Gene drive: auf CRISPR/Cas9 basierende mutagene ... · PDF fileEin Schwerpunkt der...

download Gene drive: auf CRISPR/Cas9 basierende mutagene ... · PDF fileEin Schwerpunkt der Malaria-Bekämpfung: „Vektor“-Kontrolle, d.h. Bekämpfung der Malaria übertragenden Mückenarten

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  • Gene drive: auf CRISPR/Cas9 basierende mutagene Kettenreaktion als ultima ratio zur

    Bekmpfung von Malaria?Wolfgang Liebert, Jakob Wlcher

    Institut fr Sicherheits- und Risikowissenschaften (ISR)Universitt fr Bodenkultur (BOKU) Wien

    NTA7 Grand ChallengesBonn, 16.-18. Nov. 2016

  • 1.MalariaHerausforderung

    2.GeneDrives/MutageneKettenreaktion

    3.ForschungspotentialundEntwicklungsrisiken

    4.Risiken,FolgenundUnsicherheiten

    5.Alternativen

    6.WeiterefundamentaleFragenundProbleme

  • Fig.: Lifecycle of Plasmodium falciparum in the human body and the anopheline mosquito[N. White et al., The Lancet, Vol.383 (2014), 723-735]

    Malaria-Zyklus (Erreger Mcke Mensch)

  • Malaria-Verbreitung

    WHO-Schtzung fr 2015: 214 Mio. Infektionen, 438.000 Todesflle

    Globale Herausforderung ! UN-Agenda fr Nachhaltige Entwicklung 2015

  • Ein Schwerpunkt der Malaria-Bekmpfung: Vektor-Kontrolle, d.h. Bekmpfung der Malaria bertragenden Mckenarten (Anopheles)

    Ein neuer Weg: gen-technische Realisierung einer mutagenen Kettenreaktion/ eines Gene Drive(gezielte, rasche Beeinflussung von ganzen Mcken-Populationenunter Umgehung der Mendelschen Vererbungsregeln)

    GVO mit Gene Drive Wild-Typ

  • Realisierung von Mutagenen Kettenreaktionen/Gene Drives

    Zwei Hauptentwicklungspfade:

    1) Reduktion/Elimination: Beeinflussung der Entwicklungsfhigkeit vonNachkommen mit dem Ziel einer dramatischen Reduktion oder Auslschungvon Malariabertragenden Arten regional oder global.

    2) Modifikation/Manipulation: Beeinflussung der ParasitEntwicklung in derMcke oder der Infizierbarkeit weiblicher Mcken (Verringerung oderVermeidung der bertragbarkeit auf Menschen)

    Prinzipielle Ermglichung insbes. durch neuartige Genschere CRISPR/Cas9(salopp: Transformation von heterozygot zu homozygot, misch- zu reinerbig)

  • Forschungspotential und Entwicklungsrisiken

    LaborDemomutagener Kettenreaktion/GeneDrivesin4Organismen: FruchtfliegeDrosophilamelanogaster (Gantz/Bier2015) Hefe(DiCarlo etal.2015) MalariaMckeAnophelesstephensi (Gantz etal.2015) MalariaMckeAnophelesgambiae (Hammondetal.2016)

    Bislang:Ke enreak onkommtnachwenigenGenera onenzumErliegen

    Wissenschaftliche Zweifel an Realisierbarkeit in WildPopulationen:

    NonHomologous EndJoining (NHEJ)nacheinemgezieltenDNSSchnittstehtinKonkurrenzzunotwendigemHomology Directed Repair (HDR),wasdenGeneDriveermglicht

    EntwicklungvonResistenzengegendenGeneDrivesinderwartbar,geradeauchbeiPaarungmitWildTypen

    IntrinsischeLimitsfrevolutionreStabilisierungvonGeneDrives StabilittdesGeneDriveKonstrukts(guideRNS,CargoGene,)

    zahlreicheEntwicklungsrisiken

  • Forschungspotential und Entwicklungsrisiken

    LaborDemomutagener Kettenreaktion/GeneDrivesin4Organismen: FruchtfliegeDrosophilamelanogaster (Gantz/Bier2015) Hefe(DiCarlo etal.2015) MalariaMckeAnophelesstephensi (Gantz etal.2015) MalariaMckeAnophelesgambiae (Hammondetal.2016)

    Bislang:Ke enreak onkommtnachwenigenGenera onenzumErliegen

    Wissenschaftliche Zweifel an Realisierbarkeit in WildPopulationen:

    NonHomologous EndJoining (NHEJ)nacheinemgezieltenDNSSchnittstehtinKonkurrenzzunotwendigemHomology Directed Repair (HDR),wasdenGeneDriveermglicht

    EntwicklungvonResistenzengegendenGeneDrivesinderwartbar,geradeauchbeiPaarungmitWildTypen

    IntrinsischeLimitsfrevolutionreStabilisierungvonGeneDrives StabilittdesGeneDriveKonstrukts(guideRNS,CargoGene,)

    zahlreicheEntwicklungsrisiken ABER:imagineitcouldwork..

  • Risiken, Folgen und Unsicherheiten I

    Fragen/Absehbares hinsichtlich Gene Drives zur Reduktion/Elimination :

    EineffizienterGeneDrivewrdeschlielichberallenationalenGrenzenhinwegwirksamwerden.Werentscheidetundreguliert?

    Was,wennmanipulierteMckenGeneweitermutieren,wobeiunerwnschteVariantenentstehenknnten,diesichunkontrolliertreproduzierenundverbreiten?(EinmglicherAuslser:offtargetEffekte vonCRISPR/Cas9)

    Esistmglich,dassnach(erfolgreichem)KampfgegeneinenInfektionsbertrger,wieAnophelesgambiae,derErregerPlasmodium(oderandereMalariaParasiten)einebislangnichtdominierendeMckenartals(neudominierenden)Wirtfindet.

    mehrundmehrGeneDrivesmsstenlosgetretenwerden?!

  • Istesmglich,dassnach(erfolgreichem)KampfgegeneinenKnnteeinEliminationsProgrammaufandereArtenberspringen(durchKreuzpaarung oderandereFormenhorizontalenGentransfers)?

    Was,wennunerwnschteFolgenfrkosystemeausgelstwerden?(EsgibtlehrreicheBeispiele,abererheblichesNichtWissendarber!)

    Risiken, Folgen und Unsicherheiten II

    . Gene Drives zur Reduktion/Elimination :

  • Fragen/Absehbares hinsichtlich Gene Drives zur Modifikation/Manipulation:

    Ebenfalls:Was,wenn manipulierteMckenGeneweitermutieren,wobeiunerwnschteVariantenentstehenknnten,diesichunkontrolliertreproduzierenundverbreiten?(EinmglicherAuslser:offtargetEffekte vonCRISPR/Cas9)

    Es ist wohlbekannt,dassParasiten (wiePlasmodium)sichraschundunvorhersehbarevolutivverndern knnen inWechselwirkungmitihrenWirten.EinEingriffkannunerwartete,auchnegative,Folgenzeitigen!ProvoziertdiesdanndennchstenVersucheinesGeneDrivesunddanachimmerweiterer?

    Einiges ist prinzipiell absehbar,anderes unsicher oder unbekannt.

    Risiken, Folgen und Unsicherheiten III

  • WeiterefundamentaleFragenundProbleme:

    Jede Freisetzung eines durch Gene Drive modifizierten Organismus mitfalschen oder Schaden bringenden Eigenschaften kann irreversibleFolgen haben.Hier gibt es keine tolerierbare begrenzte Freisetzung!

    Ein Dualuse Potential von Gene Drives erscheint offensichtlich.

    Erhebliche Erhhung der Eindringstiefe und Reichweite menschlicherInterventionen in Naturprozesse durch mutagene Kettenreaktionen/Gene Drives ! Irreversible, unerwnschte Vernderungen mglich !

    Risiken, Folgen und Unsicherheiten IV

  • Alternativen I

    Ideenfr gentechnischeAlternativen zuGeneDriveswerdenschonlngerdiskutiertundbeforscht: InfektionvonMalariaMckendurchWolbachia Bakterien FreisetzungvongentechnischmodifiziertenMckeningroerZahl,dieeinendominantenLethalFaktoranihreNachkommenbertragen

    Globales Programm zur MalariaElimination: UN2030AgendaforSustainableDevelopment TransformingourWorld WHOGlobalTechnicalStrategyforMalaria20162030:

    vectorcontrol(LLIN,IRS,screening,education,) prevention (pregnantwomenandchildrenunder5inmanyAfrica,) betteraccess/useofdiagnostics andmedicaltreatment(ACT)

    Erforderlich:minimalfunktionstchtigesGesundheitssystem,dauerhafterundleistbarerZugangzuDiagnostica undMedikamentenundEmpowering derlokalenBevlkerung,sodasseigenstndg Risikominimierungmglichist

  • Hoffnung auf Erfolg der UN-Strategie zur Malaria-Eliminierung (?)

  • MalariaBekmpfungistnichtschlichteinnaturwissenschaftlichtechnischesProblem,sondernsoziale,politischeundkonomischeFaktorensindvongroerBedeutung.

    NichtnurderMalariaVektor(Mcken),sondernderZyklusdesMalariaParasitenmussangegangenwerden.

    AlternativenII

    ErfolgreicheKampagnenderVergangenheithattenauchschdlicheNebenfolgendurchmassivenEinsatzvonDDT

    RolledessoziokulturellenundtechnischkonomischenWandels:rapiderAnstiegvonPlastikbehltnissenundAltreifenalsoptimaleMckenBrutsttten

    SoziokonomischeEntstehungsBedingungennebennaturwissenschaftlichen

    ResistenzbildungengegenInsektizideundMalariaMedikamentebeobachtet

    Eszeigtsich:mehristzubercksichtigen

  • Weitere fundamentale Probleme und Fragen I

    GibtesnichteineintrinsischeLogikvonGeneDriveszurBekmpfungderMalaria:eineKettenreaktionmutagener Kettenreaktionen,dieallesamtunterderBedingungmenschlichenIrrensund(prinzipiellen)NichtWissenstehen?

    GeneDrivesgegenMalariaMckenknnenderTrffnerfrweitmehrsein: GeneDrivesgegenandereMcken,Insektenodersog.Schdlinge,dieinfektiseKrankheitenbertragen? GegenErnteSchdlinge,verschiedensteFruchtfliegen,HeuschreckenPlagen? Gegensog.invasiveTier oderPflanzenarten?

    WasmitdemKampfgegenMalariabeginnt,knnteendenineinerNaturunterMenschenhand(Markl1996) mitToolszurwillentlichenSteuerungderEvolution.Aber:beienormemNichtWissenberdiekomplexen,nichtlinearenWechselwirkungenhinsichtlichGentransfer,lebendenZellenundOrganismen,Populationen,kosystemen,sensiblenglobalenLebenszusammenhngen.

  • Weitere fundamentale Probleme und Fragen II

    GeneDrivessindtechnischerzeugteselfish genetic elements,dieautonominderNaturoperierensollen.TritthiereinneuerTypTechnologieaufdenPlan?JanSchmidtsprichtvonnachmodernerTechnologie,dieintrinsischeBegrenzungenhathinsichtlichVorhersagbarkeitundKontrollierbarkeit.

    SchwerwiegendenormativenFragensindzuadressieren:

    MenschenbildundStellungdesMenscheninderNatur DasganzeGeflechtderRisiken,Unsicherheiten,des(prinzipiellen)Nicht

    Wissens,dermglichen(dramatischen)Folgenwerden(undmssen)massivenEinflussaufdenethischenDiskurshaben

    VerantwortungimForschungs undTechnikgenerierungsprozess KlrungvonZielsetzungen(AusgewogenheitzwischenSchutzerfordernissen,

    diskursivBestimmbarem,menschlichsozialenAnsprchen,.) utilitaristischeEinschtzungen/Gterabwgunggreifenvielzukurz

  • Weitere fundamentale Probleme und Fragen III

    Wiekanndiesalles,wasmglicherweiseunbegrenztinRaumundZeitetabliertwird,reguliertwerden?(NurnationaleAutorittensindmglicherweisehandlungsfhig)

    KannmanverharrenaufdemMantra:ersteinmalforschenundentwickeln,dannggf.Entscheiden/Regulieren?

    sehrfrhzeitigeTAAnalyseinderForschungsphasedringendgeboten

    Inputfrerforderlicheninner undauerwissenschaftlichenDiskursberZielrichtungenundnormativeOrientierungen

    ultima ratio Frage??(welcheProzedurenzurMalariaEliminierungerscheinenalsvielversprechend,risikoarm,gesellschaftlichundethischakzeptabel?)

  • Analyse der wissenschaftlichtechnischen Entwicklung im Frhstadium zurEinschtzung r