Genetische Besonderheiten

des Smith-Magenis-Syndroms

und die Rolle des Gens RAI1

in der Diagnostik

PD Dr. Georg Schwabe

Kinderklinik

- Allgemeine Pädiatrie -

Humanes Genom

• 3 Mrd. Basenpaare

• 23.000 Protein kodier. Gene

< 1,5% d. humanen Genoms

Karyogramm

Mutations-Typen

A

B

C

D

E

Normal

A

B

C

D

E

Punkt-

mutation

A

C

B

D

E

In-

version

a

b

c

C

D

E

Duplikation

A

B

D

E

Deletion

A

B

I

C

D

E

In-

sertion

T

A

B

C

D

E

Trans-

lokation

Interchromosomale Rekombination

durch Crossing over in der Meiose

a

b

C

D

E

A

B

c

d

e

A

B

C

D

E

a

b

c

d

e

Entstehung von Deletion/Duplikation

durch nichthomologe Rekombination

A

B

C

D

E

a

b

c

d

e

Dup-

likation Dele-

tion

a

b

c

C

D

E

A

B

d

e

Punktmutationen

Smith-Magenis-Syndrom

Entwicklungsverzögerung

Stereotypien

Selbstverletzung

Schlafstörungen

Augenveränderungen

Tiefe Stimme

Orale/Motor. Dysfunktion

Hyperaktivität

Kleinwuchs

Schwerhörigkeit

Zahnveränderungen

Hypercholesterolemie

Übergewicht

Skoliose

Herzfehler

Krampfanfälle

Renale/Genitourethr. Defekte Girirajan et al., Genetics in Med, 2006

Fluoreszenz in situ Hybridisierung

Fluoreszenz in situ Hybridisierung

Del17p11.2

klein ~650 kB

typisch 3,7 MB

(70,5%)

Smith-Magenis-Syndrom: Deletion 17p11.2

Telomer Centromer

17p11.2

SMS-Region

PM

P2

2

AD

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B

SM

S R

EP

-D

TN

FR

S-1

B

FL

CN

FL

CN

PE

MT

RA

I1

AT

PA

F2

MY

O1

5A

SM

S-R

EP

-M

PR

PS

AP

2

SL

C5A

10

MF

AP

4

AL

DH

3A

2

SM

S-R

EP

-P

atypisch

17p11.3 17p11.1

Cytocell

RP1-253P07

Oncor (D17S258)

Oncor(D17S29) Obiogen

Vysis

(10,5%) groß

Smith-Magenis-Syndrom-Region

Telomer Centromer

17p11.2

SMS-Region

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2

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SM

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TN

FR

S-1

B

FL

CN

FL

CN

PE

MT

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AT

PA

F2

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O1

5A

SM

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EP

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PR

PS

AP

2

SL

C5A

10

MF

AP

4

AL

DH

3A

2

SM

S-R

EP

-P

17p11.3 17p11.1

Smith-Magenis-Syndrom-Region

Telomer Centromer

17p11.2

SMS-Region

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2

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B

SM

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TN

FR

S-1

B

FL

CN

FL

CN

PE

MT

RA

I1

AT

PA

F2

MY

O1

5A

SM

S-R

EP

-M

PR

PS

AP

2

SL

C5A

10

MF

AP

4

AL

DH

3A

2

SM

S-R

EP

-P

17p11.3 17p11.1

CMT1A; HNPP

Smith-Magenis-Syndrom-Region

Telomer Centromer

17p11.2

SMS-Region

PM

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2

AD

OR

A2

B

SM

S R

EP

-D

TN

FR

S-1

B

FL

CN

FL

CN

PE

MT

RA

I1

AT

PA

F2

MY

O1

5A

SM

S-R

EP

-M

PR

PS

AP

2

SL

C5A

10

MF

AP

4

AL

DH

3A

2

SM

S-R

EP

-P

17p11.3 17p11.1

CMT1A; HNPP

IgA-Defizienz

Smith-Magenis-Syndrom-Region

Telomer Centromer

17p11.2

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2

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OR

A2

B

SM

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FR

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B

FL

CN

FL

CN

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PA

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O1

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SM

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-M

PR

PS

AP

2

SL

C5A

10

MF

AP

4

AL

DH

3A

2

SM

S-R

EP

-P

17p11.3 17p11.1

CMT1A; HNPP

IgA-Defizienz

Birt-Hogg-Dube-Syndrom

Smith-Magenis-Syndrom-Region

Telomer Centromer

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SMS-Region

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2

AD

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B

SM

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TN

FR

S-1

B

FL

CN

FL

CN

PE

MT

RA

I1

AT

PA

F2

MY

O1

5A

SM

S-R

EP

-M

PR

PS

AP

2

SL

C5A

10

MF

AP

4

AL

DH

3A

2

SM

S-R

EP

-P

17p11.3 17p11.1

CMT1A; HNPP

IgA-Defizienz

Birt-Hogg-Dube-Syndrom

ATP-Synthase-Defizienz

Smith-Magenis-Syndrom-Region

Telomer Centromer

17p11.2

SMS-Region

PM

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2

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A2

B

SM

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TN

FR

S-1

B

FL

CN

FL

CN

PE

MT

RA

I1

AT

PA

F2

MY

O1

5A

SM

S-R

EP

-M

PR

PS

AP

2

SL

C5A

10

MF

AP

4

AL

DH

3A

2

SM

S-R

EP

-P

17p11.3 17p11.1

CMT1A; HNPP

IgA-Defizienz

Birt-Hogg-Dube-Syndrom

ATP-Synthase-Defizienz

Sensineuraler Hörverlust

Smith-Magenis-Syndrom-Region

Telomer Centromer

17p11.2

SMS-Region

PM

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2

AD

OR

A2

B

SM

S R

EP

-D

TN

FR

S-1

B

FL

CN

FL

CN

PE

MT

RA

I1

AT

PA

F2

MY

O1

5A

SM

S-R

EP

-M

PR

PS

AP

2

SL

C5A

10

MF

AP

4

AL

DH

3A

2

SM

S-R

EP

-P

17p11.3 17p11.1

CMT1A; HNPP

IgA-Defizienz

Birt-Hogg-Dube-Syndrom

ATP-Synthase-Defizienz

Sjogren-Larson-Syndrom

Sensineuraler Hörverlust

Smith-Magenis-Syndrom-Region

Telomer Centromer

17p11.2

SMS-Region

PM

P2

2

AD

OR

A2

B

SM

S R

EP

-D

TN

FR

S-1

B

FL

CN

FL

CN

PE

MT

RA

I1

AT

PA

F2

MY

O1

5A

SM

S-R

EP

-M

PR

PS

AP

2

SL

C5A

10

MF

AP

4

AL

DH

3A

2

SM

S-R

EP

-P

17p11.3 17p11.1

SMS Kleinwuchs Kardial

Hörverlust

CMT1A; HNPP

IgA-Defizienz

Birt-Hogg-Dube-Syndrom

ATP-Synthase-Defizienz

Sjogren-Larson-Syndrom

Sensineuraler Hörverlust

Phänotyp des Potocki-Lupski-Syndroms

(Duplikation Chr. 17p11.2) • Entwicklungauffälligkeiten

– Oropharyngeale Dysphagie

– Gedeihstörung (gelegentl.)

– Muskuläre Hypotonie

– Motorische Entwicklungsverzögerung

– Sprachentwicklungsverzögerung

– Minderwuchs

– Skoliose

– Pathologisches EEG

– Kardiale Veränderungen

• Dysmorphologische Veränderungen – Breite Stirn

– Leicht nach lateral abfallende Lidachsen

– Prominente Nasenspitze

– Dreieckige Gesichtsform

• Verhaltensauffälligkeiten – Aufmerksamkeitsdefizit &Hyperaktivität

– Autismus Potocki et al., Am J Hum Genet, 2007

Region 17p11.2: Smith-Magenis- & Potocki-Lupski-Syndrom

Lupski, Nat Genet, 2007

Kandidatengenanalyse:

Sequenzierung nach Sanger

RAI1-Mutationen beim Smith-Magenis-

Syndrom

Girirajan et al., J Med Genet, 2009

• Haploinsuffizienz: heterozygote Mutationen führen zu

einem nichtfunktionellen Genprodukt

• RAI1-Funktion: Transkriptionale Regulation

Genotyp-Phänotyp-Assoziation

Typische 17p11.2 Deletion

Atypische 17p11.2 Deletion

RAI1-Mutation

Girirajan et al., Genetics in Med, 2006

Symptome bei SMS-Patienten

Frequenz

(95 Del17p11.2/10 RAI1-Mut)

100.0% (105/105)

89.7% (35/59)

89.5% (77/86)

88.0% (44/50)

87.0% (47/54)

86.1% (62/72)

84.8% (28/33)

74.2% (49/66)

67.3% (35/52)

60.2% (50/83)

54.3% (25/46)

41.2% (7/17)

33.3% (10/30)

32.2% (28/87)

30.7% (23/75)

27.5% (22/80)

14.3% (6/42)

Literatur

(%)

100

70–100

78–100

70–100

64

80

>75

>94

69

68

>90

>50

NA

65

30

11–30

30

Symptome

Entwicklungsverzögerung

Stereotypien

Selbstverletzung

Schlafstörungen

Augenveränderungen

Tiefe Stimme

Orale/Motor. Dysfunktion

Hyperaktivität

Kleinwuchs

Schwerhörigkeit

Zahnveränderungen

Hypercholesterolemie

Übergewicht

Skoliose

Herzfehler

Krampfanfälle

Renale/Genitoureth. Defekte Edelman et al., Clin Genet, 2007

Genotyp-Phänotyp-Assoziation

Edelman et al., Clin Genet, 2007

Genotyp-Phänotyp-Assoziation

Edelman et al., Clin Genet, 2007

Phänotypische Unterschiede zwischen Patienten

mit 17p11.2 Deletion und RAI1-Mutation

Girirajan et al., Genetics in Med, 2006

Funktion des Retinoic Acid Induced 1

(RAI1)-Proteins

Girirajan et al., Clin Genet, 2009

RAI1-Funktion

RAI1-Expression im ZNS Untersuchung der RAI1-Funktion

im Mausmodell

Bi et al., Hum Mol Gen, 2007

wt Rai1+/- Rai1-/-

Die RAI1-Knock out Maus ist übergewichtig

Bi et al., Hum Mol Gen, 2005

Smith-Magenis-Syndrom

Differentialdiagnose

Girijan et al., Hum Mol Gen, 2009

Smith-Magenis-Syndrom

Differentialdiagnose

DiGeorge-

Syndrom

Down-

Syndrom

Prader-

Willi-

Syndrom

Sotos-

Syndrom

Williams-

Syndrom 9q34Del

EHMT1 DSCR1-4

ELN

LIMK1

CYLN2

GTF2IRD1

GTF21

SNRPN

Necdin TBX1 NSD1

Genomweites Deletions-Screening mit arrayCGH

bei SMS & verwandten Erkrankungen

Schoumans et al., Europ J Med Genet, 2005

Genomweites Deletions-Screening mit arrayCGH

bei SMS & verwandten Erkrankungen

Williams et al., J Med Genet, 2009

Elsea & Giriajan, Clin Genet, 2007

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

Diagnose des SMS und Potocki-Lupski-

Syndroms über RAI1-quantitative PCR

Truong et al., Genetic Testing, 2008