A. Heidenreich, D. Pfister, Klinik für Urologie, Uniklinik RWTH Aachen.

31. Juli 2015

Fortgeschrittene testikuläre Keimzelltumoren: Postchemotherapeutische ResidualtumorresektionDie postchemotherapeutische Residualtumorresektion (PC-RTR) nach systemischer Chemotherapie fortgeschrittener testikulärer Keimzelltumoren (KZT) stellt einen integralen Bestandteil der multimodalen Therapie mit kurativer Intention dar, nachdem bei ca. 15% und 40% der Patienten mit vitalem Karzinom oder maturen Teratom in den Residuen gerechnet werden muss (1, 2). Bei Patienten mit nicht-seminomatösen Keimzelltumoren (NSKZT) ist die PC-RTR, entsprechend der aktuellen Leitlinien, derzeit bei allen Patienten mit sichtbaren Residuen, normalisierten oder in einem Plateau befindlichen Tumormarkern indiziert (2). Bei Patienten mit Residuen < 1 cm wird die aktuelle Therapiestrategie durchaus kontrovers diskutiert (3-6). Die Rationale für eine PC-RTR liegt in dem Risiko von ca. 25% für das Vorliegen von maturem Teratom und der Disposition der Teratomherde für langsames, progredientes Wachstum, maligner Transformation und dem späten Rezidivrisiko (7). Residuelle Läsionen mit vitalem Karzinom reflektieren unabhängig von ihrer Größe eine intrinsische bzw. extrinsische Chemorefraktärität, so dass diese Läsionen bei nicht durchgeführter Resektion auf jeden Fall einen progredienten Verlauf aufweisen werden. Patienten mit einer kompletten Remission aller metastatischen Residuen und normalisierten Tumormarkern benötigen keine PC-RTR, da das Rezidivrisiko unter aktiver Surveillance nur mit ca. 3-5% anzugeben ist (8). Bei Patienten mit einem Residualtumor eines fortgeschrittenen Seminoms ist eine PC-RTR nur dann indiziert, wenn die Residuen eine Größe von > 3 cm aufweisen und zudem im FDG-PET/CT eine positive Aktivität darstellbar ist. Alle anderen Befunde sollten lediglich im Rahmen der Tumornachsorge kontrolliert werden (2).

Obwohl die PC-RTR ein Routineeingriff in ausgewiesenen Zentren darstellt, kann der operative Eingriff mit einer hohen Komplikationsrate an weniger spezialisierten Zentren assoziiert sein, da davon auszugehen ist, dass ca. 25% der Patienten der Resektion von viszeralen oder vaskulären Nachbarstrukturen bedürfen, um eine komplette Resektion des Tumors zu gewährleisten (2). Aktuelle Studien weisen gar darauf hin, dass auch die tumorspezifischen Überlebensraten an weniger spezialisierten Institutionen signifikant gegenüber den spezialisierten Zentren reduziert sind (9, 10). Zielsetzung der vorliegenden Übersicht ist es, Indikation, operative Strategie, Kompliaktionen und onkologische Ergebnisse der PC-RTR darzustellen.

 

PC-RTR bei fortgeschrittenen Seminomen

Nach primärer Cisplatin-haltiger Chemotherapie wird vitales Seminom bei ca. 12-30% der Patienten mit Residualtumoren > 3 cm Größe nachgewiesen. Bei Läsionen < 3 cm beträgt das Risiko weniger als 10% (Tab. 1).

Moderne Serien zeigen, dass das Risiko vitalen Karzinoms nach leitliniengerechter Durchführung einer systemischen Chemotherapie unabhängig von der Größe des Residuums bei unter 20% gelegen ist (11-16). Eine operative Resektion aller Residuen > 3 cm würde somit in einer Rate unnötiger Operation von ca. 80% gipfeln. Zudem ist zu berücksichtigen, dass die PC-RTR bei seminomatösen KZT aufgrund der ausgeprägten desmoplastischen Begleitreaktionen operationstechnisch deutlich schwieriger ist als bei Nichtseminomen. In älteren Serien wird über ein signifikant erhöhtes Komplikationsprofil sowie eine erhöhte Rate von Begleiteingriffen in 38% der Seminompatienten gegenüber 25% der Nichtseminome berichtet (17). Unsere eigenen Erfahrungen an 580 Patienten mit PC-RTR können diesen Unterschied nicht widerspiegeln (18): die Rate an Clavien Grad I-IV Komplikationen unterschied sich ebenso wenig (11,6% versus 15,3%) wie die Häufigkeit adjunktiver chirurgischer Maßnahmen (16,3% versus 11,3%).

Aktuell wird bei Patienten mit Residuen > 3 cm eines seminomatösen KZT die FDG-PET/CT Untersuchung 6-8 Wochen nach Abschluss der zytotoxischen Therapie empfohlen. Diese Untersuchungstechnik ist mit einer Sensitivität und Spezifität von 80% bzw. 100% vergesellschaftet (19, 20). In der gesamten analysierten Studienpopulation fanden sich keine falsch-positiven Resultate und nur 3 falsch-negative Befunde. Allerdings ist es ganz wesentlich, einen ausreichenden zeitlichen Abstand (ideal 8 Wochen) zwischen Beendigung der Chemotherapie und Durchführung des PET/CT einzuhalten, um falsch-positive Befunde zu vermeiden. Bei positivem PET/CT-Befund sollte für Einleitung weiterer Therapiemaßnahmen eine histologische Sicherung des Befundes angestrebt werden; bei positivem Nachweis richten sich die weiteren Therapiestrategien (Radiatio, RTR, systemische Chemotherapie) nach der Größe und der anatomischen Lage des Befundes.

Tab. 1: Nachweis vitalen Karzinoms bei seminomatösen Residualtumoren nach Chemotherapie in Abhängigkeit der residuellen Tumorgröße.

Die Durchführung eines FDG-PET/CT bei Seminompatienten mit Residuen < 3 cm ist optional bzw. sollte aufgrund der hohen Strahlenbelastung und der fehlenden therapeutischen Konsequenz für die Mehrheit der Patienten nicht favorisiert werden. Kleine Residuen sollten, entsprechend der aktuellen Leitlinien, mittels bildgebender Diagnostik, Bestimmung der Tumormarker und klinischer Untersuchung nachgesorgt werden (2, 21-24).

 

PC-RTR bei fortgeschrittenen NSKZT

Bei Patienten mit kompletter Remission und normalisierten Tumormarkern ist eine PC-RTR nicht indiziert (2, 25, 26). Bei Patienten mit CT-graphisch sichtbaren Residuen sollte, entsprechend der aktuellen Leitlinien, eine operative Resektion der Befunde in jedem Fall angestrebt werden, nachdem sich auch bei Tumoren < 1 cm Größe matures Teratom oder vitales Karzinom in 20% bzw. 8% der Patienten nachweisen lässt (5, 27-30). Das Risiko residuellen maturen Teratoms ist insbesondere bei Teratom-haltigem Primärtumor deutlich erhöht. Wenn die Indikation zur PC-RTR gestellt wird, müssen alle sichtbaren Residuen im Retroperitoneum unabhängig von ihrer anatomischen Lokalisation reseziert werden.

 

PC-RTR bei kleinen Residualtumoren

Die oben erwähnte Strategie der PC-RTR bei allen sichtbaren Läsionen, unabhängig von ihrer Größe, wird aufgrund aktueller retrospektiver Studienergebnisse durchaus kontrovers diskutiert.

Drei voneinander unabhängige Studien haben diese Fragestellung aktuell aufgegriffen und kommen zu unterschiedlichen Schlussfolgerungen. Kollmannsberger et al. (5) haben 161 Patienten analysiert, die die Kriterien einer kompletten Remission nach systemischer Chemotherapie erfüllten und die keiner operativen PC-RTR zugeführt wurden. 94% der untersuchten Patienten wiesen zu Beginn der Chemotherapie einen metastasierten NSKZT günstiger Prognose nach IGCCCG-Kriterien auf. Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 40 (2-128) Monaten zeigte sich ein Rezidiv bei nur 6% der Patienten; keiner der Patienten verstarb am Rezidiv, sondern wurde durch eine adäquate Salvage-Therapie kurativ behandelt. In einer weiteren Studie haben Ehrlich et al. (6) 141 Patienten mit kompletter Remission nach Chemotherapie ohne operative Therapie nachgesorgt. Nach einem mittleren Follow-up von 15,5 (0,5-24) Jahren entwickelten 9% der Patienten ein Rezidiv, 3% der Patienten verstarben tumorbedingt. Mindestens 2 der rezidivierenden Patienten wiesen in den dann sekundär resezierten Präparaten noch vitales Karzinom auf, so dass diese von einer primären PC-RTR profitiert hätten. In einer älteren Studie an 78 Patienten und aktiver Surveillance zeigte sich ebenfalls eine Rezidivrate von 6% (8, 11). Die aktuell erhobenen Daten unserer Arbeitsgruppe und der Deutschen Hodentumorgruppe zeigen jedoch andere Ergebnisse (4). Es wurde bei 301 Patienten mit einem NSKZT nach PC-RTR eine Korrelation zwischen Größe des Residualtumors und der Pathohis- tologie des Residuums evaluiert. Dabei zeigte sich, dass 22% und 9% der Patienten mit einem Residuum < 1 cm matures Teratom bzw. vitales Karzinom in den resezierten Residuen aufwiesen. Bei den Patienten mit einer Tumorgröße von 1-1,5 cm lagen die Zahlen bei 36% und 36%, bei Residuen > 1,5 cm hatten 42% und 22% matures Teratom bzw. vitales Karzinom. Basierend auf diesen Daten müssen wir eine PC-RTR bei allen Patienten mit sichtbaren Residualtumoren empfehlen.

 

Überlegungen zur Operationsstrategie

Die PC-RTR ist eine oftmals komplexe Operation, die eine genaue Kenntnis der retroperitonealen Anatomie, eine hohe Expertise bezüglich vaskulärer und intestinaler Operationstechniken sowie eine große Erfahrung in der Therapie fortgeschrittener KZT erfordert (31). In Abhängigkeit von der Größe und der anatomischen Lage des Residualtumors muss der Operateur den operativen Zugang zum Retroperitoneum variabel gestalten, um bestmögliche Exposition zur kompletten Resektion des Befundes zu erhalten. Ein klassischer transperitonealer Zugang über eine mediane Laparotomie kann bei den meisten Patienten mit infrahilärer Lage des Tumors

gewählt werden (Abb. 1 und 2), während sich eine Chevron-Inzision bei suprahilärer Lage anbietet. Für die ca. 10% der Patienten mit retrocruralen Lymphknotenbefunden ist ein thoracoabdomineller Zugang indiziert, der einen sicheren, einfachen und übersichtlichen Zugang auch in den Bereich des unteren Mediastinums erlaubt. Für diesen Zugang ist eine entsprechende operative Expertise dringend notwendig, um signifikante Komplikationen zu vermeiden (32-34). Obwohl die Morbidität der PC-RTR diejenige der primären nervschonenden retroperitonealen Lymphadenektomie (RPLA) übersteigt, haben Modifikationen des zytotoxischen Regimes und der Operationstechnik sowie Verbesserung der perioperativen Versorgung zu einer signifikanten Reduktion der therapie-assoziierten Komplikationen geführt. Dennoch sollten diese Operationen nur in ausgewiesenen Zentren erfolgen, nachdem in 2 klinischen Studien eine deutlich erhöhte tumorspezifische Mortalitätsrate in weniger erfahrenen Institutionen dargestellt werden konnte (2, 9, 10). In der Arbeit von Caiptanio et al. (9) betrug die operationsbedingte Mortalitätsrate 6% gegenüber unter 0,5% in den erfahrenen amerikanischen Zentren. In der Arbeit von Flèchon et al. (10) zeigte sich, dass die PC-RTR nur bei 46% der 151 Patienten leitliniengerecht in den notwendigen Dissektionsgrenzen durchgeführt wurde. Während die Dissektionsgrenzen in den erfahrenen Kliniken immer eingehalten wurden, erfolgte dies in den übrigen Institutionen nur in 26%. Ebenso traten Rezidive nur bei 3% der Patienten nach adäquater PC-RTR, aber bei 16% der übrigen Patienten auf. Die Autoren schlussfolgern dementsprechend korrekt, dass die PC-RTR eine Behandlung tertiärer Therapiezentren darstellt.

Bei Patienten mit Residuen an mehreren anatomischen Lokalisationen ist eine individuelle Entscheidungsfindung notwendig, die interdisziplinär erfolgen sollte (35-37). Pulmonale Residuen sollten unabhängig von der Histologie der retroperitonealen Lymphknoten immer reseziert werden, nachdem sich eine diskordante Histologie in knapp einem Drittel der Patienten findet. Bei bilateralen Lungenbefunden kann auf die Resektion kontralateraler Rundherde verzichtet werden, wenn sich in der ersten Histologie nur Narbe und Nekrose nachweisen lässt, nachdem diskordante Histologien in maximal 5% der Patienten zu erwarten sind (36). Bei Patienten mit synchronen hepatischen Residuen kann individuell auf eine Lebermetastasenresektion verzichtet werden, wenn sich in den retroperitonealen Residuen nur Narbe und Nekrose darstellen lässt (37).

Abb. 1: Komplexer, aber infrahilär gelegener Residualtumor eines Nichtseminoms intermediärer Prognose mit Markernormalisierung nach 4 Zyklen PEB.

Abb. 2: Komplexer Residualtumor mit suprahiläre Lage nach primärer, sekundärer und tertiärer Hochdosischemotherapie. 

 

In diesen Fällen ist mit einer histologischen Konkordanz von 94% zu rechnen; bei Nachweis von maturen Teratom oder vitalem Karzinom im Retroperitoneum findet sich Narbe/Nekrose in den Leberherden bei 70% und 50% der Patienten, so dass auch hier ein abwartendes Vorgehen prinzipiell gerechtfertigt ist.

 

Präoperative Bildgebung

Vor Durchführung der PC-RTR ist eine komplette Stagingdiagnostik indiziert, die 1.) ein CT von Thorax, Abdomen und Becken ca. 6 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie, 2.) eine Bestimmung der Tumormarker AFP, β-hCHG und LDH und 3.) eine Lungenfunktionstestung beinhalten sollte.

Bei unklarer Situation an den retroperitonealen Gefäßen (Infiltration der Aorten- oder Cavawand, intracavale Tumorthrombi) ist ein MRT unabdingbare Voraussetzung für eine sinnvolle, ggfs. interdisziplinäre Operationsplanung. Infiltrationen der V. cava inferior (Abb. 4) bzw. der Aorta abdominalis (Abb. 3) sind in ca. 6-10% bzw. 2% der Patienten mit ausgedehnten retroperitonealen Residuen zu erwarten (38-42).

 

Bei Beteiligung der V. cava oder einer intracavalen Thrombusbildung ist eine komplette Resektion der infiltrierten Gefäßstrukturen dringlich indiziert, da sich Anteile eines maturen Teratoms bzw. vitalen Karzinoms in über zwei Drittel der Patienten nachweisen lassen. Bei Infiltration der aortalen Adventitia ist eine Resektion mit Gefäßersatz vorzunehmen (39-41).

Abb. 3: (a) Resektion der infrahilären Aorta abdominalis, (b) und Gefäßersatz bei Infiltration.

Zeitpunkt der PC-RTR

Die PC-RTR sollte möglichst zeitnah an die beendete Systemtherapie angeschlossen werden, um eine komplette Resektion der Metastasen zu gewährleisten. In aller Regel wird bei guter Regeneration des Patienten ein Zeitintervall von 6-8 Wochen empfohlen. Diese Empfehlungen gehen zurück auf eine retrospektive Datenanalyse von Hendry et al. (44), die an einem Kollektiv von 443 Patienten zeigen konnten, dass diejenigen mit einer elektiven PC-RTR innerhalb der ersten 3 posttherapeutischen Monate einen signifikanten Benefit in Bezug auf die Rezidivfreiheit als auch die Mortalitätsrate hatten als diejenigen Patienten, die erst im Progress operiert wurden. Das progressionsfreie Überleben lag bei 83% gegenüber 62%, das tumorspezifische Überleben bei 89% versus 56%. Auch konnten die Autoren zeigen, dass eine komplette Resektion der Tumoren bei den elektiv operierten Patienten signifikant häufiger möglich war und dadurch die Prognose verbessert werden konnte.

 

Growing Teratoma Syndrom

Das Growing Teratoma Syndrom (GTS) ist eine seltene Entität und wird in 2-3% der fortgeschrittenen NSKZT beschrieben (45-47). Es ist definiert durch die klinisch paradoxe Situation einer Normalisierung der Tumormarker

bei bildgebend progredienten Metastasen unter laufender Chemotherapie eines fortgeschrittenen NSKZT. Die Behandlung der Wahl besteht in der kompletten Resektion der Befunde nach Komplettierung der in Abhängigkeit der initialen Risikokonstellation geplanten 3-4 Zyklen Cisplatin-haltiger Chemotherapie. Eine Unterbrechung der Chemotherapie ist nur gerechtfertigt bei symptomatischer Progression der Metastasen.

Die Resektion des GTS muss komplett erfolgen, um die ansonsten sehr hohe lokale Rezidivrate von bis 80% zu vermeiden (45). Bei kompletter Resektion hingegen ist mit einem Langzeitüberleben von nahezu 90% zu rechnen.

 

Ausdehnung der Dissektion

Die erste wichtige Zielsetzung der PC-RTR ist die komplette Resektion der Residualtumoren. Wie oben erwähnt konnten Hendry et al. (44) zeigen, dass eine komplette Resektion der Befunde mit deutlich verbesserten Rezidivfreiheits- und Überlebensraten verbunden sind.

Abb. 4: Resektat der V. cava inferior bei Cavawandinfiltration durch ein Teratom mit maligner somatischer Transformation (Sarkom).

Sonnenveld et al. (48) wiesen in ihrer retrospektiven Analyse nach, dass nahezu 50% der Patienten mit lokoregionären Rezidiven nach PC-RTR eine inkomplette Resektion der Befunde im Rahmen der ersten Operation erhalten hatten.

Das Ausmaß der anatomischen Dissektion wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Die radikale bilaterale RPLA gilt seit den 1980er Jahren als Standard – unabhängig von der Größe des Residualtumors. Die Rationale dieses ausgedehnten Eingriffs wurde mit einer 2-8% Rate kontralateraler teratomatöser Residuen begründet, die mit den bildgebenden Verfahren nicht sichtbar waren (25, 29, 30).

Heutztage ist zu berücksichtigen, dass die Mehrzahl der Patienten eine systemische Chemotherapie wegen relativ kleiner retroperitonealer Metastasen innerhalb der primären testikulären Landungszone und günstiger Prognose erhalten. Auch wenn das Risiko okkulter kontralateraler Metastasen nicht vernachlässigt werden sollte, stellt sich die Frage nach therapeutischen Alternativen wie der unilateralen modifizierten PC-RTR. In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass ein Schnellschnitt-gesteuertes Vorgehen für die Festlegung der Dissektionsgrenzen durchaus sinnvoll sein kann (27, 28). Aprikian et al. (27) untersuchten 40 Patienten, die bei negativem Schnellschnittbefund eine limitierte, bei positivem Befund eine ausgedehnte PC-RTR erhielten. Die postoperative Rezidivrate von 14% bei der limitierten und von 26% bei der bilateralen PC-RTR wies keine signifikanten Differenzen auf. Herr et al. (28) führten eine ähnliche Studie durch und konnten nach einer Nachbeobachtung von im Mittel 14 Jahren 14 Rezidive beobachten, von denen nur 2 im Retroperitoneum gelegen waren. Es wurden 6

schwerwiegende intraoperative Komplikationen beobachtet, die in 5 Fällen im Rahmen der bilateralen PC-RTR auftraten. Aufgrund des 3-8%igen Risikos eines kontralateralen Teratoms wird die Rolle der modifizierten RTR noch immer kontrovers diskutiert (22-29). Auch in aktuellen klinischen Serien wird der Stellenwert der modifizierten unilateralen PC-RTR bestätigt (49-51). In einer Studie der Indiana University wurde bei 100 Patienten mit einem Residuum < 5 cm Durchmesser eine modifizierte PC-RTR durchgeführt, wenn der Tumor in der primären Landungszone des Hodentumors gelegen war (49). Nach einem mittleren Follow-up von 32 Monaten entwickelten nur 4 Patienten ein Rezidiv, in allen Fällen außerhalb der Resektionsgrenzen des modifizierten und sogar außerhalb des potentiellen bilateralen Resektionsfeldes. Die 2- und 5-Jahres-Rezidivfreiheitsrate lag bei 95%.

Unsere eigene Arbeitsgruppe führte eine vergleichende Untersuchung der modifizierten und bilateralen PC-RTR an einem Kolletiv von 152 Patienten durch (50). Eine modifizierte PC-RTR wurde bei 98 Patienten durchgeführt, die einen in der primären Landungszone paracaval oder -aortal gelegenen Tumor von maximal 5 cm Durchmesser aufwiesen. Alle anderen Patienten wurden radikal bilateral disseziert. Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 39 Monaten entwickelten 8 Patienten ein Rezidiv, 7 außerhalb der Grenzen der modifizierten und auch der bilateralen PC-RTR. Das rezidivfreie Überleben nach 2 Jahren lag bei 78,6% für die radikale und bei 92,8% für die modifizierte PC-RTR. Eine antegrade Ejakulation konnte in 85% bzw. 25% nach modifizierter bzw. radikaler PC-RTR aufrechterhalten werden.

Eine französische Arbeitsgruppe konnte die Verlässlichkeit dieser sog. Heidenreich-Kriterien an einem Kollektiv von 59 Patienten extern validieren: nach einem medianen Follow-up von 54 Monaten entwickelte keiner der Patienten nach modifizierter PC-RTR ein Rezidiv (51).

Basierend auf diesen Befunden kann eine modifizierte PC-RTR bei allen Patienten mit einem Residualtumor < 5 cm und paracavaler bzw. -aortaler Lokalisation innerhalb der Grenzen der primären Landungszone ohne onkologischen Nachteil empfohlen werden.

 

PC-RTR nach Salvage-Chemotherapie oder nach RPLA

Patienten mit nach Salvage-Chemotherapie, primärer oder PC-RTR, nicht resezierbaren oder unmittelbar präoperativ progredienten Läsionen tragen ein hohes Risiko für ungünstige onkologische Resultate und perioperative chirurgische Komplikationen. Der Nachweis eines der genannten Risikofaktoren erhöht das Rezidivrisiko von 12% auf 45% (2, 3).

Der Nachweis von Residualtumoren nach einer Salvage-Chemotherapie ist im Vergleich zu Patienten mit einer primären PC-RTR mit einem höheren Risiko für das Vorhandensein vitalen Karzinoms, inkompletter Resektion und die Entwicklung eines späteren Rezidivs assoziiert. In diesem Zusammenhang konnten Eggener et al. (52) nachweisen, dass moderne Taxan-haltige chemotherapeutische Protokolle gegenüber den Cisplatin-haltigen Regimen die Präsenz vitalen Karzinoms von 42% signifikant auf 14% absenken. Die Rate maturen Teratoms blieb jedoch mit 33% nahezu identisch. Das tumorspezifische Überleben nach 10 Jahren und erfolgter PC-RTR wurde mit 70% angegeben, wenn die Residualtumoren komplett reseziert werden konnten.

Selten haben Patienten nach primärer oder PC-RTR ein lokoregionäres Rezidiv aufgrund einer initial inkompletten Tumorresektion (53-57). Die Re-RPLA repräsentiert einen ungünstigen Prognosefaktor für die nachfolgende Kurationsrate und ist mit einer langfristigen Überlebensrate von 67-75% gegenüber 86% nach kompletter initialer

Resektion vergesellschaftet. Die Re-RPLA ist die letzte Option einer kurativen Resektion der Lokalrezidive und sollte an entsprechend ausgewiesenen Zentren durchgeführt werden. Gute Langzeitergebnisse nach einer Re-RPLA sind unmittelbar abhängig von der kompletten Resektion der verbliebenen Residuen, die in 20-25% der Fälle matures Teratom, in 35-40% der Fälle vitales Karzinom beinhalten. Die Heilungsraten der Teratom-haltigen Residuen werden mit nahezu 100% angegeben, bei vitalem Karzinom sinkt die Kurationsrate auf ca. 45% ab, während der Nachweis von einem Teratom mit maligner Transformation eine Überlebensrate von nur ca. 20% mit sich bringt. Die Re-RPLA ist in den meisten Situationen eine technisch schwierige Operation, die in einer Vielzahl von Patienten die adjunktive Resektion von Nachbarorganen notwendig macht, bei denen die ipsilaterale Nephrektomie bzw. vaskuläre Resektion am häufigsten vorkommen.

Sollten die Patienten sich mit einem lokoregionären Rezidiv und erhöhten Tumormarkern präsentieren, steht die Salvage-Chemotherapie gefolgt von einer PC-RTR im Vordergrund. Bei negativen Tumormarkern wird die sekundäre PC-RTR aufgrund der oben genannten Befunde sofort durchgeführt.

 

Desperation PC-RTR

Die Bezeichnung der „Desperation PC-RTR“ beschreibt die klinische Situation eines Tumorrezidivs mit erhöhten Tumormarkern trotz Ausschöpfens aller systemischen primären und sekundären zytotoxischen Regime. Die Therapierefraktärität der Residuen ist in erster Linie auf eine intrinsische oder extrinsische Chemoresistenz zurückzuführen. Die PC-RTR ist in diesem Patientenkollektiv mit einer höheren Rate an Begleiteingriffen, perioperativen Komplikationen und geringeren Kurationsraten assoziiert als bei den klassischen Indikationen zur RTR. Entsprechend der Daten verschiedener Arbeitsgruppen können die Heilungsraten nach 5 Jahren zwischen 54%-67% liegen, so dass die operative Resektion der Befunde bei gut selektionierten Patienten durchgeführt werden sollte (58, 59). Ansteigende Serumkonzentrationen von β-hCG, persistierend erhöhte AFP-Konzentrationen, eine Redo-RTR in der Vorgeschichte und eine inkomplette Resektion in der vorausgegangenen RTR wurden als ungünstige Prognosefaktoren identifiziert. In diesen Situationen ist die Indikation zur RTR streng abzuwägen, und der operative Eingriff sollte nur durchgeführt werden, wenn alle sichtbaren Residuen oder Rezidive operativ komplett reseziert werden können.

 

Operative Begleiteingriffe

Die zusätzliche Resektion von vaskulären oder viszeralen Nachbarorganen ist bei ca. 25% aller Patienten notwendig, um eine komplette Resektion der Tumorresiduen zu gewährleisten (Tab. 2) (60-62). Die ipsilaterale en-bloc Nephrektomie stellt den am häufigsten durchgeführten Begleiteingriff dar. Vaskuläre Begleiteingriffe im Sinne der Resektion von Aorta abdominalis oder Vena cava inferior werden in ca. 2% bzw. 10% notwendig (39-43). In Abhängigkeit von der präoperativen Bildgebung, der chirurgischen Expertise des Operateurs und der Verfügbarkeit im Klinikum ist hier von Beginn an ein interdisziplinäres Vorgehen zu wählen.

Tab. 2: Adjunktive Chirurgie im Rahmen der RT-PCR (52).

Komplikationen

Während die Frequenz signifikanter Komplikationen nach primärer nervschonender RPLA gering ist (62), steigt die Komplikationsrate mit der PC-RTR und in Abhängigkeit vom zu resezierenden Tumorvolumen deutlich an. Heutzutage ist auch in den erfahrenen Zentren noch immer mit einer Komplikationsrate von ca. 10% zu rechnen (63). Paralytischer Ileus, transiente Hyperamylasämien sowie Pneumonie und Atelektase stellen die häufigsten Komplikationen dar, während schwerwiegende Komplikationen wie chylöser Aszites, obstruktiver Ileus, und Niereninsuffizienzen in weniger als 2% der Patienten beschrieben werden (63, 64).

 

Konsolidierungstherapie

Nach der Resektion Teratom-haltiger Residuen ist keine weitere Systemtherapie indiziert. Werden in den Residuen vitale oder maligne transformierte Karzinomanteile identifiziert, ist die Rolle einer zusätzlichen adjuvanten Chemotherapie unklar. Eine retrospektive Analyse zeigte, dass die adjuvante Chemotherapie lediglich zu einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, nicht aber zu einer Verbesserung des tumorspezifischen Überlebens führte (65). In einer nachfolgenden Konsolidierungsevaluation konnte gezeigt werden, dass eine adjuvante Systemtherapie sich nur bei den Patienten positiv auswirkt, die in > 10% der resezierten Tumoranteile vitales Karzinom aufweisen. Bei allen anderen Patienten kann eine abwartende Strategie mit engmaschiger Nachsorge erfolgen.

Tab. 3: Indikationsstellung zur RT-PCR.

Zusammenfassung

Die PC-RTR stellt einen wesentlichen Bestandteil der multimodalen und interdisziplinären Therapie fortgeschrittener testikulärer nichtseminomatöser Keimzelltumoren dar (Tab. 3). Bei fortgeschrittenen KZT ist die PC-RTR nur dann indiziert, wenn sich ein im FDG-PET/CT positiver Residual- tumor von > 3 cm Durchmesser findet. Bei den Nicht-Seminomen sollte die PC-RTR in allen Fällen mit sichtbaren Tumoresiduen durchgeführt werden. In Abhängigkeit von der Lokalisation und Größe des Residualtumors muss individuell entschieden werden, ob eine modifizierte unilaterale oder eine radikale bilaterale RTR erfolgt. Die komplette Resektion aller Residuen resultiert in einer langfristigen Kuration von über 90%. Die Kurationsrate der Desperation RTR, die nur bei kompletter Resektabilität der Befunde indiziert ist, erreicht eine Kurationsrate von 55%. Die PC-RTR macht in der überwiegenden Mehrzahl der Patienten eine komplexe chirurgische Strategie mit Begleiteingriffen in 25% der Patienten notwendig. Die PC-RTR weist signifikant ungünstigere Komplikations- und Heilungsraten auf, wenn der Eingriff in wenig erfahrenen Institutionen durchgeführt wird. In Einklang mit den Leitlinien sollte der Eingriff somit in ausgewiesenen tertiären Referenzzentren erfolgen.

 

 

Univ.- Prof. Dr. med. Dr. h. c. Axel Heidenreich

Klinik für UrologieZertifiziertes Prostata- karzinomzentrum der DKGUniversitätsklinikum der RWTH AachenPauwelsstr. 3052074 Aachen

Tel.: 0241/8089 374Fax: 0241/8082 441E-Mail: aheidenreich@ukaachen.de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT

A. Heidenreich, D. Pfister, Klinik und Poliklinik für Urologie, Medizinische Einrichtungen der

Universität zu Köln

Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection (PC-RPLND) represents an integral part of the multimodality management of patients with advanced testicular germ cell tumours. In advanced seminomas PC-RPLND is only indicated in the scenario of a residual mass > 3 cm which demonstrates radionuklid uptake in a FDG-PET/CT and which has been biopsy proven to harbour vital cancer. The risk of an increased frequency of perioperative complications and a higher morbidity has not been proven in recent studies. In nonseminomas, patients with a residual mass < 1 cm could be followed by active surveillance if they exhibited a good or intermediate prognosis at start of chemotherapy. In all other cases PC-RPLND is mandatory. According to the Heidenreich criteria, a modified template is sufficient if the residual mass is located in the primary landing zone of the tumour bearing testicle. In all other cases a full bilateral template resection is mandatory. Depending on the size and the location of the masses, up to 25% of the patients require adjunctive surgery of adjacent vascular, urologic or intestinal organs which needs to be anticipated preoperatively. The risk of significant morbidity and treatment-related death is significantly increased if this surgery is not performed in tertiary referral centres.

Keywords: postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection, PC-RPLND,

testicular germ cell tumours

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

(1) Albers P, et al. Guidelines on testicular cancer. Eur Urol 2005;48(6):885-94.(2) Krege S, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG): part II. Eur Urol 2008;53(3):497-513.(3) Beck SDW, et al. Long-term outcome of retroperitoneal lymph node dissection in the management of testis cancer. World J Urol 2006;24:267-272.(4) Oldenburg J, et al. Postchemotherapy retroperitoneal surgery remains necessary in patients with nonseminomatous testicular cancer and minimal residual tumor masses. J Clin Oncol 2003; 21:3310-3317.(5) Pfister D, et al. Pathohistological findings in patients with nonseminomatous germ cell tumours who undergo postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection for small tumours . J Urol 2011, AUA Abstract # 830.(6) Kollmannsberger C, et al. Management of disseminated nonseminomatous germ cell tumors with risk-based chemotherapy followed by response-guided postchemotherapy surgery. J Clin Oncol 2010; 28(4):537-542.(7) Ehrlich Y, et al. Long-term follow-up of Cisplatin combination chemotherapy in patients with disseminated nonseminomatous germ cell tumors: is a postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection needed after complete remission? J Clin Oncol 2010;28(4):531-6.(8) Gerl A, et al. Late relapse of germ cell tumors after cisplatin-based chemotherapy. Ann Oncol 1997; 8:41-47.(9) Debono DJ, et al. Decision analysis for avoiding postchemotherapy surgery in patients with disseminated nonseminomatous germ cell tumours. J Clin Oncol 1997;15:1455-1464.(10) Capitanio U, et al. Population-based study of perioperative mortality after retroperitoneal lymphadenectomy for nonseminomatous testicular germ cell tumors. Urology 2009;74(2):373-7.(11) Fléchon A, et al. Long-term oncological outcome after post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in men with metastatic nonseminomatous germ cell tumour. BJU Int 2010;106(6):779-85.(12) Flechon A, et al. Management of post-chemotherapy residual masses in advanced seminoma. J Urol 1979;168:1975-1979.(13) Friedman EL, et al. Therapeutic guidelines and results in advanced seminoma. J Clin Oncol 1985; 3:1325-32.(14) Schultz SM, et al. Management of postchemotherapy residual mass in patients with advanced seminoma: Indiana University experience. J Clin Oncol 1989;7:1497-1503.

(15) Fosså SD, et al. The treatment of advanced metastatic seminoma: experience in 55 cases. J Clin Oncol 1987;5(7):1071-7.(16) Ravi R, et al. Integrated approach to the management of patients with advanced germ cell tumors of the testis. J Surg Oncol 1994;55(1):47-51.(17) Puc HS, et al. Mazumdar M, et al. Management of residual mass in advanced seminoma: results and recommendations from the Memorial Sloan Kettering Cancer Center. J Clin Oncol 1996;14:454-460.(18) Pfister D, et al. Reduced morbidity in resection of residual tumors after chemotherapy for seminoma. Urologe A. 2015 Jan 25. (Epub ahead of print).(19) Mosharafa AA, et al. Is post-chemotherapy resection of seminomatous elements associated with higher acute morbidity? J Urol 2003;169:2126-28.(20) De Santis M, et al. 2-18fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography is a reliable predictor for viable tumor in postchemotherapy seminoma: an update from the multicenter SEMPET trial. JCO 2004;22:1034-39.(21) Becherer A, et al. FDG PET is superior to CT in the prediction of viable tumour in post-chemotherapy seminoma residuals. Eur J Radiol 2005; 54:284-288.(22) Albers P, et al. Prediction of necrosis after chemotherapy of advanced germ cell tumors: results of a prospective multicenter trial of the German Testicular Cancer Study Group. J Urol. 2004;171:1835-1838.(23) Kamat MR, et al. Value of retroperitoneal lymph node dissection in advanced testicular seminoma. J Surg Oncol 1992;51:65-67.(24) Hofmockel G, et al. Chemotherapy in advanced seminoma and the role of postcytostatic retroperitoneal lymph node dissection. Urol Int 1996;57:38-42.(25) Herr HW, Sheinfeld J, Puc HS, et al. Surgery for a post-chemotherapy residual mass in seminoma. J Urol 1997;157:860-862.(26) Fossa SD, Ous S, Lien HH, et al. Post-chemotherapy lymph node histology in radiologically normal patients with metastatic nonseminomatous testicular cancer. J Urol 1989;141:557-559.(27) Toner GC, et al. Adjunctive surgery after chemotherapy for nonseminomatous germ cell tumors: recommendations for patient selection. J Clin Oncol 1990;8:1683-1694.(28) Aprikian AG, et al. Resection of postchemotherapy residual masses and limited retroperitoneal lymphadenectomy in patients with metastatic testicular nonseminomatous germ cell tumors. Cancer 1994;74:1329-1334.(29) Herr HW. Does necrosis on frozen-section analysis of a mass after chemotherapy justify a limited retroperitoneal resection in patients with advanced testis cancer? Br J Urol 1997;80:653-657.(30) Wood DP, et al. Distribution of retroperitoneal metastases after chemotherapy in patients with nonseminomatous germ cell tumors. J Urol 1992; 148:1812-1816.(31) Rabbani F, et al. Retroperitoneal lymphadenectomy for post-chemotherapy residual masses: is a modified dissection and resection of the residual mass sufficient? Br J Urol 1998; 81:295-300.(32) Heidenreich A. Residual tumor resection following inductive chemotherapy in advanced testicular cancer. Eur Urol 2007; 51:299-301.(33) Albers P, et al. Thoracoabdominal resection of retrocrural residual tumors. Akt Urol 2004;35:141-50.(34) Fujioka T, et al. Retroperitoneal lymph node dissection for testicular tumors using the thoracoabdominal approach. Int Surg 1993;78:154-8.(35) Skinner DG, et al. Complications of thoracoabdominal retroperitoneal lymph node dissection. J Urol 1982;127:1107-10.(36) Hartmann JT, et al. Comparison of histological results from the resection of residual masses at different sites

after chemotherapy for metastatic non-seminomatous germ cell tumours. Eur J Cancer 1997;33:843-847.(37) Besse B, et al. Nonseminomatous germ cell tumors: assessing the need for postchemotherapy contralateral pulmonary resection in patients with ipsilateral complete necrosis. J Thorac Cardiovasc Surg 2009;137(2):448-52.(38) Jacobsen NE, et al. Is retroperitoneal histology predictive of liver histology at concurrent post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection and hepatic resection? J Urol 2010;184(3):949-53.(39) Beck SD, Foster RS, Bihrle R, et al. Aortic replacement during post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. J Urol 2001;165:1517-1520.(40) Christmas TJ, et al. Vascular interventions during post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection for metastatic testis cancer. Eur J Surg Oncol 1998;292-297.(41) Beck SD, et al. Long-term results after inferior vena cava resection during retroperitoneal lymphadenectomy for metastatic germ cell cancer. J Vasc Surg 1998; 28:808-814.(42) Heidenreich A, et al. Evaluation of the inferior vena cava by magnetic resonance imaging in advanced testicular germ cell tumors. Eur Urol 1998;49:196.(43) Heidenreich A, et al. Prädiktoren vaskulärer Begleiteingriffe bei der postchemotherapeutischen retroperitonealen Residualtumorresektion (PC-RTR) fortgeschrittener nichtseminomatöser Keimzelltumoren. Urol 2010;49:25.(44) Hendry WF, et al. Metastatic nonseminomatous germ cell tumors of the testis: results of elective and salvage surgery for patients with residual retroperitoneal masses. Cancer 2002; 94:1668-76.(45) Spiess PE, et al. Surgical management of growing teratoma syndrome: the M. D. Anderson cancer center experience. J Urol 2007;177(4):1330-4.(46) Logothetis CJ, et al. The growing teratoma syndrome. Cancer 1982;50:1629.(47) Andre F, et al. The growing teratoma syndrome: results of therapy and long-term follow-up of 33 patients. Eur J Cancer 2000;36:1389.(48) Sonneveld DJ, et al. Mature teratoma identified after postchemotherapy surgery in patients with disseminated nonseminomatous testicular germ cell tumors: a plea for an aggressive surgical approach. Cancer 1998;82:1343-51.(49) Qvist HL, et al. Post-chemotherapy tumor residuals in patients with advanced nonseminomatous testicular cancer. Is it necessary to resect all residual masses? J Urol 1991; 145:300-302.(50) Beck SD, Foster RS, Bihrle R, et al. Is full bilateral retroperitoneal lymph node dissection always necessary for postchemotherapy residual tumor ? Cancer. 2007;110:1235-40.(51) Heidenreich A, et al. Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in advanced testicular cancer: radical or modified template resection. Eur Urol 2009;55(1):217-24.(52) Vallier C, et al. External validation of the Heidenreich criteria for patient selection for unilateral or bilateral retroperitoneal lymph node dissection for post-chemotherapy residual masses of testicular cancer. World J Urol 2014;32:1573-1578.(53) Eggener SE, et al. Pathologic findings and clinical outcome of patients undergoing retroperitoneal lymph node dissection after multiple chemotherapy regimes for metastatic testicular germ cell tumors. Cancer 2007; 109:528-535.(54) Waples MJ, et al. Redo retroperitoneal lymphadenectomy for germ cell tumor. Urology 1993;42:1-4.(55) Cespedes RD, et al. Retroperitoneal recurrences after retroperitoneal lymph node dissection for low-stage nonseminomatous germ cell tumors. Urology 1999;54:548-552.(56) Sexton WJ, et al. Repeat retroperitoneal lymph node dissection for metastatic testis cancer. J Urol 2003;169:1353-1356.

(57) McKiernan JM, et al. Reoperative retroperitoneal surgery for nonseminomatous germ cell tumor: clinical presentation, patterns of recurrence and outcome. Urol 2003;62:732-36.(58) Heidenreich A, et al. Repeat retroperitoneal lymphadenectomy in advanced testicular cancer. Eur Urol 2005;47:64-71.(59) Albers P, et al. Salvage surgery of chemorefractory germ cell tumors with elevated markers. J Urol 2000;164:381-384.(60) Beck SD, et al. Outcome analysis for patients with elevated serum tumor markers at postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. J Clin Oncol 2005;23:6149-6156.(61) Nash PA, et al. En bloc nephrectomy in patients undergoing post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection for nonseminomatous testis cancer: indications, implications and outcomes. J Urol 1998;159:707-10.(62) Stephenson AJ, et al. Adjunctive nephrectomy at post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection for nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Urol 2006;176:1996-1999.(63) Heidenreich A, et al. Complications of primary nerve-sparing lymph node dissection for clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: experience of the German Testicular Cancer Study Group. J Urol 2003; 169:1710-1714.(64) Mosharafa AA, et al. Complications of post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection for testis cancer. J Urol 2004;171:1839-1841.(65) Leibovitch I, et al. The diagnosis and management of postoperative chylous ascites. J Urol 2002;167:449-457.(66) Fizazi K, et al. Viable malignant cells after primary chemotherapy for disseminated nonseminatous germ cell tumors: prognostic factors and role of postsurgery chemotherapy results from an international study. J Clin Oncol 2001;19:2647-2657.