Gene und Krebs

13. 4. 2017

Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012

Robert Koch Institut, 2015

♂♂ ♀♀

Brust ProstataDarm

Darm

Mortalität 2015 (D)häufige Todesursachen

Statistisches Bundesamt2016/2017

Kreislauf39%

Krebs25%

Atmung

Verletzung/Vergiftung

Verdauung

Sonstige

2015

925 200

356 616

226 337

45 224

24 947

18 295

Mortalität (D)häufige Todesursachen

Statistisches Bundesamt, 2016/2017

2014

Gestorbene 868 356

Krankheiten Kreislaufsystem 338 056

bösartige Neubildungen 223 758

- Bronchien + Lunge 45 049

- Kolon + Rektum 24 504

- Mamma 17 804

erbliche Krebserkrankungen

• kolorektales Karzinom (CRC)

– HNPCC

– FAP– hamartomatöse Polyposis-Syndrome z.B. PJS

• Mamma-Karzinom

erbliche Krebserkrankungen

• Diagnostik / Histologie

• Früherkennung / Vorsorge / Therapie

• prophylaktische Maßnahmen

• humangenetische Familienberatung

• Koordination z.B. von Untersuchungen

CRC

● 2.-häufigster Tumor in D (13%)

● ~70 000 Neuerkrankungen

♂♂ Lebenszeitrisiko zu erkranken: 7,7% ♀♀ Lebenszeitrisiko zu erkranken: 6,5%

●mittlere Prognose: 5 Jahre leben 50%

CRC

Robert Koch Institut, 2013

♂♂ ♀♀

Robert Koch Institut, 2013

CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-/Sterberaten je 100.000

Inzidenz ♀♀Inzidenz ♂♂ Mortalität ♂♂ Mortalität ♀♀

Robert Koch Institut, 2014

CRC - allg. Risikofaktoren

• Rauchen

• Übergewicht, Bewegungsmangel

• regelmäßig ↑ C2H5OH

• Ballaststoff-, Gemüse-arme, Fett-/Fleisch-reiche Ernährung

• kolorektale Adenome, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (insb. Colitis ulcerosa)

• Alter > 40 Jahre

• genetische Faktoren

besser mit Rauchen aufhören

Science 2016;354:549

eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko, Tumore zu entwickeln

Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert

PharynxMundhöhleÖsophagus

BlaseLeberCervixNiere

Pancreas

Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig

Plattenepithel

odds ratio für Krebsentwicklung bei ♂ Rauchern

alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge

Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata

Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen

Erbe und Umwelt

CRC - familiäres Risiko

Burt, Gastroenterology 2000

70%

26%

3% 1%0%

sporadisch

fam. gehäuft

HNPCC

FAP

Hamart. Polyp.

CRC - familiäres RisikoAshkenasi

15% CRC-Risiko

hereditäres nicht-polypöses CRC

HNPCC

Lokalisation

♂ ♂♀ ♀

Kolon/Rektum 34-73% 32-59%

Endometrium 39-50%

Ovar 7-8%

Magen 1-6%

ableitende Harnwege 2-8%

Gallengang 1-4%

Duodenum 1-4%

ZNS 2%

Pankreas 4%

Talgdrüsen variabel

HNPCC - Tumorspektrum

HNPCC

Amsterdam II-Kriterien für klin. Diagnose

• ≥3 Verwandte 1.°ige mit CRC oder assoziiertem Tumor (Endometrium, Dünndarm, ableitende Harnwege)

• ≥ 2 aufeinander folgende Generationen mit CRC

• 1 Erkrankter zum Diagnose-Zeitpunkt <50. LJ

• Ausschluss FAP

HNPCC

revidierte Bethesda-Kriterien: Patient mit CRC

• vor dem 50. LJ

• ≥ 2 CRC oder assoziierte Tumore (Endometrium, Magen, Ovarien, Pankreas, Urothel, Gallengang, Dünndarm, Gehirn [meist Glioblastome], Talgdrüsenadenome, Keratoakanthome)

• CRC (<60. LJ), spezifische MSI , Histologie

• 1 Verwandter 1.° mit CRC oder assoz. Tumor <50. LJ ≥ 2 Verwandte 1./2.° mit CRC oder assoz. Tumor

HNPCC

• häufig jüngerer Patient

• CRC rechtsseitig (65%)

• häufig Zweittumore

• Familienanamnese+

- autosomal dominant (70-80% Penetranz)

• kl. Diagnose mit Amsterdam II-Kriterien

• weitere Diagnostik am Tumor abhängig von revidierten Bethesda-Kriterien

HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad. CRC

Stigliano, 2008

Monate

Üb

erl

eben

srat

e

HNPCC

sCRC

ab 18. LJ

Vorsorgeempfehlungen

genetische Beratung, ggf. mole-kulargenetische Untersuchung

ab 25. LJ jährliche Koloskopie

Oberbauchsonographie

ab 35. LJ jährliche Ösophago-Gastroskopie

gynäkologische Untersuchung

einschl. transvaginalem US

(Endometrium-Biopsie)

DGVS Konsensuskonferenz 2013, www.dgvs.deS3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2014

DNA-Mutationen

durchschnittlicheHäufigkeitspontaner DNA-Läsionenpro Zelle + Tag

Cytosin-Desaminierung 200 / ZxTPurin-Verlust 12 000 / ZxT

Einzelstrang-Bruch 55 000 / ZxT

Pyrimidin-Verlust 6 000 / ZxT

Doppelstrang-Brüche 9 / ZxT

Crosslink 8 / ZxT

Pyrimidin-Dimere

DNA-Reparatur2015 nobelists Sancar, Modrich, Lindahl

• Fehler in DNA-Replikation / -Schädigung

Mutationen

• allermeiste Fehler in Zellen repariert

• verschiedene Reparaturmechanismen

• Mutationen in DNA-Replikation 1 : 108 Basen

Mismatch Reparatur

• mismatch repair-Enzyme erkennen in der ReplikationBasenfehlpaarungen im neusynthetisierten DNA-Strang

• fehlerhafte Base korrigiert

• mismatch proof reading

AC

MSH2MSH3/6

MLH1

PMS2

Excisions-Reparatur

• schadhafte Basen excidiert, mittels DNA-Polymerase ersetzt: Nukleotid-Excision

• Austausch ≤30 Basen

• UVB-Schäden, Karzinogene

Einzelbasen-Excision

• 1-5 Basen ersetzt

• repariert oxidative Schäden

C=C

UV

C=C

C=C

DNA-Reparatur

• Versagen DNA-Reparaturmechanismen Mutationen

• somatische Gewebe “altern”

• umfangreiche Schäden programmierter Zelltod(Apoptose) betroffener Zellen (p53-induziert)

• Mutationen in Genen für DNA-Reparatur-Enzyme Mutationen, vorzeitiges Altern

Tumorentstehung bei HNPCC

Mutation in einem DNA-Reparaturgen in Keimbahn: MLH1, MSH2, PMS2, MSH6

Doppelschlag-Modell (Knudson)

Doppelschlag-Modell (Knudson)

2. MutationMutation

Soma-Zelle einerNormalperson

somatische Mutation, selten;

alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten

Ursprungszelle eines Tumors

Tumorentstehung bei HNPCC

Mutation in einem DNA-Reparaturgen (Keimbahn: MLH1, MSH2, PMS2, MSH6)

„2. Schlag“ (Knudson-Modell)

Akkumulation weiterer Mutationen, u.a. in Genen mit repetitiven Sequenzen

Zielgene HNPCC

• TGFBRII (A)10-Traktreguliert Zellwachstum

• BAX (G)8-Traktfördert Apoptose

• E2F4 (CAG)13-TraktTranskriptionsaktivator

• MSH6 (C)8-Trakt• MSH3 (A)8-Trakt• …• …

DNA slippage

...gaacatatatatatatatatatatatatatatacaaaa...

...gaacatatatatatatatatatatatatatatacaaaa...

DNA-Replikation

Polymerase-Stop

...gaacatatatatatatatatatatatatatatacaaaa...

part. Strangtrennung

versetztes Zusammenlagern

...gaacatatatatatatatatatatatatatatatacaaaa...

...cttg tatatatatatatatatatatatatatat gtttt...

...cttg tatatatatata

...cttg tatatatatatatatatatatatatatatat gtttt...(ta)16

(ta)15

...cttg tatatatatata

HNPCC - Mikrosatellitenanalyse

• D17S250, (GT)20

Normal

Tumorgewebe

Tumorgewebe

Normalgewebe

HNPCC - Immunhistochemie

MLH1- MSH2+

33 Jahre, ♂, Colon ascendens

HNPCC-Vorsorge

Ergebnismitteilung im Rahmen genetischer Beratung

Keimbahnmutations-Analyse

Positive Amsterdam II-/rev. Bethesda-Kriterien + MSI

Aufklärung gemäß Gen-DG / humangenetische Beratung

keine Mutation HNPCC-Syndrom

prädiktives Testen für Angehörige nicht

möglich

MutationsnachweisAusschluss

prädiktive Testung für Angehörige

Mutationsnachweis Lynch-Syndrom

Procedere bei V.a. HNPCC

HNPCC Vorsorgeempfehlungen für Mutationsträger

Hausarzt

Psychologie

Gynäkologie

Selbsthilfe

Innere

Chirurgie

Pathologie

Humangenetik

HNPCC-Familie

interdisziplinäres Team

HNPCC - Molekulargenetik

C10p11.2

C3p23

C17q21

C4q25

C10p14

C11p12

MLH

1.E

X1

MLH

1.E

X2

MLH

1.E

X3

MLH

1.E

X4

MLH

1.E

X5

MLH

1.E

X6

MLH

1.E

X7

MLH

1.E

X8

MLH

1.E

X9

MLH

1.E

X10

MLH

1.E

X11

MLH

1.E

X12

MLH

1.E

X13

MLH

1.E

X14

MLH

1.E

X15

MLH

1.E

X16

MLH

1.E

X17

MLH

1.E

X18

MLH

1.E

X19

MS

H2.E

X1

MS

H2 E

x 1

MS

H2.E

X2

MS

H2.E

X3

MS

H2.E

X4

MS

H2.E

X5

MS

H2.E

X6

MS

H2.E

X7

MS

H2.E

X8

MS

H2.E

X9

MS

H2.E

X10

MS

H2.E

X11

MS

H2.E

X12

MS

H2.E

X13

MS

H2.E

X14

MS

H2.E

X15

MS

H2.E

X16

C5q31

0,000

0,200

0,400

0,600

0,800

1,000

1,200

1,400

• je nach Immunhistochemie

→ DNA-Analyse des entsprechenden Gens

• Deletions-Analyse (MLPA: Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)

HNPCC

cave

• einige Darmtumore: MIN hoch-instabil

• teilweise MLH1-Ausfall

– Promotor-Hypermethylierung

• methylierungsspezifische MLPA

Koloskopie ist effektiv

3-jähriges Intervall

CRC-Reduktion um 62%

[Blutungsrisiko, Perforation bei Polypektomie 1%]

deshalb

Untersuchungsintervall jährlich, lebenslang

CRC: Therapie gemäß sek. Tumor-Mutationen

personalisierte

Medizin

familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)

Gardner-Syndrom

Inzidenz

1:10 000

FAP – Symptome (klassisch)

Manifestation im Dickdarm• multiple (>100), adenomatöse Polypen

gesamtes Kolon

• 1. Symptome häufig in 2. Lebensdekade

• Blut, Schleim im Stuhl

• Durchfälle, Verstopfungen

• Blähungen/Schmerzen/Gewichtsverlust

FAP – Symptome

extrakolische Manifestation

• Polypen im oberen GI

– adenomatöse Polypen im Duodenum

– benigne Drüsenkörperzysten im Magen

• congenitale Hypertrophien des retinalen Pigmentepithels (CHRPE) meist multipel und bilateral (80%)

• Osteome, Desmoide, epidermoide Zysten → Gardner-Syndrom

APC-GenChromosom 5: 108 kb

mRNA <9000 Basen

15 Exons – differentiell gespleißt

Protein

2842 Aminosäuren (AS)

Homodimer-Domäne AS 1-55

ß Catenin-Regulations-Domäne

APC-Mutationen und -Protein

Bright-Thomas, 2002

APC/ß-Catenin/TCF-Signalkette

normales Epithel

hyperproliferatives Epithel -

aberrante krypt. Foci

APC-Mutation

COX-2Überexpression

kleines Adenom

großes Adenom

Colon-Karzinom

K ras-Mutation

p53-Mutation

18q-

Aspirin,NSAIDs

FolateCalcium

Aspirin NSAIDs

Östrogen

Aspirin, NSAIDs

Entwicklung zum Ca - Medikation

FAP

• APC-Gen, 5q21, dominant

• MYH-Gen 1p34.1, rezessiv

• klassische Form: >100 Polypen vor 40. LJ

→ fast vollständige Penetranz, CRC-Risiko 100%

Mutationsnachweis 85%

• attenuierte Form: <100 Polypen vor 40. LJ

→ Genotyp/Phänotyp-Korrelation bzgl. Erkrankung und APC-Mutationsposition (erstes / letztes Drittel im Gen)

Mutationsnachweis 30%

MAP (MUTYH-assoziierte Polyposis) / FAP2

• MUTYH-Gen, 1p34, ar, geringes Wiederholungsrisiko

• 10 bis mehrere 100 Polypen vor 50. LJ

• CRC-Risiko ohne Therapie bis 100 %

• Adenome im Duodenum, Schilddrüse (Knoten, Struma, papilläresSchilddrüsenkarzinom)

• Diagnosestellung nur durch molekulargenetische Untersuchung

• 80% aller Patienten: c.536A>G (p.Tyr179Cys) und c.1187G>A(p.Gly396Asp)

• Genotyp-/Phänotyp-Korrelation: homozygot für c.536A>G schwerer betroffen

Procedere bei V.a. FAP/aFAP/MAP

molekulargenetischer Test (APC/MUTYH) beim Indexpatienten

humangenetische Beratung ggf. Tests weiterer Risikopersonen

dringende Empfehlung der Vorsorgeuntersuchungen

FAP – Vorsorgeempfehlungen

Koloskopie

+

körperliche Untersuchung

Abdomen- (♂/♀)+ Schilddrüsen-Sonographie (♀)

+

augenärztliche Vorstellung

+

ÖGD ab 30. LJ (alle 1-3 Jahre)

+

Prokto-Kolektomie

für Patienten, Anlageträger und Risikopersonen ab 10. LJ jährlich

CRC: Inzidenz familiärer Formen

Lebensalter

Ku

mu

lati

v (%

)

RUB-Kooperationspartner

Raphaelsklinik Münster Darmkrebszentrum 0251/50073333

Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234/299-83464

St. Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234/509-03446

St. Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234/509-8281

Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234/302-0

Kath. Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323/499-0

Kath. St. Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 02305/2942940

ASV Ev. Krankenhaus Herne/Castrop Rauxel Tumorzentrum 02323/498-2051

Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302/173-1203

Marienhospital Witten gGmbH Gynäkolog. Krebszentrum 02302/173-1323

Ev. Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281/106-2912

Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 0231/4882840

Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 0441/2291220

Kath. Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201/455-1601

Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 02330/62-0

Brustzentrum Bochum/Herne Brustkrebs 0234/509-1

Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 0201/17410305

Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 02361/56-3201

Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323/499-1477

Diakonie Siegen Darmzentrum 0271/33340560

ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 02302/9141811

Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 0208/8508-8001

Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304/109-1024

erblicher Brustkrebs (BRCA) /

Eierstockkrebs (HBOC)

zum Jolie-Effekt

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Zahl der BRCA-Beratungen

BRCA

• häufigster Tumor der Frau in D:

>73 000 Neuerkrankungen

• genetische + Umwelt-Risikofaktoren

• Hormontherapie ?

• versch. Erkrankungsraten in divers. Ländern

• BRCA-Häufigkeit nach Umsiedeln

Krebs-Mortalität

BRCA Erkrankungsrisiko D (2011/‘12)

Lebenszeitrisiko 10,9%

Robert Koch Institut, 2015

♂♂ ♀♀

75%

14%

4%3%

4%

BRCA

sporadisch

fam. gehäuft

BRCA1

BRCA2

BRCA?

BRCA

• BRCA1: 17q21

• BRCA2: 13q12.2

• „BRCA3“: 13q21

– 1,3%, familiär BRCA + Eierstockkrebs

– Ø bei rein familiärem BRCA

• weitere Gene

Mamma-Ca: Risikofaktoren

BRCA-RisikoPrävalenz für BRCA-Mutation nach Anamnese

Kriterien für genetischen Test

• 1 Frau

– vor dem 36. LJ an BRCA erkrankt

– vor dem 40. LJ an Ov-CA erkrankt

– vor dem 51. LJ an beidseitigem BRCA erkrankt

– an BRCA + Ov-CA erkrankt

– an BRCA oder Ov-CA + 1 Mann an BRCA erkrankt

• 2 Frauen an BRCA oder Ov-CA erkrankt, 1 <51. LJ

• 3 Frauen an BRCA oder Ov-CA erkrankt, unabhängig vom Erkrankungsalter

BRCA: Prädiktionsprogramme (BRCAPRO, BOADICEA, Cyrillic)

http://ccge.medschl.cam.ac.uk/boadicea

BRCA - erweiterte Vorsorge• Hochrisikogruppe: pathogene Mutation im

BRCA1- oder BRCA2-Gen

BRCA Ovar-CA

erweiterte Vorsorge

• Hochrisikogruppe

– nachgewiesene pathogene Mutation

in BRCA1 oder BRCA2

– Lebenszeitrisiko >30%

• moderates Risiko

– Lebenszeitrisiko >18-20%

– modifizierte Vorsorge

erweiterte Vorsorge

Brust

• > 25. LJ monatliche Selbstuntersuchung Brust, halbjährliche Tastuntersuchung (FA) und Ultraschall (>50. LJ eventuell jährlich)

• > 30. LJ jährlich Mammographie

• 25.–55. LJ jährlich MRT-Untersuchung

erweiterte Vorsorge

Untersuchungsmethoden Sensitivität Spezifität

• MRI 77% 95,4%

• Ultraschall 36% 99,8%

• Mammographie 33% 96%

• klinische Untersuchung 9,1% 99,3%

• Mammographie + klin. Unters. 45%

• alle 4 Methoden 95%

• cave: falsch positive Befunde

erweiterte Vorsorge

Eierstock

• >25. LJ halbjährliche vaginale Tastuntersuchung durch FachärztIn

• >30. LJ halbjährlicher transvaginaler Ultraschall: Eierstöcke, Gebärmutter und Tumormarker Ca125

• prophylaktische Operation

BRCA

Risiko ↓durchprophylakt. Operation

BRCA

BRCA Oophoroektomie

Ovar-CA, Oophoroektomie

BRCA Mastektomie

Ovar-CA

Tumor-Risiko

• BRCA1-Mutation

– Prostata-CA: 3x erhöhtes Risiko (kumulatives Risiko

mit 70 J.: 8%-16%)

– CRC: leicht erhöhtes Risiko (kumulatives Risiko

mit 70 J.: bis 6%)

• BRCA2-Mutation, leicht erhöhte Risiken– Darm-, Magen-, Ösophagus-, Pankreas-, Prostata-,

Larynx-, Gallenblasen-Ca, Melanome, hämatologische Erkrankungen

Fall

32

68

41

6277

38

86

116 8

Darmkrebs ED 31J.

Eierstockkrebs ED 59J.

Brustkrebs ED 39J.

Unterleibskrebs ED 40J.

1 Darmpolyp ED 37J.

BRCA2-Mutation

Fazit Krebs

• V.a. erbliche Tumordisposition

- jung erkrankte Person

- 1 Person: mehrere Tumore

- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum