie (Wespen)/Anaphylaxie

Kopfschmerzen/Migraine/Schwindel

Flush

Juckreiz

Durchfall/Magen-Darm-Probleme

unklare neurologische/

psychische Beschwerden

Fatigue

Ggf.

Tryptase

>25 15-25 <15

REMA-Score ≥2 oder KITD816V im Blut

?

Luftnot

Hepato-pathie

Zytopenie

...


(Knochen-) Schmerzen

Döhner H., Reiter A. Midostaurin – Multi-Target-Kinase-Hemmer Thieme Drug Report 2018; 12 (1): 1-16

Seite 12Seite 12

KM-Histologie - Angaben in der Fragestellung essentiell

Dr. K. Lindemann-Docter, Institut für Pathologie, RWTH Aachen University


Seite 13Seite 13

Tryptase CD117 CD25

Dr. K. Lindemann-Docter, Institut für Pathologie, RWTH Aachen UniversityUniklinik RWTH Aachen – adv SM,

Wien 29. September 2018

SM – KIT Mutationen

Seite 14

Ustun C et al., Haematologica 2016Volume 101(10):1133-1143


Seite 15

Zusätzliche Mutationen

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Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Bonn 27.06.2018

Seite 16

SM – Prognose – zusätzliche Mutationen

Jawhar M et al., Blood. 2017;130(2):137-145)Uniklinik RWTH Aachen – adv SM,

Wien 29. September 2018

Übersicht




Fall aus der Praxis


Therapieoptionen

Seite 18Seite 18Seite 18Seite 18

Fortgeschrittene Systemische Mastozytose (advSM)

nicht fortgeschrittene Systemische Mastozytose

symptomorientiert

antiproliferativ

Uniklinik RWTH Aachen – adv SM, Wien 29. September 2018 Onkopedia LL Mastozytose in preparation

CPKC412D2201Eine Phase II Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit von Midostaurin bei Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose

CPKC412D2201Studiendesign*

Internationale, einarmige, offene Phase II Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Midostaurin bei Patienten mit Aggressiver Systemischer Mastozytose (ASM), Systemischer Mastozytose mit einer begleitenden Bluterkrankung (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL)

Behandlungsendec

Diagnose einer ASM, SM-AHN

oder MCL basierend auf

WHO-Kriterien1

Jeweils 4-Wochen-ZyklenMidostaurin, 100 mg, bida

1 2 3 4 5 6 nb

a Reduktion der Dosis auf 50 mg bid bzw. Unterbrechungen für maximal 21 Tage bei Auftreten von Nebenwirkungen b Weitere Zyklen bis zum Behandlungsendec Krankheitsprogression, inakzeptable Toxizitäten, Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung

Primärer Endpunkt: ORR (major oder partial response)Sekundäre Endpunkte: OS, PFS, DOR, SicherheitsprofilExplorative Endpunkte: QoL, Krankheitssymptome

*ClinicalTrials.gov ID, NCT00782067Abkürzungen:bid: zweimal täglich; ORR: Gesamtansprechrate; OS: overall survival; DOR: Dauer des Ansprechens; PFS: progressionsfreies Überleben; UE: unerwünschtes Ereignis; QoL: Lebensqualität

1 Horny et al., WHO Classification, International Agency forResearch and Cander, 2008:54-63

Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26

CPKC412D2201Patientenflussdiagramm


Alle Patienten(n = 116)

Primary Efficacy Population* (n = 89)• ASM (n = 16)• SM-AHN (n=57)• MCL (n = 16)

Nicht für ORR evaluierbar (n = 27)•Keine messbaren C-Findings (n = 14)•Messbare C-Findings ohne Zusammenhang mit der SM-Erkrankung (n = 13)

Abbruch der Studienbehandlung (n = 19)• Nebenwirkungen (n = 6; davon 2 mit vermuteten

Kausalzusammenhang)• Progression der Erkrankung (n = 7)• Widerruf der Einwilligung (n = 2)• Tod (n = 1)• Protokollverletzungen (n = 1)• Lost to Follow-up (n = 1)• Administrative Probleme (n = 1)

Abbruch der Studienbehandlung (n = 65)• Nebenwirkungen (n = 18; davon 11 mit vermuteten

Kausalzusammenhang)• Progression der Erkrankung (n = 31)• Widerruf der Einwilligung (n = 9)• Tod (n = 5)• Protokollverletzungen (n = 1)• Abnormale Untersuchungsergebnisse (n = 1)

Behandlung wurde beendet/Patienten noch ongoing(n = 24)

Abkürzungen:ASM: aggressive systemische Mastozytose; SM-AHN: systemische Mastozytose mit einer begleitenden Bluterkrankung; MCL: Mastzellleukämie; ORR: Gesamtansprechrate

* Patienten mit mindestens einem messbaren, auf dieMastozytoseerkrankung zurückzuführenden C-Finding

CPKC412D2201Definition der Ansprechkriterien

Abkürzungen:MR: Major Response; PR: Partial Reponse; MC: Mastzelle, CF: C-FindingModifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26

Ansprechen* C-Findings (CF)a,§ Subkategorie MC Infiltration in Organe Tryptase Level Organomegalie

Major Response (MR)

≥ 1 CF behoben

Komplette Remission Nein ↓ < 20 ng/mL Nein

Unvollständige Remission ↓ >50% ↓ > 50% ↓ > 50%

Rein klinisches Ansprechen

Keine signifikante Änderung ↓ ≤ 50-0% Keine signifikante

Änderung

Nicht spezifiziert Keine Subtypisierung möglichb

Partial Response (PR)

≥ 1 CF um > 50% verbessert Gute PRc

≥ 1 CF um > 20%-≤ 50%

verbessertGeringe PR

No Response

CFs bleiben konstant Stabile Erkrankung

≥ 1 CF um >20% verschlechtert

Progressive Erkrankung

a Keine Verschlechterung eines C-Findings bei MR, PR oder SDb Aufgrund einer fehlenden Knochenmarksbeteiligungbzw. fehlenden Größenbestimmung von Leber/Milz bzw. Serumtryptase-Level keine Subtypisierung möglich

c Für ein hämatologisches Ansprechen wird mindestens benötigt:Hämoglobin 1.5 g/dLAbsolute Neutrophilenzahl 200/μLBlutplättchen 20,000/μL.

*modifizierten nach Valent et al. LeukRes 2003;27:635-441.§C-Finding: Hinweis auf Organschädigung aufgrund von Mastzellinfiltration.

CPKC412D2201Baseline Charakteristika (1)


Baseline Charakteristika Intention-to-Treat Populationn = 116

Primary Efficacy Populationn = 89

Alter•Mittleres Alter•Altersspanne

6325-82

6425-82

Männer – Anzahl (%) 76 (66) 57 (64)

ECOG Leistungsstatusa – Anzahl (%) •0 oder 1•2 oder 3

77 (66)39 (34)

57 (64)32 (36)

Anzahl der Vortherapien – Anzahl (%)•0•1•2•≥ 3b

64 (55)29 (25)15 (13)

8 (7)

52 (58)21 (24)12 (13)4 (4)

Art der Vortherapie – Anzahl (%)•Cladribin•Imatinib•Hydroxcarbamid•Interferon α/PEG-Interferon-α•Dasatinib•Prednisolon/Prednison•Cytarabin•Decitabin•Andere

17 (15)11 (9)12 (10)11 (9)6 (5)8 (7)5 (4)2 (2)

14 (12)

12 (13)10 (11)9 (10)7 (8)5 (6)5 (6)4 (4)2 (2)6 (7)

Abkürzung:ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

a Die Spanne reicht von 0-5, wobei 0 bedeutet, dass keine erkennbaren Symptome vorhanden sind; steigende Nummern implizieren einen Anstieg der Tumor-bedingten Einschränkungen

b Bei einigen Patienten mit SM-AHN wurde die assoziierte hämatologische Erkrankung behandelt

CPKC412D2201Gesamtansprechrate (ORR) der Primary Efficacy Population

Abkürzungen:ORR: Gesamtansprechrate; ASM: aggressive systemische Mastozytose; SM-AHN: systemische Mastozytose mit einer begleitenden Bluterkrankung; MCL: Mastzellleukämie; NR: nicht erreicht


Gesamtansprechrate (ORR)*,§ AlleN = 89

ASMN = 16

SM-AHNN = 57

MCLN = 16

Major oder partial Response•Patienten mit Ansprechen – n•ORR (95% KI) – %

5360 (49-70)

1275 (48-93)

3358 (44-71)

850 (25-75)

Dauer des Ansprechens – Monate•Median•95% KI

24.110.8-NE

NR24.1-NE

12.77.4-31.4

NR3.6-NE

Bestes Gesamtansprechen – n (%)•Major Responsea

• Komplette Remission• Unvollständige Remission• Rein klinisches Ansprechen• Nicht spezifiziert

•Partial Response• Gutes partielles Ansprechen• Schlechtes partielles Ansprechen

•Stabile Erkrankung•Progressive Erkrankung•nicht auswertbar

40 (45)0

19 (21)15 (17)6 (7)

13 (15)11 (12)2 (2)

11 (12)10 (11)15 (17)

10 (62)0

6 (38)4 (25)

02 (12)1 (6)1 (6)1 (6)1 (6)

2 (12)

23 (40)0

9 (16)9 (16)5 (9)

10 (18)10 (18)

07 (12)6 (11)

11 (19)

7 (44)0

4 (25)2 (12)1 (6)1 (6)

01 (6)

3 (19)3 (19)2 (12)

* ORR: prozentualer Anteil von Patienten mit major oder partial Response als bestes Gesamtansprechen§nach modifizierten Valent und Cheson KriterienValent et al. LeukRes 2003;27:635-441.Cheson et al., Blood 2000;96:3671-74.

CPKC412D2201Dauer des Ansprechens


Mediane DOR (95% KI)Monate

DOR(95% KI), %

1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre

All Responders (N = 53) 24.1 (10.8 - NE) 64 (49 - 77) 56 (39 - 69) 42 (23 - 61)

Abkürzungen:DOR: Dauer des Ansprechens; KI: Konfidenzintervall

CPKC412D2201Gesamtüberleben nach Krankheitssubtyp


SM-Subtyp Medianes OS (95% KI)Monate 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre

ASM (N = 16) NR (28.7 - NE) 93 (61 - 99) 86 (55 - 96) 65 (18 - 90)

SM-AHN (N = 57) 20.7 (16.0 - 44.4) 72 (58 - 82) 49 (34 - 63) 44 (27 - 59)

MCL (N = 16) 9.4 (7.5 - NE) 47 22 - 69) 26 (6 - 54) 26 (6 - 54)

OS-Rate (95% KI), %

Abkürzungen:ASM: aggressive systemische Mastozytose; SM-AHN: systemische Mastozytose mit einer begleitenden Bluterkrankung; MCL: Mastzellleukämie; AHN: begleitenden Bluterkrankung; OS: overall survival; KI: Konfidenzintervall

CPKC412D2201Gesamtüberleben nach Therapieansprechen

Abkürzungen:OS: overall survival; HR: Hazard ratio; KI: Konfidenzintervall Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26

Alle Patienten in der Primary Efficacy

Population

Medianes OS (95% KI), Monate 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre

Responders (N = 53) 44.4 (20.3 – NE) 86 (73 – 93) 62 (45 – 75) 52 (32 – 68)

Non-Responders (N = 36) 15.4 (7.5 – NE) 51 (33 – 66) 38 (22 – 54) 38 (22 – 54)

OS (95% KI), %

HR = 0.417 (95% KI, 0.225 – 0.772)P = 0.0054

Midostaurin


Mod

ifizie

rt n

ach:

Got

libet

al,

NEJ

M 2

016;

374;

26

auf adäquate Antiemese achten

CPKC412D2201Unerwünschte Ereignisse in der Intention-to-Treat Population

Abkürzung:UE: unerwünschtes EreignisModifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26

Nicht-hämatologische UEs

Anzahl n (%)*

Alle Grade (N = 116)

Grad 3 oder 4 (N = 116)

Übelkeit 92 (79) 7 (6)Erbrechen 77 (66) 7 (6)Durchfall 63 (54) 9 (8)Periphere Ödeme 40 (34) 5 (4)Schmerzen im oberen Bauchraum 33 (28) 4 (3)

Fatigue 32 (28) 11 (9)Fieber 31 (27) 7 (6)Verstopfung 28 (24) 1 (1)Kopfschmerzen 27 (23) 2 (2)Rückenschmerzen 23 (20) 2 (2) Juckreiz 22 (19) 4 (3)Gelenkschmerzen 20 (17) 2 (2)Husten 19 (16) 1 (1)Dyspnoe 18 (16) 5 84)Schmerzen desBewegungsapparats 18 (16) 5 (4)

Nasopharyngitis 17 (15) 0Harnwegsinfektionen 14 (12) 2 (2)Schwindel 13 (11) 0Nasenbluten 13 (11) 3 (3)Pleuraerguss 13 (11) 4 (3)Verlängerung des QT-Intervals 12 (10) 1 (1)

Hämatologische UEsAnzahl n (%)# Alle Grade Grad 3 oder 4

Neutropenie 56/116 (48) 28/116 (24)Anämie 73/116 (63) 48/116 (41)Thrombozytopenie 60/115 (52) 33/115 (29)

* Aufgeführt sind Nebenwirkungen, die in mindestens 10% der Patienten beobachtet werden konnten, unabhängig von einem Kausalzusammenhang zur Studienmedikation

# Neue oder sich ab dem Zeitpunkt „Baseline“ verschlimmernde hämatologische unerwünschte Ereignisse.

Todesfälle während und 28 Tage nach Therapie Anzahl Patienten n

Progression der Mastozytose 8Herzstillstand 2Multiorganversagen 2Sepsis 2Pneumonie 1nicht weiter spezifizierte Herzerkrankung 1kongestive Herzinsuffizienz 1

CPKC412D2201Zusammenfassung

Abkürzungen:OS: overall survival; MCL: Mastzellleukämie; QoL: Quality of LifeModifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26

Größte prospektive Studie bei Patienten mit fortgeschrittener Mastozytose

Midostaurin zeigt hohe Aktivität als Monotherapie:

ORR von 60% (primär major responses) mit einer medianen Ansprechdauer von 2 Jahren

Ansprechen verbunden mit einem verringerten Sterberisiko, besonders ausgeprägt in der MCL-Subgruppe

Aktivität unabhängig vom KIT Mutationsstatus, von vorangegangenen Therapien oder vom Krankheitssubtyp

Reduktion der Anzahl neoplastischer Mastzellen im Knochenmark um mindestens 50% bei einem Großteil der Patienten

Deutliche Reduktion krankheitsbedingter Symptome und Verbesserung der QoL

Generell gut verträglich mit einem klinisch beherrschbaren Nebenwirkungsprofil* (primär gastrointestinale Toxizitäten)

*wenn man darauf achtet!

Übersicht




Fall aus der Praxis


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Patientenfall 1: Patientin 69 Jahre

Symptome (6 Monate):Diarrhoen, Gewichtsabnahme (10 kg), AZ-VerschlechterungPleuraergüsse Eosinophilie

Therapie: Steroide (lymphozytäre Entzündung + Hyperthyreose) Verschlechterung (8 – 12 Monate):

Gewichtsabnahme, Nachtschweiß, DurchfälleLeukozytose, Monozytose, Eosinophilie Ödeme, Aszites, Leberzirrhose

Knochenmarkpunktion 1: V.a. MPN, Knochenmarkpunktion 2: V.a. MPN + SM Leberpunktion: CD117 positive Blasten – MDS vorbekannt? Knochenmarkpunktion 3: SM, KIT D816V Nachweis insgesamt 4 verschiedene Pathologen, in keiner Anforderung V.a. SM

nach 11/2 Jahren Diagnosestellung: ASM (+ Eosinophilie) Therapie: Midostaurin im Rahmen CPU (Compassionate Use Program =

Härtefallprogramm)

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Casus 2 – Patient 64 Jahre Symptome (2 Monate):

Druckgefühl Oberbauch, Bekannte Hauterscheinungen – wurden nie abgeklärtzunehmende Müdigkeit, Nachtschweiß

Knochenmarkpunktion (Dx SM; Nachweis D816V), dann Hautbiopsie (-> Mastzellen) Vorstellung UKA: Re-KMP, Referenzpathologie

letztlich Dx MCL Therapie mit Midostaurin im Rahmen CUP, darunter deutliche klinische Besserung

"Systemische Mastozytose mit starker, diffus-kompakterInfiltration eines extrem hyperzellulären und texturgestörtenKnochenmarks (in dem übersandten Beckenkammtrepanatca. 70% - 80%). Eine definitive Subtypisierung dersystemischen Mastozytose gelingt nicht, jedoch passt derhistomorphologische Knochenmarkbefund bei Vorliegenentsprechender klinischer Parameter durchaus zu einerSmoldering Form oder auch aggressiven systemischenMastozytose (SSM bzw. ASM). Eine Mastzellleukämiesollte durch entsprechende zytomorphologisch-quantitativeAnalysen von Markausstrichen nachgewiesen oderausgeschlossen werden. Aufgrund einer fokal betonten, hierjedoch signifikanten Vermehrung von Monozyten, ist einemit der systemischen Mastozytose assoziierte, nicht-mastozytäre hämatologische Neoplasie durchaus möglich(signifikante Blutmonozytose wie bei chronischermyelomonozytärer Leukämie?). Eine SM-AHNMD lässtsich hiernach wieder ausschließen noch mit Sicherheitdiagnostizieren. Über die KIT-Mutationsanalyse wirdergänzend und abschließend nachberichtet. "

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