Georg Friedrich Götz-Preis2018

Georg Friedrich Götz-StiftungMedizinische Fakultät der Universität Zürich

aus Anlass der Verleihung des Georg Friedrich Götz-Preises 2018

SNF Prof. Dr. rer. nat. Tuncay Baubec«DNA-Methylierung – eine kleine Modifikation mit grosser Wirkung»

PD Dr. med. Simone M. Goldinger«Die Haut – ein Spiegelbild der Wirkungen und Nebenwirkungen von Hautkrebstherapien»

11. April 2019

FestschriftGeorg Friedrich Götz-Preis 2018

Inhaltsverzeichnis

Tagungsprogramm 7

Georg Friedrich Götz 9

Laudationes 10

Die Preisträger 2018 15

Bisherige Preisträger 16

Tuncay Baubec – DNA-Methylierung – eine kleine Modifikation mit grosser Wirkung 30

Simone M. Goldinger – Die Haut – ein Spiegelbild der Wirkungen und Nebenwirkungen von Hautkrebstherapien 42

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7

TagungsprogrammGötz-Preisverleihung vom 11. April 2019Grosser Hörsaal Ost, UniversitätsSpital Zürich

11.45 Uhr Begrüssung der Gäste durch Prof. Dr. med. Rainer Weber, Dekan der Medizinischen Fakultät

11.55 Uhr Einführung und Würdigung des Preisträgers Herr SNF Prof. Dr. rer. nat. Tuncay Baubec durch Prof. Dr. med. Rainer Weber, Dekan

12.00 Uhr Kurzreferat von SNF Prof. Dr. rer. nat. Tuncay Baubec «DNA-Methylierung – eine kleine Modifikation mit grosser Wirkung» Institut für Molekulare Mechanismen bei Krankheiten Universität Zürich

12.25 Uhr Einführung und Würdigung der Preisträgerin Frau PD Dr. med. Simone M. Goldinger durch Prof. Dr. med. Rainer Weber, Dekan

12.30 Uhr Kurzreferat von PD Dr. med. Simone M. Goldinger (Videoübertragung) «Die Haut – ein Spiegelbild der Wirkungen und Nebenwirkungen von Hautkrebstherapien» Dermatologische Klinik, UniversitätsSpital Zürich

12.55 Uhr Preisverleihung durch Prof. Dr. med. Beatrice Beck Schimmer, Direktorin Universitäre Medizin Zürich

13.00 Uhr Apéro

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Georg Friedrich Götzund die Gründung einer Stiftung für den Fortschritt in der Medizin

Georg Friedrich Götz wurde am 28. April 1893 in Frankfurt am Main geboren. Er war in mehreren Berei-chen erfolgreich geschäftlich tätig, so bereits in jungen Jahren als Führer eines Tabakgeschäftes.

Später betrieb er seine Firma MDF (Mittel-Deutsche-Fahr-scheinfabrik) bei Frankfurt, wo Fahrscheine für Busse und Strassenbahnen gedruckt wurden. Vermögend geworden, zog Georg Friedrich Götz sich in den Fünfziger Jahren aus dem aktiven Geschäftsleben zurück.

1960 siedelte er gemeinsam mit seiner späteren Ehefrau Heidi Hergenröther in die Schweiz nach Ascona. Zwei Jahre später erkrankte er an einem Lungenkarzinom und wurde zur Operation nach Zürich ins Bethanien-Krankenhaus überwiesen, wo Dr. Karl Mülly ihn erfolgreich operierte. Mit dem Arzt verband Georg Friedrich Götz anschliessend eine herzliche Freundschaft und gemeinsam entwickelten sie die Idee einer Stiftung, die hervorragende medizinische Leistungen belohnen sollte.

Am 22. Mai 1964 wurde die «Georg Friedrich Götz-Stiftung» in Zürich offiziell gegrün-det. 1968 musste Georg Friedrich Götz sich wieder ins Krankenhaus begeben, diesmal wegen einer schweren Darmerkrankung. Er wurde wieder von Dr. Karl Mülly operiert. Auf diese erneute Operation hin beschloss Georg Friedrich Götz, die Stiftung bereits im darauffolgenden Jahr in Kraft zu setzen.

Der erste «Georg Friedrich Götz-Preis» wurde 1969 an Professor Lindenmann vom Institut für Medizinische Mikrobiologie für seine Grundlagenforschungen über den Krebs verliehen.

1972 erkrankte Georg Friedrich Götz an Prostatakrebs, wovon er sich nicht mehr erholte. Am 21. November desselben Jahres starb er in der Klinik St. Agnese in Muralto und wurde auf seinen Wunsch im elterlichen Grab in Frankfurt-Griesheim beigesetzt.

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Die Götz-Preis-Kommission, bestehend aus Herrn A. Aguzzi (Präsident), Herrn D. Bassler und Frau A. Trkola, schlägt für den Götz-Preis 2018 folgenden Kandidaten vor:

Herrn SNF Prof. Dr. rer. nat. Tuncay Baubec

BegründungTuncay Baubec wurde im Jahr 1979 in Rumänien geboren und verbrachte seine Jugend-jahre in Rumänien und Österreich. Seine akademische Laufbahn begann er mit dem Studium der Biologie, welches er 2005 abschloss. Während seiner Promotion im Labor von Prof. Ortrun Mittelsten Scheid am Gregor-Mendel-Institut für Molekulare Pflanzen-biologie in Wien begann er, sich mit epigenetischen Mechanismen der Genexpression zu beschäftigen. Dabei machte er bahnbrechende Entdeckungen, die unser heutiges Verständnis davon, wie epigenetische Zustände – Modifikationen der genomischen DNA, die für die Genomstabilität und Genexpression entscheidend sind – in Pflanzen aufrechterhalten werden, wesentlich verbesserten. Seine gewonnenen Erkenntnisse wurden in führenden Fachzeitschriften (u.a. Plant Cell) publiziert.

Nach seiner Promotion im Jahr 2009 wurde Tuncay Baubec Teil des Teams von Prof. Dirk Schübeler am Friedrich Miescher Institut in Basel. Als eines der weltweit führenden Labore in diesem Bereich versucht das Schübeler-Labor zu erforschen, wie Chromatin- und DNA-Modifikationen zustande kommen und wie diese das Zellverhalten beein-flussen. Tuncay Baubecs besonderes Interesse galt der DNA-Methylierung, da frühere Arbeiten gezeigt hatten, dass diese epigenetische Markierung für die Entwicklung von Säugetieren unerlässlich ist und veränderte DNA-Methylierung entlang des Genoms mit menschlichen Krankheiten in Zusammenhang steht. Bei der DNA-Methylierung handelt es sich um eine epigenetische Modifikation in Zusammenhang mit der transkriptionellen Repression.

Die Forschung von Tuncay Baubec führte zu herausragenden Fortschritten im Verständ-nis der Regulation und Funktion dieser wichtigen epigenetischen Modifizierung. Tuncay Baubec war unter anderem in der Lage, wichtige molekulare Mechanismen zu identifi-zieren, welche die ortsspezifische Deposition der DNA-Methylierung in gesunden wie

Laudationes

in kranken Zellen regulieren. Die Relevanz seiner Forschung auf diesem Gebiet zeigt sich auch in zahlreichen Publikationen in den besten naturwissenschaftlichen Fachzeit-schriften (z.B. Nature und Cell). Der Publikationserfolg weist wiederum darauf hin, dass seine Erkenntnisse von massgebender Bedeutung für die Grundlagenforschung und die klinische Forschung sein können.

2015 erhielt Tuncay Baubec eine SNF-Professur und gründete eine eigene Forschungs-gruppe im Laboratory of Systems Biology of Gene Regulation am Department of Molecular Mechanisms of Disease an der Universität Zürich. Seit der Gründung seines Forschungsteams leistet er weiterhin hervorragende Beiträge und erhielt erfolgreich grosse Forschungsstipendien. Seine Arbeiten wurden erneut in den besten und füh-renden Fachzeitschriften publiziert (z.B. EMBO J, Mol Cell, Plant Cell). Seine zukünftige Arbeit wird die grundlegenden epigenetischen Mechanismen, die die Genexpression in Physiologie und Krankheit regulieren, weiter aufdecken.

LaudatioDer Georg Friedrich Götz-Preis 2018 wird an SNF Prof. Dr. Baubec verliehen in Anerkennung seiner bahnbrechenden Leistungen bei der Identifizierung der Mechanis-men, die der DNA-Methylierung und der epigenetischen Kontrolle der Genexpression zugrunde liegen.

Prof. Dr. R. Weber Prof. Dr. A. AguzziDekan Preis-Kommission

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Laudationes

Die Götz-Preis-Kommission, bestehend aus Herrn A. Aguzzi (Präsident), Herrn D. Bassler und Frau A. Trkola, schlägt für den Götz-Preis 2018 folgende Kandidatin vor:

Frau PD Dr. med. Simone M. Goldinger

BegründungFrau Dr. Simone M. Goldinger überzeugte das Komitee durch ihr hervorragendes wissenschaftliches Wissen und die erfolgreiche Karriere, die sie mit nur 38 Jahren bereits vorweisen kann. Das Spezialgebiet von Frau Dr. Goldinger liegt im Bereich der Dermatoonkologie und der Klinischen Forschung. Dank ihrer Facharzttitel in Dermatologie und Venerologie sowie Pharmazeutischer Medizin verbindet sie wich-tige patientenorientierte Aspekte der Behandlung des schwarzen Hautkrebses mit fundierten wissenschaftlichen Fragen – eine Kombination, die sie zur Expertin auf diesem Gebiet macht.

Bereits als Studentin war Simone M. Goldinger an klinischer Forschung interes-siert und hat sich mit klinisch relevanten Problemen auseinandergesetzt. Sie hat im Rahmen ihrer Doktorarbeit unter der Leitung von Prof. Reinhard Dummer ihre ersten beiden Publikationen veröffentlicht. Nach ihrer Assistenzarztzeit in der Inneren Medizin kehrte Frau Dr. Goldinger in die Hautklinik zurück. Ihr Interesse an klinischer Forschung und an der Behandlung des Melanoms führten zu einem wesentlichen Beitrag in den Forschungsaktivitäten bei Hautkrebs. Der Schwerpunkt von Dr. Goldingers Arbeit liegt in der klinischen Forschung, insbesondere in Wirkun-gen und Nebenwirkungen von neuen Behandlungen des Melanoms. Sie publizierte mehrere Originalarbeiten und kann Beiträge in den Fachzeitschriften New England Journal of Medicine, Science, Lancet Oncology und im Journal of Clinical Oncology vorweisen. Sie hat sich insbesondere mit Hautveränderungen unter neuen Therapieansätzen auseinandergesetzt und hat mehrere Artikel dazu publiziert.

Im April 2015 hat Frau Dr. Goldinger die Abteilung für Klinische Forschung über-nommen und gilt als international anerkannte Expertin in ihrem Bereich. Sie ist Mitglied mehrerer nationaler und internationaler Gesellschaften sowie Schweizer

Vertreterin für die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Dermatoonkologie und Vi-ze-Präsidentin der Melanomgruppe der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK). Die Antrittsvorlesung von Dr. Simone M. Goldinger fand im April 2018 statt mit dem Thema: Melanom – von Evolution zu Revolution. In der Zukunft möchte sich Frau Dr. Goldinger weiterhin mit wichti-gen Fragen zum Thema Melanom befassen und dabei offene Punkte beantworten, die eine klinische Relevanz tragen und einen direkten Einfluss auf die betroffenen Patienten haben.

LaudatioDer Georg Friedrich Götz-Preis 2018 wird an PD Dr. Simone M. Goldinger verliehen in Anerkennung ihrer Beiträge zur Forschung auf dem Gebiet der Dermatologie und Dermatoonkologie.

Prof. Dr. R. Weber Prof. Dr. A. AguzziDekan Preis-Kommission

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Die Preisträger 2018

SNF Prof. Dr. rer. nat. Tuncay BaubecInstitut für Molekulare Mechanismenbei KrankheitenUniversität Zürich

PD Dr. med. Simone M. GoldingerDermatologische KlinikUniversitätsSpital Zürich

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1969 Prof. Dr. Jean Lindenmann Institut für Medizinische Mikrobiologie der Universität Zürich «Grundlagenforschung über den Krebs»

1974 Prof. Dr. F. G. J. Hayhoe Departement of Medicine, Cambridge University, England «Leukämie und Lymphoma»

Prof. Dr. Werner Straub Departement für Innere Medizin der Universität Zürich «Entstehung und Vermeidung von Thrombosen»

Krankenhaus Bethanien, Zürich – einmaliger Beitrag

1975 Prof. Dr. Willhelm Rutishauser Departement für Innere Medizin der Universität Zürich «Angiographische Analyse der Herzfunktion»

Prof. Dr. Hans Peter Krayenbühl Departement für Innere Medizin der Universität Zürich «Beziehung zwischen Parametern der Ventrikelkontraktilität und dem chronisch belasteten Myokard»

PD Dr. Marko Turina Chirurgische Klinik A der Universität Zürich «Entwicklung einer Herz-Lungenmaschine für Säuglinge und Kleinkinder»

1977 Prof. Dr. Alexander A. Borbély Pharmakologisches Institut der Universität Zürich «Schlaf- und Schlafrhythmen: Parallelen zwischen Ratte und Mensch»

Bisherige Preisträgerdes Georg Friedrich Götz-Preises

PD Dr. Dominik Felix Institut für Hirnforschung der Universität Zürich «Peptide als mögliche Ueberträgersubstanzen im Nervensystem»

PD Dr. Volker Henn Neurologische Klinik der Universität Zürich «Bewegungswahrnehmung und neuronale Organisation der vestibulo-oculomotorischen Kontrollvorgänge»

PD Dr. Herbert M. Keller Neurologische Klinik der Universität Zürich «Doppler-Ultraschall-Verfahren zur nichtinvasiven Abklärung zerebraler Durchblutungsstörungen»

PD Dr. Gerd Niemeyer Augenklinik der Universität Zürich «Beiträge zum Verständnis der Netzhautfunktion»

1978 Prof. Dr. P. Deyhle Departement für Innere Medizin der Universität Zürich «Grundlegende Beiträge zur endoskopischen Diagnostik und Elektrochirurgie»

PD Dr. Andreas Grüntzig Departement für Innere Medizin der Universität Zürich «Rekanalisation von Arterienstenosen mittels Dilatationskatheter – Erfahrungen mit Beinarterien und Herzkranzgefässen»

1979 Dr. Ernst Rinderknecht Biochemisches Institut der Universität Zürich «Isolierung und Strukturaufklärung von zwei insulinähnlichen Wachstumshormonen»

Die Jahreszahlen entsprechen jeweils dem Jahr der Preisverleihung.

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Bisherige Preisträger des Georg Friedrich Götz-Preises

PD Dr. Jürgen L. Zapf Departement für Innere Medizin der Universität Zürich «Wirkungsweise von zwei insulinähnlichen Wachstumshormonen und Entdeckung des spezifischen Trägereiweisses dieser Hormone»

1980 Prof. Dr. Jan A. Fischer Orthopädische Klinik der Universität Zürich «Nachweis der differenziert regulierenden Wirkung von extrazellulärem Kalzium und Magnesium auf die Sekretion von Parathyreoidhormon»

Prof. Dr. Marcus C. Schaub Pharmakologisches Institut der Universität Zürich «Beiträge zum Verständnis der Funktionen der Regulationseiweisse und der Ca-Ionen bei der Muskelkontraktion»

PD Dr. P. Rüegsegger Institut für Biomedizinische Technik der Universität und der ETH Zürich «Erleichterung der Osteoporoseforschung durch Entwicklung computertomo-graphischer Verfahren für die Erfassung von graduellen Veränderungen in der Knochenmineralisation»

1981 Ass. Prof. Dr. med. H. Binz Institut für Immunologie und Virologie der Universität Zürich «Beiträge zur Charakterisierung des T-Zell-Rezeptors und zum Verständnis der Regulation der Immunantwort»

PD Dr. med. Peter Grob Departement für Innere Medizin, Klinische Immunologie der Universität Zürich «Zahlreiche Beiträge zur klinischen Immunologie»

1982 PD Dr. med. Beat Steinmann Stoffwechselabteilung Universitäts-Kinderklinik Zürich «Erbkrankheiten des Bindegewebes – Modelle für das Verständnis erworbener Störungen»

PD Dr. med. Rainer Otto Röntgendiagnostisches Zentralinstitut UniversitätsSpital Zürich «Krebsdiagnostik im Abdomen mittels Ultraschall und Computertomographie»

PD Dr. med. Gino Pedio Abt. Zytologie, Institut für Pathologie UniversitätsSpital Zürich «Die Wertigkeit der Feinnadelbiopsie in der Krebsdiagnostik»

PD Dr. med. Felix Walz Gerichtlich-Medizinisches Institut der Universität Zürich «Fussgängerverletzungen in Zürich bei Tempo 60 und während des Versuchs ‹Tempo 50› »

PD Dr. sc. techn. Peter Niederer Institut für Biomedizinische Technik der Universität und ETH Zürich «Kollisionsablauf und Schweregrad der Fussgängerunfälle bei 35 und 25 km/h Aufprallgeschwindigkeit»

PD Dr. med. Viktor Meyer Abteilung Chirurgie der Hand und peripheren Nerven Universitätsspital Zürich «Heutiger Stand der mikrochirurgischen Rekonstruktion peripherer Nerven»

1983 PD Dr. med. Adriano Fontana Departement für Innere Medizin, Klinische Immunologie der Universität Zürich «Wegweisende Beiträge zur Neuroimmunologie»

PD Dr. med. Ruedi Lüthy Abteilung für Infektionskrankheiten Medizinische Poliklinik Universitätsspital Zürich «Wissenschaftliche und klinische Beiträge zur Chemotherapie von Infektionskrankheiten»

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1984 PD Dr. med. Helmut L. Haas Neurochirurgische Klinik UniversitätsSpital Zürich «Die epileptische Nervenzelle»

PD Dr. phil. Manuel Hulliger Institut für Hirnforschung der Universität Zürich «Zur Bedeutung der Fussmotorik bei natürlichen Bewegungen»

Prof. Dr. med. Alex M. Landolt Neurochirurgische Klinik UniversitätsSpital Zürich «Hypophysenadenome – zellbiologische Modelle zwischen Endokrinologie und Neurochirurgie»

1985 Prof. Dr. sc. nat. Thomas Bächi Institut für Immunologie und Virologie der Universität Zürich «Strukturelle und funktionelle Charakterisierung von Viren»

Prof. Dr. med. Peter St. Groscurth Anatomisches Institut, Abteilung Zellbiologie der Universität Zürich «Morphologie der durch T-Lymphozyten und Makrophagen vermittelten Zytolyse»

1986 PD Dr. sc. nat. Hans Hengartner Institut für Pathologie der Universität Zürich «Die durch T-Lymphozyten vermittelte Immunantwort: Antigenerkennung und Effektormechanismus»

PD Dr. med. Reinhard A. Seger Medizinische Klinik, Kinderspital Zürich «Kongenitale Erkrankungen des Phagozytose-Systems: Ihr Beitrag zum Verständnis der Infektabwehr»

1987 PD Dr. med. dent. Werner-Hans Mörmann Zahnärztliches Institut der Universität Zürich «Computer-unterstützte Zahnrestaurationen mit Keramik- und Kunststoffmaterialien»

1988 PD Dr. phil. II Peter Bösiger Institut für Biomedizinische Technik und Medizinische Informatik der Universität und ETH Zürich «Kernspintomographische Erfassung von Gewebeveränderungen und Organfunktionen»

Prof. Dr. med. Anton Valavanis Leiter der Abteilung für Neuroradiologie, Departement Medizinische Radiologie des UniversitätsSpitals Zürich «Fortschritte in der Diagnostischen und Interventionellen Neuroradiologie»

1990 Prof. Dr. med. Otto M. U. Hess Departement für Innere Medizin Medizinische Poliklinik, Kardiologie des UniversitätsSpitals Zürich «Koronare Vasomotorik und Myokardperfusion»

PD Dr. med. Peter Josef Meier-Abt Abteilung für Klinische Pharmakologie Medizinische Klinik des UniversitätsSpitals «Hepatozelluläre Transportsysteme und deren Bedeutung für die Ausscheidung von Arzneimitteln in die Galle»

1991 PD Dr. med. Ludwig Karl von Segesser Departement für Chirurgie, UniversitätsSpital Zürich «Gefahrlose Herz-Lungenmaschine?»

Prof. Dr. med. Peter Sonderegger Biochemisches Institut, Universität Zürich «Molekulare Analyse des Axonwachstums»

1992 Prof. Dr. med. Charlotte Elisabeth Remé Augenklinik, UniversitätsSpital Zürich «Wo viel Licht, da viel Schaden: Lichtwirkungen und Lichtschäden in der Netzhaut»

Bisherige Preisträger des Georg Friedrich Götz-Preises

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Dr. sc. nat. ETH Hanspeter Pircher Departement Pathologie, UniversitätsSpital Zürich «Immunologische Reaktivität und Toleranz von T-Lymphozyten analysiert in transgenen Tiermodellen»

1993 PD Dr. med. Leena Bruckner-Tudermann Westfälische Wilhelms-Universität Münster «Genetisch bedingte Hautblasen: Ein Naturexperiment zum Zusammenwirken zwischen Epithel und Mesenchym»

Prof. Dr. med. Manfred Frey Klinik für Wiederherstellungschirurgie UniversitätSpital Zürich «Das Lächeln: Chirurgische Rekonstruktion und Quantifizierung»

1994 PD Dr. Ulrich Klaus Franzeck Departement für Innere Medizin, Abteilung Angiologie, UniversitätsSpital Zürich «Transkutane Sauerstoffpartialdruckmessungen bei peripheren Durchblutungsstörungen»

PD Dr. Christoph Schmid Departement für Innere Medizin, Abteilung Endokrinologie und Stoffwechsel, UniversitätsSpital Zürich «IGF I als endokrin und parakrin gesteuerter und wirksamer Wuchs- und Differenzierungsfaktor des Knochens»

1995 PD Dr. rer. nat. Graeme McKinnon Magnetresonanz-Zentrum, UniversitätsSpital Zürich «Temperature Monitoring and Interventional Device Positioning in Magnetic Resonance Imaging»

PD Dr. med. Andrea Superti-Furga Abteilung für Stoffwechsel- und Molekularkrankheiten Universitäts-Kinderklinik «Es muss nicht immer Kollagen sein: Chondrodysplasien und Sulfatstoffwechsel»

1996 PD Dr. Christine Bandtlow Institut für Hirnforschung, Universität Zürich «Wirkungsmechanismen von Hemmstoffen des Nervenfaserwachstums im Gehirn: ein Blick hinter die Kulissen»

PD Dr. Norbert Dillier Klinik für Ohren-, Nasen-, Hals- und Gesichtschirurgie, UniversitätsSpital Zürich «Auf der Suche nach der optimalen Sprachcodierung für Cochlear Implants»

1997 PD Dr. Paul Komminoth Departement Pathologie, UniversitätsSpital Zürich «Pluriglanduläre, genetisch bedingte, endokrine Neoplasien: von der Morphologie zur Molekulargenetik»

PD Dr. Jean-Marc Fritschy Institut für Pharmakologie, Universität Zürich «Struktur und Regulation von Neurotransmitter-Rezeptoren»

1998 PD Dr. Martin Meuli Kinderspital Zürich «Fetal Surgery for Myelomeningocele»

PD Dr. Dominik Straumann Neurologische Klinik, UniversitätsSpital Zürich «When Nerve Cells Bounce out of Control ... Instability of the Saccadic Systems after Deafferentiation from the Omnipause Neurons»

1999 PD Dr. Thomas Kündig Dermatologische Klinik, UniversitätsSpital Zürich «Verfahren zur Steigerung der Immunogenität von Impfstoffen»

2000 PD Dr. med. vet. Max Gassmann Physiologisches Institut, Universität Zürich «Sauerstoffmangel und Erythropoietin»

Bisherige Preisträger des Georg Friedrich Götz-Preises

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Prof. Dr. med. Hans-Uwe Simon Pharmakologisches Institut, Universität Bern «Regulation of eosinophil and neutrophil apoptosis – similarities and differences»

PD Dr. med. Franz Vollenweider Psychiatrische Universitätsklinik Zürich «Halluzinationen und Gehirn»

2001 Dr. phil. nat. Thierry Hennet Physiologisches Institut, Universität Zürich «Kongeniale Defekte der Glykolysierung: von den Hefen zum Menschen»

Prof. Dr. med. Reinhard Dummer Dermatologische Klinik, UniversitätsSpital Zürich «Hauttumore verstehen und gezielt behandeln»

PD Dr. med. Uwe Rudolph Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universität Zürich «Eine neue Pharmakologie für Benzodiazepine»

2002 PD Dr. rer. nat. Jürgen Götz Psychiatrische Universitätsklinik Zürich, Abteilung für Psychiatrische Forschung «Die Alzheimer’sche Krankheit Wechselwirkung zwischen Tau und beta-Amyloid»

PD Dr. med. Farhad Hafezi Augenklinik, UniversitätsSpital Zürich «Molekular Mechanismen der Photorezeptoren Apoptose bei Netzhautdegenerationen: Lichtschäden als Modellansatz»

2003 PD Dr. med. Michael A. Grotzer Universitäts-Kinderklinik Zürich, Abteilung für Neuro-Onkologie «Neue therapeutische Konzepte für kindliche primitive neuroektodermale Hirntumoren»

PD Dr. med. Frank Ruschitzka UniversitätsSpital Zürich, Abteilung Kardiologie «Atherosklerose und rheumatoide Arthritis – Die Geschichte zweier Erkrankungen»

2004 Dr. med. Anna Lauber-Biason Kinderspital Zürich, Abteilung Pädiatrische Endokrinologie «Ein molekularer Weg zur Klärung des Diabetes beim Kind»

Prof. Dr. med. Gerd A. Kullak-Ublick UniversitätsSpital Zürich, Abteilung für Klinische Pharmakologie und Toxikologie «Rolle von nukleären Rezeptoren beim hepatischen und intestinalen Medikamententransport»

Prof. Dr. med. Marc Y. Donath UniversitätsSpital Zürich, Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie «Insulinproduktion bei Übergewicht und Diabetes: Von der Adaptation zur Krankheit»

Dr. med. Markus Glatzel UniversitätsSpital Zürich, Institut für Neuropathologie «Neue Wege in der Diagnostik der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit»

2005 PD Dr. med. Silvia Marino UniversitätsSpital Zürich, Institut für Klinische Pathologie «Medulloblastome – Entwicklungsmechanismen ausser Kontrolle»

2006 PD Dr. med. Huldrych Günthard UniversitätsSpital Zürich, Klinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene «‹Viral setpoint›: Interaktionen zwischen dem HI-Virus und seinem Wirt»

Bisherige Preisträger des Georg Friedrich Götz-Preises

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2007 PD Dr. med. Matthias Baumgartner Universitäts-Kinderklinik Zürich, Abteilung Stoffwechsel und Molekulare Pädiatrie «3-Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase-Mangel – Von der Molekularen Basis zur Praxis im Neugeborenen-Screening»

Dr. sc. nat. ETH Klaas Martinus Pos Universität Zürich, Physiologisches Institut der Epithelialtransport Abteilung «Acriflavine resistance protein B – AcrB: Rotation und Peristaltik führen zu Antibiotika-Resistenz»

2008 Prof. Raimund Dutzler, PhD Universität Zürich, Departement Biochemie «Ionenkanäle, die elektrischen Schalter unserer Zellen»

Prof. Dr. med. Romeo Ricci ETH Hönggerberg, Institut für Zellbiologie «Zelluläre Stress-Signale und ihre Rolle in metabolischen und inflammatorischen Erkrankungen»

2009 Dr. rer. nat. Mathias Florian Heikenwälder Institut für Neuropathologie, Universitätsspital Zürich «Molekulare und zelluläre Mechanismen der Prionenvermehrung: Wie Prionen unser Immunsystem überlisten.»

Mickaël Lesurtel, MD, PhD Klinischer Assistenzprofessor, Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsspital Zürich «Platelet-Derived Serotonin Mediates Liver Regeneration»

2010 Prof. Dr. sc. nat. Lars Hangartner Institut für Medizinische Virologie, UniversitätsSpital Zürich «Das Problem der Immunodominanz bei variablen Viren»

Dr. med. Mike Recher Departement für Innere Medizin, UniversitätsSpital Zürich «Einmarsch- und Rückzugsgebiete von Viren»

2011 Prof. Dr. med. Onur Boyman Dermatologische Klinik und Poliklinik, UniversitätsSpital Zürich «Neue Behandlungsansätze für Tumore und Autoimmunerkrankungen»

Dr. med., Dr. sc. nat. Ataman Sendoel Institut für Molekulare Biologie, Universität Zürich «Sauerstoff und der programmierte Zelltod»

2012 Prof. Dr. rer. nat. Anne Müller Institut für Molekulare Krebsforschung, Universität Zürich «Die zwei Gesichter des Magenkrebserregers Helicobacter pylori»

Prof. Dr. Ulf Landmesser Klinik für Kardiologie, UniversitätsSpital Zürich «Koronare Herzerkrankung – ist High-Density Lipoprotein (HDL) ein neues Therapieziel?»

2013 PD Dr. med. Mirjana Maiwald-Urosevic Dermatologische Klinik, UniversitätsSpital Zürich «Immuntherapie: Des Hautlymphoms ärgster Feind?»

Prof. Dr. med. Sebastian Jessberger Institut für Hirnforschung, Universität Zürich «Adulte Neurogenese – wie neugebildete Nervenzellen die Struktur und Funktion des Gehirns beeinflussen»

2014 PD Dr. med. Nicole Lindenblatt Klinik für Plastische Chirurgie und Handchirurgie, UniversitätsSpital Zürich «Tissue Engineering von Haut – was wir von der Natur lernen können»

Bisherige Preisträger des Georg Friedrich Götz-Preises

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Prof. Dr. Massimo Lopes Institut für Molekulare Krebsforschung, Universität Zürich «DNA-Replikationsstress und daraus resultierende Erkrankungen»

2015 Prof. Dr. med. Bea Latal Abteilung Entwicklungspädiatrie, Universitäts-Kinderspital Zürich «Entwicklung von Kindern mit komplexen Herzfehlern»

Prof. Dr. sc. nat. Magdalini Polymenidou Institut für Molekulare Biologie, Universität Zürich «Misregulated RNA processing in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Dementia»

2016 Prof. Dr. sc. nat. Roger Kouyos Klinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene, UniversitätsSpital Zürich «Medikamenten-Resistenz bei HIV-infizierten Menschen in der Schweiz: Trends und Mechanismen»

Dr. med. Jelena-Rima Templin-Ghadri und PD Dr. med. Dr. rer. nat. Christian Templin Universitäres Herzzentrum, Klinik für Kardiologie, UniversitätsSpital Zürich «Auf den Spuren des gebrochenen Herzens»

2017 Dr. Dr. med. Quentin Jan Marie Huys Translational Neuromodeling Unit (TNU) Institut für Biomedizinische Technik, Universität und ETH Zürich Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik (DPPP) Psychiatrische Universitätsklinik Zürich (PUK) «Computational Psychiatry: Affektive Aspekte komplexer Entscheidungsfindung»

Prof. Dr. Martin Jinek Biochemisches Institut, Universität Zürich «Understanding the Cas9 genome editor at the molecular level»

2018 Prof. Dr. med. Johan Lorenzen Klinik für Nephrologie, UniversitätsSpital Zürich «Ein pharmakologisches Ausschalten der microRNA-24 als eine mögliche zukünftige Therapie zur Vermeidung des akuten Nierenversagens»

Prof. Dr. med. Michael Scharl Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, UniversitätsSpital Zürich «Die Rolle der Protein-Tyrosin-Phosphatasen in der Entstehung der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen»

Bisherige Preisträger des Georg Friedrich Götz-Preises

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DNA-Methylierung und GenaktivitätDie DNA enthält den gesamten Bauplan ei-nes Organismus. Aufgrund dieser Anleitung weiss jede Zelle ganz genau, wie sie sich ent-wickeln oder welche Aufgabe sie erfüllen muss. Dies bedingt, dass die genetische In-formation korrekt abgelesen wird, damit nur bestimmte Gene zum richtigen Zeitpunkt in den richtigen Zellen aktiv sind. Sind diese Prozesse gestört, kommt es zu Um- und Fehl-programmierungen – was letztlich zur Bil-dung von Krebs führen kann. Welche Gene ein- bzw. ausgeschaltet werden, hängt nicht allein von der DNA-Sequenz ab, sondern auch von zusätzlichen chemischen Modifika-tionen, die entlang der DNA und an den His-tonproteinen, um welche die DNA gewickelt ist, positioniert sind. Diese sogenannten epi-genetischen Modifikationen funktionieren wie molekulare Schalter, die die Aktivität der Gene steuern. Die Methylierung des 5. Kohlenstoffatoms der Cytosinbasen (C) ist eine der am häufigs-ten vorkommenden DNA-Modifikationen, wobei hauptsächlich Cytosine in CpG (Cyto-sin-Guanin) DNA-Sequenzen methyliert werden (Jones, 2012). Genomische Analysen haben gezeigt, dass das gesamte Säugetier-genom fast vollständig methyliert ist (Abbil-dung 1A). Eine Ausnahme stellen regulatori-sche Elemente wie Promotoren und Enhan-

cer von aktiven Genen dar. Das restliche Genom, inklusive transkribierter und nicht-transkribierter Genabschnitte, inaktiver Pro-motoren und Enhancer, wie auch die Ge-samtheit aller repetitiven und viralen DNA-Elemente, die ca. 50% des menschlichen Ge-noms ausmachen, sind im Normalzustand vollständig methyliert (Lister et al., 2009; Stadler et al., 2011; Abbildung 1A).

Die DNA-Methylierung spielt eine wichtige Rolle in der Genregulation und ist primär für die Repression repetitiver DNA zuständig (Jones, 2012). Methylierte Cytosine verhin-dern, dass bestimmte Transkriptionsfaktoren (TF) und deren Coaktivator-Proteine an re-gulatorische Elemente der DNA andocken, und blockieren deren Aktivierung (Abbil-dung 1B, oben). Dieser Mechanismus verhin-dert, dass Transkriptionsfaktoren am fal-schen Ort im Genom ihre Aktivität ausfüh-ren, indem es deren TF-spezifische Erken-nungssequenz in der DNA verschleiert (Baubec und Schübeler, 2014). Fehlt die DNA-Methylierung, können Transkriptions-faktoren falsche Genabschnitte oder repetiti-ve Elemente aktivieren, die dann zu einer Deregulierung zellspezifischer Genaktivität führen (Walsh et al., 1998; Li et al., 1992). Ob-wohl dieser Repressionsmechanismus die Interaktion vieler Transkriptionsfaktoren mit der DNA beeinflussen kann, beinhalten die

DNA-Methylierung – eine kleine Modifikation mit grosser WirkungTuncay Baubec

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Abbildung 1. A) Das Säugetiergenom ist vollständig methyliert. Aktive Enhancer und Genpromoter haben reduzierte bis keine DNA-Methylierung. B) DNA-Methylierung kann die Bindung von Transkriptionsfaktoren an die DNA verhindern oder führt zur Rekrutierung von Corepressoren via MBD-Proteine, die präferenziell methy-lierte DNA binden. Beide Mechanismen inhibieren die Genaktivität.

A)

Co-Activator

Co-Activator

Co-Repressor

MBD AUS

Pol II

AN

TF

AUS

TF

+

+

TF

mCp

G

Enhancer aktive Gene inaktive GenerepetitiveDNA

B)

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meisten TF-spezifischen DNA-Erkennungs-sequenzen kein CpG und/oder die TF selber werden nicht von der DNA-Methylierung blockiert (Baubec und Schübeler, 2014; Yin et al., 2017). Ein weiterer Repressionsmechanis-mus der DNA-Methylierung beruht auf spe-zialisierten Proteinen, die diese Modifikation entlang der DNA ablesen können. MBD-Proteine (Methyl-CpG-Binding Domain) bin-den präferenziell methylierte DNA und rek-rutieren Corepressoren zu methylierten Re-gionen im Genom, um die Genaktivität zu unterdrücken (Abbildung 1B, unten). Diese indirekte Inaktivierung von Genaktivität wird durch weitere Chromatinveränderun-gen gewährleistet, die – je nach Corepressor – zu Chromatinverdichtung, Chromatindeace-tylierung oder Histonmethylierung führen (Ng et al., 1999; Hendrich et al., 1999). Wir haben gezeigt, dass MBD-Proteine die DNA anhand der lokalen Konzentration von me-thylierten CpGs binden (Baubec et al., 2013). Dadurch werden hauptsächlich methylierte, CpG-reichere Regionen im Genom gebun-den, darunter auch Genpromotoren, die durch die DNA-Methylierung stillgelegt werden. Ein bekanntes Mitglied der MBD-Proteinfamilie ist das MECP2-Protein. Muta-tionen im MECP2-Gen führen zu einem Rett-Syndrom, einer neurologischen Erkrankung (Amir et al., 1999). Die häufigsten Mutationen bei Patienten mit einem Rett-Syndrom betref-

fen die MECP2-Proteinabschnitte, die für die Bindung an die methylierte DNA oder für die Interaktion mit dem Corepressor zuständig sind (Lyst et al., 2013). Diese Mutationen zer-stören die Brückenfunktion des MECP2-Pro-teins zwischen DNA-Methylierung und Gen-regulierung, die für die Funktion der Neuro-nen wichtig ist, was letztlich zum Rett-Syndrom führt.

Zelltypspezifische DNA-Methylierungs-muster und ZellidentitätObwohl viele Studien auf von der DNA- Methylierung abhängige Steuerungsmecha-nismen hinweisen, ist noch nicht ganz ge-klärt, wie diese Modifikation zellspezifische Genexpressionsaktivität reguliert. Vor allem bei Säugetieren, bei denen das gesamte Ge-nom methyliert ist, muss noch genauer untersucht werden, in welchem Kontext DNA-Methylierung eine regulatorische Funktion ausführt. Dafür ist es wichtig zu verstehen, dass DNA-Methylierung nicht im-mer mit Genrepression einhergeht und der Einfluss dieser Modifikation von Gen zu Gen variieren kann. Ein Beispiel: Obwohl alle me-thylierten Gene inaktiv sind, wird nur ein geringer Teil dieser Gene in Abwesenheit von DNA-Methylierung aktiviert (Tsumura et al., 2006; Fouse et al., 2008). Deshalb kann man aus dem Verhalten einzelner Gene nicht auf das gesamte Genom rückschliessen.

Tuncay Baubec DNA-Methylierung – eine kleine Modifikation mit grosser Wirkung

Um herauszufinden, ob ein Gen durch DNA-Methylierung reguliert werden kann oder nicht, müsste man jedes einzelne Gen in allen Zelltypen direkt experimentell testen — auch mit den heutigen technischen Möglichkeiten eine unmögliche Aufgabe.

Um diese kontextabhängige Funktion besser zu verstehen, wurden in den letzten Jahren genomische Methylierungsmuster unter-schiedlicher Zelltypen mit hoher Auflösung gemessen und miteinander verglichen (Lister et al., 2009; Stadler et al., 2011; Schultz et al., 2015). Diese Studien ergaben, dass DNA-Methylierung sehr dynamisch ist und viele Genomabschnitte ihre Muster verändern, wenn Zellen ihre Identität ändern. Diese Ver-änderungen der Methylierungsmuster gehen oft mit der Aktivität benachbarter Gene ein-her, wobei regulatorische Elemente neu me-thyliert werden, wenn Gene inaktiv werden oder wenn während der Aktivierung von Genen DNA-Modifikationen entfernt wer-den. Solche Veränderungen sind notwendig, um zelltypspezifische Genaktivität zu ge-währleisten. Zum Beispiel werden CpGs in den DNA-Bindungsstellen vieler Transkrip-tionsfaktoren de-methyliert, um deren Bin-dung und Aktivität zu gewährleisten (Stadler et al., 2011). Ein wichtiger Prozess, der solche Vorgänge reguliert, ist die gezielte Entfer-nung der DNA-Methylierung. Lange Zeit

war unklar, welche Mechanismen zur Entfer-nung der Methylierung führen. Man hat in den letzten Jahren aber erkannt, dass soge-nannte TET-Proteine für die aktive Entfer-nung der Methyl-Modifikation von der DNA verantwortlich sind (Abbildung 2A). Diese Proteine oxidieren Methyl-Cytosin zu Hyd-roxymethyl-Cytosin, welches über weitere Zwischenstufen und mit Hilfe von DNA-Reparatur aus der DNA entfernt und durch unmethylierte Cytosine ersetzt wird (Tahili-ani et al., 2019; Wu and Zhang, 2017).

Wie entstehen spezifische DNA-Methylie-rungsmuster?Bezüglich der Frage, welche methylierten Abschnitte wichtig für die Genregulation sind, gilt es zu klären, wie die Methylierung genau reguliert wird. In unserer Arbeitsgrup-pe erforschen wir, wie DNA-Methylierungs-muster de novo entstehen und wie sich diese durch biologische Prozesse wie Zelldifferen-zierung, Krankheiten oder das Altern verän-dern. Unser Hauptaugenmerk richtet sich vor allem auf die Enzyme, welche Methylie-rung entlang der DNA katalysieren oder be-einflussen. De novo-DNA-Methylierung wird von den DNA-Methyltransferasen DNMT3A und DNMT3B an die DNA angefügt. Die DNMT1-Methyltransferase ist dafür zustän-dig, dass die Methylierungsmuster während der DNA-Replikation korrekt vererbt wer-

32

den (Jones, 2012; Abbildung 2A). Aufgrund ihrer Proteinsequenz und biochemischen Eigenschaften galt die Annahme, dass es kei-ne Unterschiede zwischen den paralogen Enzymen DNMT3A und DNMT3B gibt und dass beide Proteine ähnliche Aufgaben in der DNA-Methylierung des Genoms überneh-men. Interessanterweise werden beide Enzy-me zu unterschiedlichen Zeitpunkten in der Entwicklung exprimiert und sind auch in unterschiedlichen Geweben aktiv, wobei DNMT3B sehr stark in der frühen Entwick-lungsphase aktiv ist und DNMT3A in ausdif-ferenzierten Zellen zu finden ist. Weiterhin gibt es viele unterschiedliche Protein-Isofor-men von DNMT3A und DNMT3B, die zell-typspezifisch aktiv sind. Dies deutet auf eine gewisse gewebespezifische Aufgabenteilung beider Enzyme aufgrund ihrer Expressions-muster hin.

Mutationen in den DNMT3A- und DNMT3B-Genen führen auch zu unterschiedlichen Krankheiten beim Menschen. DNMT3B- Mutationen wurden häufig bei Patienten mit Immunschwäche, Instabilität der Zentromer-region und fazialen Anomalien 1 (ICF1) ge-funden (Xu et al., 1999), einer seltenen, auto-somal-rezessiven Krankheit. DNMT3A- Mutationen sind – abhängig von ihrer Position im Gen – mit macrocephalischem Grosswuchs (Tatton-Brown-Rahman-Syn-

drom; Tatton-Brown et al., 2014) oder micro-cephalischem Kleinwuchs assoziiert (Heyn et al., 2018). Der Grossteil der DNMT3A-Muta-tionen wird aber vor allem bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) gefun-den (20% aller AML-Patienten, Shlush et al., 2014). Diese Mutationen gehen mit schwe-rem Krankheitsverlauf und erhöhter Chemo-therapie-Resistenz einher. Eine weitere Form von hämatologischer Erkrankung, die mit DNMT3A-Mutationen in Zusammenhang gebracht wird, ist die altersbedingte klonale Hämatopoese (Jaiswal et al., 2014). Diese Patienten entwickeln zwar keine AML, sind aber prädisponiert für kardiovaskuläre Er-krankungen. Ob diese unterschiedlichen Krankheitsbilder aufgrund der zelltypspezi-fischen Aktivität von DNMT3A und DNMT3B oder aufgrund unterschiedlicher regulatorischer Aufgaben beider Enzyme entstehen, ist noch nicht genau geklärt.

In unseren Studien konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass DNMT3A und DNMT3B unterschiedliche Funktionen im Genom des selben Zelltyps übernehmen können (Abbil-dung 2B). Dafür haben wir eine neue Metho-de entwickelt, die uns erlaubt hat, die Affini-tät und die Aktivität dieser Enzyme entlang des Mausgenoms anhand von genomischer Analyse genau zu messen (Manzo et al., 2018). Wir haben den genetischen Code

34 35

Tuncay Baubec DNA-Methylierung – eine kleine Modifikation mit grosser Wirkung

Abbildung 2. A) Methylgruppen werden von den de novo DNA-Methyltransferasen DNMT3A und DNMT3B an den Cytosinbasen gesetzt. DNMT1 ist für das Kopieren der Methylierung während der DNA-Replikation zustän-dig. TET-Proteine können DNA-Methylierung durch Oxidation entfernen. B) Ein Beispiel genomischer Lokalisa-tion von DNMT3A und DNMT3B. Die Daten zeigen die Bindungspräferenz beider Enzyme entlang eines bestimm-ten Genomaschnittes in embryonalen Stammzellen.

Cytosin Methyl-Cytosin

Demethylierung

TET1-3

DNMT3B

de novo Methylierung

DNMT3A

DNMT1

DNA Replikation

A)

B)

Manzo et al., 2017 - Appendix Data

Appendix Figure S3

A Scatter plot comparing enrichment of biotinylated DNMT3A1 proteins in the two independently-derived

ES cell clones expressing DNMT3A1 from the RMCE site. Pearson’s correlation coefficient is shown. B Cross-correlation analysis of biotinylated de novo DNA methyltransferases and input samples using log2-transformed reads calculated over 1 kb-sized tiles covering the entire genome. Shown are ChIP-seq

datasets obtained from two independent DNMT3A1 clones (this study), two independent replicates each from the same clone of DNMT3A2 and DNMT3B1, and one sample obtained from a cell line with low level expression of bio-DNMT3A2 (bioDNMT3A2_CMV) from (Baubec et al, 2015). DNMT3A2 shows more similar

binding to DNMT3A1 and DNMT3B, while the two latter proteins differ more to each other in genomic binding, reflecting their individual preferences to specific genomic sites. Protein specific binding to the genome is not influenced by expression levels of biotinylated proteins. This is observed from the correlation between

bioDNMT3A2_CMV and the DNMT3A2 datasets with higher expression, and also by the good correlation between the DNMT3A1 clones that differ in bioDNMT3A1 expression levels (Appendix Fig S2). C, D Density plot indicating similar DNA methylation percentage in the three FMR fractions binned by DNA

methylation density utilized in Fig 1C. D DNA methylation density shown for the same fractions as in C. E Genome browser view exemplifying differences in binding between the de novo methyltransferases. Shown are read counts per 100 bp for ChIP-seq and input samples. Tracks from two independent DNMT3A1

clones and one track indicating differences between the DNMT3A isoforms are shown. Gene models and CpG islands obtained from the UCSC genome browser are indicated. F Scatter plots showing genome-wide correlations between DNMT3 proteins and H3K27me3 or

H3K36me3 marks over 1 kb-sized tiles covering the entire genome. 4

−2 0 1 2

−2−1

0

1

23

DNMT3A1 clone1

DN

MT3

A1

clon

e2

−1

0.8

genome-wide

CGiGenes

Input

DNMT3B1

DNMT3A2

34,650,000 34,750,000 34,850,000 34,950,000

Fam13b Wnt8aNme54933408B17Rik

Brd8Kif20aCdc23

Gfra3Cdc25c

Fam53c

Kdm3bReep2

Egr1

20

0

20

020

020

0

A B E

75 80 85 90 950.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

N = 8907 Bandwidth = 0.325

Den

sity

0.0 0.5 1.0 1.5 2.00

1

23

4

5

N = 8907 Bandwidth = 0.01587

Den

sity

C DFMR DNA methylation FMR m-CpG density

% m-CpG asinh(m-CpG/100bp)

high

lowmid

Input_rep2Input_rep1

bioDNMT3B1_rep1bioDNMT3B2_rep2bioDNMT3A1_clone2bioDNMT3A1_clone1bioDNMT3A2_rep1bioDNMT3A2_rep20.5 1

Pearson correlation

bioDNMT3A2_CMV

DNMT3A1DNMT3A2

10

10

F

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

DN

MT3

A1

clon

e1

DN

MT3

A1

clon

e2

DN

MT3

A2

DN

MT3

B

DN

MT3

A1

clon

e1

DN

MT3

A1

clon

e2

DN

MT3

A2

DN

MT3

B

H3K27me3 H3K27me3 H3K27me3 H3K27me3

H3K36me3 H3K36me3 H3K36me3 H3K36me3

DNMT3A1clone1

12

0

DNMT3A1clone2

Ccdc65Fkbp11

Arf3Wnt10b

Wnt1 DdnAK157795

Prkag1Mll2

Input

DNMT3B1

DNMT3A2

20

0

20

020

020

0

DNMT3A1DNMT3A2

10

10

DNMT3A1clone1

12

0

DNMT3A1clone2

Manzo et al., 2017 - Appendix Data

Appendix Figure S3

A Scatter plot comparing enrichment of biotinylated DNMT3A1 proteins in the two independently-derived

ES cell clones expressing DNMT3A1 from the RMCE site. Pearson’s correlation coefficient is shown. B Cross-correlation analysis of biotinylated de novo DNA methyltransferases and input samples using log2-transformed reads calculated over 1 kb-sized tiles covering the entire genome. Shown are ChIP-seq

datasets obtained from two independent DNMT3A1 clones (this study), two independent replicates each from the same clone of DNMT3A2 and DNMT3B1, and one sample obtained from a cell line with low level expression of bio-DNMT3A2 (bioDNMT3A2_CMV) from (Baubec et al, 2015). DNMT3A2 shows more similar

binding to DNMT3A1 and DNMT3B, while the two latter proteins differ more to each other in genomic binding, reflecting their individual preferences to specific genomic sites. Protein specific binding to the genome is not influenced by expression levels of biotinylated proteins. This is observed from the correlation between

bioDNMT3A2_CMV and the DNMT3A2 datasets with higher expression, and also by the good correlation between the DNMT3A1 clones that differ in bioDNMT3A1 expression levels (Appendix Fig S2). C, D Density plot indicating similar DNA methylation percentage in the three FMR fractions binned by DNA

methylation density utilized in Fig 1C. D DNA methylation density shown for the same fractions as in C. E Genome browser view exemplifying differences in binding between the de novo methyltransferases. Shown are read counts per 100 bp for ChIP-seq and input samples. Tracks from two independent DNMT3A1

clones and one track indicating differences between the DNMT3A isoforms are shown. Gene models and CpG islands obtained from the UCSC genome browser are indicated. F Scatter plots showing genome-wide correlations between DNMT3 proteins and H3K27me3 or

H3K36me3 marks over 1 kb-sized tiles covering the entire genome. 4

−2 0 1 2

−2−1

0

1

23

DNMT3A1 clone1

DN

MT3

A1

clon

e2

−1

0.8

genome-wide

CGiGenes

Input

DNMT3B1

DNMT3A2

34,650,000 34,750,000 34,850,000 34,950,000

Fam13b Wnt8aNme54933408B17Rik

Brd8Kif20aCdc23

Gfra3Cdc25c

Fam53c

Kdm3bReep2

Egr1

20

0

20

020

020

0

A B E

75 80 85 90 950.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

N = 8907 Bandwidth = 0.325

Den

sity

0.0 0.5 1.0 1.5 2.00

1

23

4

5

N = 8907 Bandwidth = 0.01587

Den

sity

C DFMR DNA methylation FMR m-CpG density

% m-CpG asinh(m-CpG/100bp)

high

lowmid

Input_rep2Input_rep1

bioDNMT3B1_rep1bioDNMT3B2_rep2bioDNMT3A1_clone2bioDNMT3A1_clone1bioDNMT3A2_rep1bioDNMT3A2_rep20.5 1

Pearson correlation

bioDNMT3A2_CMV

DNMT3A1DNMT3A2

10

10

F

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

DN

MT3

A1

clon

e1

DN

MT3

A1

clon

e2

DN

MT3

A2

DN

MT3

B

DN

MT3

A1

clon

e1

DN

MT3

A1

clon

e2

DN

MT3

A2

DN

MT3

B

H3K27me3 H3K27me3 H3K27me3 H3K27me3

H3K36me3 H3K36me3 H3K36me3 H3K36me3

DNMT3A1clone1

12

0

DNMT3A1clone2

Ccdc65Fkbp11

Arf3Wnt10b

Wnt1 DdnAK157795

Prkag1Mll2

Input

DNMT3B1

DNMT3A2

20

0

20

020

020

0

DNMT3A1DNMT3A2

10

10

DNMT3A1clone1

12

0

DNMT3A1clone2

Manzo et al., 2017 - Appendix Data

Appendix Figure S3

A Scatter plot comparing enrichment of biotinylated DNMT3A1 proteins in the two independently-derived

ES cell clones expressing DNMT3A1 from the RMCE site. Pearson’s correlation coefficient is shown. B Cross-correlation analysis of biotinylated de novo DNA methyltransferases and input samples using log2-transformed reads calculated over 1 kb-sized tiles covering the entire genome. Shown are ChIP-seq

datasets obtained from two independent DNMT3A1 clones (this study), two independent replicates each from the same clone of DNMT3A2 and DNMT3B1, and one sample obtained from a cell line with low level expression of bio-DNMT3A2 (bioDNMT3A2_CMV) from (Baubec et al, 2015). DNMT3A2 shows more similar

binding to DNMT3A1 and DNMT3B, while the two latter proteins differ more to each other in genomic binding, reflecting their individual preferences to specific genomic sites. Protein specific binding to the genome is not influenced by expression levels of biotinylated proteins. This is observed from the correlation between

bioDNMT3A2_CMV and the DNMT3A2 datasets with higher expression, and also by the good correlation between the DNMT3A1 clones that differ in bioDNMT3A1 expression levels (Appendix Fig S2). C, D Density plot indicating similar DNA methylation percentage in the three FMR fractions binned by DNA

methylation density utilized in Fig 1C. D DNA methylation density shown for the same fractions as in C. E Genome browser view exemplifying differences in binding between the de novo methyltransferases. Shown are read counts per 100 bp for ChIP-seq and input samples. Tracks from two independent DNMT3A1

clones and one track indicating differences between the DNMT3A isoforms are shown. Gene models and CpG islands obtained from the UCSC genome browser are indicated. F Scatter plots showing genome-wide correlations between DNMT3 proteins and H3K27me3 or

H3K36me3 marks over 1 kb-sized tiles covering the entire genome. 4

−2 0 1 2

−2−1

0

1

23

DNMT3A1 clone1

DN

MT3

A1

clon

e2

−1

0.8

genome-wide

CGiGenes

Input

DNMT3B1

DNMT3A2

34,650,000 34,750,000 34,850,000 34,950,000

Fam13b Wnt8aNme54933408B17Rik

Brd8Kif20aCdc23

Gfra3Cdc25c

Fam53c

Kdm3bReep2

Egr1

20

0

20

020

020

0

A B E

75 80 85 90 950.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

N = 8907 Bandwidth = 0.325

Den

sity

0.0 0.5 1.0 1.5 2.00

1

23

4

5

N = 8907 Bandwidth = 0.01587

Den

sity

C DFMR DNA methylation FMR m-CpG density

% m-CpG asinh(m-CpG/100bp)

high

lowmid

Input_rep2Input_rep1

bioDNMT3B1_rep1bioDNMT3B2_rep2bioDNMT3A1_clone2bioDNMT3A1_clone1bioDNMT3A2_rep1bioDNMT3A2_rep20.5 1

Pearson correlation

bioDNMT3A2_CMV

DNMT3A1DNMT3A2

10

10

F

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

DN

MT3

A1

clon

e1

DN

MT3

A1

clon

e2

DN

MT3

A2

DN

MT3

B

DN

MT3

A1

clon

e1

DN

MT3

A1

clon

e2

DN

MT3

A2

DN

MT3

B

H3K27me3 H3K27me3 H3K27me3 H3K27me3

H3K36me3 H3K36me3 H3K36me3 H3K36me3

DNMT3A1clone1

12

0

DNMT3A1clone2

Ccdc65Fkbp11

Arf3Wnt10b

Wnt1 DdnAK157795

Prkag1Mll2

Input

DNMT3B1

DNMT3A2

20

0

20

020

020

0

DNMT3A1DNMT3A2

10

10

DNMT3A1clone1

12

0

DNMT3A1clone2

DNMT3A

DNMT3B

Cytosin Methyl-Cytosin

Demethylierung

TET1-3

DNMT3B

de novo Methylierung

DNMT3A

DNMT1

DNA Replikation

A)

B)

Manzo et al., 2017 - Appendix Data

Appendix Figure S3

A Scatter plot comparing enrichment of biotinylated DNMT3A1 proteins in the two independently-derived

ES cell clones expressing DNMT3A1 from the RMCE site. Pearson’s correlation coefficient is shown. B Cross-correlation analysis of biotinylated de novo DNA methyltransferases and input samples using log2-transformed reads calculated over 1 kb-sized tiles covering the entire genome. Shown are ChIP-seq

datasets obtained from two independent DNMT3A1 clones (this study), two independent replicates each from the same clone of DNMT3A2 and DNMT3B1, and one sample obtained from a cell line with low level expression of bio-DNMT3A2 (bioDNMT3A2_CMV) from (Baubec et al, 2015). DNMT3A2 shows more similar

binding to DNMT3A1 and DNMT3B, while the two latter proteins differ more to each other in genomic binding, reflecting their individual preferences to specific genomic sites. Protein specific binding to the genome is not influenced by expression levels of biotinylated proteins. This is observed from the correlation between

bioDNMT3A2_CMV and the DNMT3A2 datasets with higher expression, and also by the good correlation between the DNMT3A1 clones that differ in bioDNMT3A1 expression levels (Appendix Fig S2). C, D Density plot indicating similar DNA methylation percentage in the three FMR fractions binned by DNA

methylation density utilized in Fig 1C. D DNA methylation density shown for the same fractions as in C. E Genome browser view exemplifying differences in binding between the de novo methyltransferases. Shown are read counts per 100 bp for ChIP-seq and input samples. Tracks from two independent DNMT3A1

clones and one track indicating differences between the DNMT3A isoforms are shown. Gene models and CpG islands obtained from the UCSC genome browser are indicated. F Scatter plots showing genome-wide correlations between DNMT3 proteins and H3K27me3 or

H3K36me3 marks over 1 kb-sized tiles covering the entire genome. 4

−2 0 1 2

−2−1

0

1

23

DNMT3A1 clone1

DN

MT3

A1

clon

e2

−1

0.8

genome-wide

CGiGenes

Input

DNMT3B1

DNMT3A2

34,650,000 34,750,000 34,850,000 34,950,000

Fam13b Wnt8aNme54933408B17Rik

Brd8Kif20aCdc23

Gfra3Cdc25c

Fam53c

Kdm3bReep2

Egr1

20

0

20

020

020

0

A B E

75 80 85 90 950.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

N = 8907 Bandwidth = 0.325

Den

sity

0.0 0.5 1.0 1.5 2.00

1

23

4

5

N = 8907 Bandwidth = 0.01587

Den

sity

C DFMR DNA methylation FMR m-CpG density

% m-CpG asinh(m-CpG/100bp)

high

lowmid

Input_rep2Input_rep1

bioDNMT3B1_rep1bioDNMT3B2_rep2bioDNMT3A1_clone2bioDNMT3A1_clone1bioDNMT3A2_rep1bioDNMT3A2_rep20.5 1

Pearson correlation

bioDNMT3A2_CMV

DNMT3A1DNMT3A2

10

10

F

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

DN

MT3

A1

clon

e1

DN

MT3

A1

clon

e2

DN

MT3

A2

DN

MT3

B

DN

MT3

A1

clon

e1

DN

MT3

A1

clon

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DN

MT3

A2

DN

MT3

B

H3K27me3 H3K27me3 H3K27me3 H3K27me3

H3K36me3 H3K36me3 H3K36me3 H3K36me3

DNMT3A1clone1

12

0

DNMT3A1clone2

Ccdc65Fkbp11

Arf3Wnt10b

Wnt1 DdnAK157795

Prkag1Mll2

Input

DNMT3B1

DNMT3A2

20

0

20

020

020

0

DNMT3A1DNMT3A2

10

10

DNMT3A1clone1

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DNMT3A1clone2

Manzo et al., 2017 - Appendix Data

Appendix Figure S3

A Scatter plot comparing enrichment of biotinylated DNMT3A1 proteins in the two independently-derived

ES cell clones expressing DNMT3A1 from the RMCE site. Pearson’s correlation coefficient is shown. B Cross-correlation analysis of biotinylated de novo DNA methyltransferases and input samples using log2-transformed reads calculated over 1 kb-sized tiles covering the entire genome. Shown are ChIP-seq

datasets obtained from two independent DNMT3A1 clones (this study), two independent replicates each from the same clone of DNMT3A2 and DNMT3B1, and one sample obtained from a cell line with low level expression of bio-DNMT3A2 (bioDNMT3A2_CMV) from (Baubec et al, 2015). DNMT3A2 shows more similar

binding to DNMT3A1 and DNMT3B, while the two latter proteins differ more to each other in genomic binding, reflecting their individual preferences to specific genomic sites. Protein specific binding to the genome is not influenced by expression levels of biotinylated proteins. This is observed from the correlation between

bioDNMT3A2_CMV and the DNMT3A2 datasets with higher expression, and also by the good correlation between the DNMT3A1 clones that differ in bioDNMT3A1 expression levels (Appendix Fig S2). C, D Density plot indicating similar DNA methylation percentage in the three FMR fractions binned by DNA

methylation density utilized in Fig 1C. D DNA methylation density shown for the same fractions as in C. E Genome browser view exemplifying differences in binding between the de novo methyltransferases. Shown are read counts per 100 bp for ChIP-seq and input samples. Tracks from two independent DNMT3A1

clones and one track indicating differences between the DNMT3A isoforms are shown. Gene models and CpG islands obtained from the UCSC genome browser are indicated. F Scatter plots showing genome-wide correlations between DNMT3 proteins and H3K27me3 or

H3K36me3 marks over 1 kb-sized tiles covering the entire genome. 4

−2 0 1 2

−2−1

0

1

23

DNMT3A1 clone1

DN

MT3

A1

clon

e2

−1

0.8

genome-wide

CGiGenes

Input

DNMT3B1

DNMT3A2

34,650,000 34,750,000 34,850,000 34,950,000

Fam13b Wnt8aNme54933408B17Rik

Brd8Kif20aCdc23

Gfra3Cdc25c

Fam53c

Kdm3bReep2

Egr1

20

0

20

020

020

0

A B E

75 80 85 90 950.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

N = 8907 Bandwidth = 0.325

Den

sity

0.0 0.5 1.0 1.5 2.00

1

23

4

5

N = 8907 Bandwidth = 0.01587

Den

sity

C DFMR DNA methylation FMR m-CpG density

% m-CpG asinh(m-CpG/100bp)

high

lowmid

Input_rep2Input_rep1

bioDNMT3B1_rep1bioDNMT3B2_rep2bioDNMT3A1_clone2bioDNMT3A1_clone1bioDNMT3A2_rep1bioDNMT3A2_rep20.5 1

Pearson correlation

bioDNMT3A2_CMV

DNMT3A1DNMT3A2

10

10

F

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

DN

MT3

A1

clon

e1

DN

MT3

A1

clon

e2

DN

MT3

A2

DN

MT3

B

DN

MT3

A1

clon

e1

DN

MT3

A1

clon

e2

DN

MT3

A2

DN

MT3

B

H3K27me3 H3K27me3 H3K27me3 H3K27me3

H3K36me3 H3K36me3 H3K36me3 H3K36me3

DNMT3A1clone1

12

0

DNMT3A1clone2

Ccdc65Fkbp11

Arf3Wnt10b

Wnt1 DdnAK157795

Prkag1Mll2

Input

DNMT3B1

DNMT3A2

20

0

20

020

020

0

DNMT3A1DNMT3A2

10

10

DNMT3A1clone1

12

0

DNMT3A1clone2

Manzo et al., 2017 - Appendix Data

Appendix Figure S3

A Scatter plot comparing enrichment of biotinylated DNMT3A1 proteins in the two independently-derived

ES cell clones expressing DNMT3A1 from the RMCE site. Pearson’s correlation coefficient is shown. B Cross-correlation analysis of biotinylated de novo DNA methyltransferases and input samples using log2-transformed reads calculated over 1 kb-sized tiles covering the entire genome. Shown are ChIP-seq

datasets obtained from two independent DNMT3A1 clones (this study), two independent replicates each from the same clone of DNMT3A2 and DNMT3B1, and one sample obtained from a cell line with low level expression of bio-DNMT3A2 (bioDNMT3A2_CMV) from (Baubec et al, 2015). DNMT3A2 shows more similar

binding to DNMT3A1 and DNMT3B, while the two latter proteins differ more to each other in genomic binding, reflecting their individual preferences to specific genomic sites. Protein specific binding to the genome is not influenced by expression levels of biotinylated proteins. This is observed from the correlation between

bioDNMT3A2_CMV and the DNMT3A2 datasets with higher expression, and also by the good correlation between the DNMT3A1 clones that differ in bioDNMT3A1 expression levels (Appendix Fig S2). C, D Density plot indicating similar DNA methylation percentage in the three FMR fractions binned by DNA

methylation density utilized in Fig 1C. D DNA methylation density shown for the same fractions as in C. E Genome browser view exemplifying differences in binding between the de novo methyltransferases. Shown are read counts per 100 bp for ChIP-seq and input samples. Tracks from two independent DNMT3A1

clones and one track indicating differences between the DNMT3A isoforms are shown. Gene models and CpG islands obtained from the UCSC genome browser are indicated. F Scatter plots showing genome-wide correlations between DNMT3 proteins and H3K27me3 or

H3K36me3 marks over 1 kb-sized tiles covering the entire genome. 4

−2 0 1 2

−2−1

0

1

23

DNMT3A1 clone1

DN

MT3

A1

clon

e2

−1

0.8

genome-wide

CGiGenes

Input

DNMT3B1

DNMT3A2

34,650,000 34,750,000 34,850,000 34,950,000

Fam13b Wnt8aNme54933408B17Rik

Brd8Kif20aCdc23

Gfra3Cdc25c

Fam53c

Kdm3bReep2

Egr1

20

0

20

020

020

0

A B E

75 80 85 90 950.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

N = 8907 Bandwidth = 0.325

Den

sity

0.0 0.5 1.0 1.5 2.00

1

23

4

5

N = 8907 Bandwidth = 0.01587

Den

sity

C DFMR DNA methylation FMR m-CpG density

% m-CpG asinh(m-CpG/100bp)

high

lowmid

Input_rep2Input_rep1

bioDNMT3B1_rep1bioDNMT3B2_rep2bioDNMT3A1_clone2bioDNMT3A1_clone1bioDNMT3A2_rep1bioDNMT3A2_rep20.5 1

Pearson correlation

bioDNMT3A2_CMV

DNMT3A1DNMT3A2

10

10

F

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−2 0 2 4−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

−1 1 3−2−10123

DN

MT3

A1

clon

e1

DN

MT3

A1

clon

e2

DN

MT3

A2

DN

MT3

B

DN

MT3

A1

clon

e1

DN

MT3

A1

clon

e2

DN

MT3

A2

DN

MT3

B

H3K27me3 H3K27me3 H3K27me3 H3K27me3

H3K36me3 H3K36me3 H3K36me3 H3K36me3

DNMT3A1clone1

12

0

DNMT3A1clone2

Ccdc65Fkbp11

Arf3Wnt10b

Wnt1 DdnAK157795

Prkag1Mll2

Input

DNMT3B1

DNMT3A2

20

0

20

020

020

0

DNMT3A1DNMT3A2

10

10

DNMT3A1clone1

12

0

DNMT3A1clone2

DNMT3A

DNMT3B

37

beider Enzyme so verändert, dass wir deren genomische Lokalisierung proteinspezifisch auslesen können. Dies hat uns geholfen, die-jenigen Regionen zu identifizieren, die in embryonalen Stammzellen und in Neuronen von DNMT3A und DNMT3B häufig gebun-den und methyliert werden. Überraschenderweise ergaben diese Unter-suchungen, dass DNMT3B vor allem an Re-gionen im Genom bindet, die aktiv transkri-biert sind (Abbildung 2B). Um zu testen, ob diese Lokalisierung zelltypspezifisch ist, haben wir embryonale Stammzellen zu Neuronen differenziert und die genomische Bindung beider Enzyme neu gemessen. Die DNMT3B-Lokalisierung hatte sich durch diesen Differenzierungsvorgang geändert und neue Genregionen, die spezifisch in Neuronen transkribiert werden, wurden von DNMT3B neu gebunden. Somit konnten wir zeigen, dass die Bindung zelltypspezi-fisch und an Transkriptionsaktivität gekop-pelt ist (Baubec et al., 2015). Vor allem aber ist es uns gelungen, den molekularen Me-chanismus zu identifizieren, der für die Re-krutierung des DNMT3B-Enzyms zuständig ist (Abbildung 3A): Eine Histonmodifikati-on, die nur an aktiv transkribierten Genein-heiten vorkommt, ist für die Rekrutierung von DNMT3B verantwortlich. Diese spezifi-sche Modifikation am Histonprotein H3

(H3K36me3) wird entlang der transkribier-ten Geneinheit im Genom gesetzt, während die RNA von der DNA abgeschrieben wird (McDaniel and Strahl, 2017; Abbildung 3A). Wir konnten zeigen, dass durch die Entfer-nung des zuständigen Enzyms (SETD2) die H3K36me3-Modifikation nicht mehr vor-handen ist und die Rekrutierung des DN-MT3B-Enzyms zu den aktiven Genen verlo-ren geht (Baubec et al., 2015). Weiterhin konnten wir zeigen, dass bestimmte Muta-tionen im DNMT3B-Protein – inklusive Mutationen, die in ICF-Patienten vorkom-men – diese Interaktion negativ beeinflussen und dadurch die Bindung von DNMT3B an den aktiven Genen verhindern. Die Rekru-tierung von DNMT3B an den aktiv-transkri-bierten Genen ist wichtig, um die DNA-Methylierung in den transkribierten Genab-schnitten aufrecht zu erhalten. Man speku-liert, dass die Methylierung in den aktiven Genregionen wichtig ist, um die Transkrip-tionsaktivität aufrecht zu erhalten (Neri et al., 2017). Tatsächlich haben Studien gezeigt, dass die pharmakologische Inhi-bierung von DNA-Methylierung durch DNMT3B an Genregionen die Transkripti-onsaktivität von hochaktiven metaboli-schen Genen im Kolonkarzinom reduziert (Yang et al., 2014) und somit neue Therapi-en zur Regulierung der Genexpression ermöglicht werden könnten.

36

Tuncay Baubec DNA-Methylierung – eine kleine Modifikation mit grosser Wirkung

Abbildung 3. A) Model der DNMT3B-Rekrutierung an transkribierte Geneinheiten. Während der Transkription wird die Histonmodifikation H3K36me3 an transkribierten Genen angereichert. Diese Modifikation wird von DNMT3B direkt gebunden und rekrutiert. B) Model der DNMT3A-Bindung um inaktive Promotoren von Tran-skriptionsfaktoren. Die lange DNMT3A-Variante (DNMT3A1) ist zuständig für die DNA-Methylierung in unmit-telbarer Nähe von der Histonmodifikation H3K27me3.

A)

H3K36me3Pol II

DNMT3B

H3K27me3

B)

A)

H3K36me3Pol II

DNMT3B

H3K27me3

B)

A)

H3K36me3Pol II

DNMT3B

H3K27me3

B)

39

Interessanterweise bindet DNMT3A – trotz einer sehr ähnlichen Protein-Sequenz und -Struktur – nicht an denselben Regionen im Genom wie DNMT3B. Es ist auch nicht für die Regulation der Methylierung an transkribier-ten Genabschnitten zuständig. Das DNMT3A-Gen wird von zwei Promotoren reguliert und kann dadurch zwei unterschiedlich lange DNMT3A-Proteinisoformen erzeugen: die vollständige DNMT3A1-Version und die kür-zere DNMT3A2-Variante (Chen et al., 2002). Wir haben die Bindung und enzymatische Aktivität beider Varianten gemessen und die-se sowohl miteinander als auch mit DNMT3B verglichen. Keine der DNMT3A-Isoformen war an transkribierten Regionen zu finden. Interessanterweise haben wir entdeckt, dass die lange Variante DNMT3A1 bevorzugt in unmittelbarer Nähe von Genen bindet, die eine wichtige Rolle in der Entwicklung spielen (Abbildung 3B). Diese Lokalisierung gewähr-leistet, dass die DNA-Methylierung um die Promotoren dieser Gene aufrechterhalten wird (Manzo et al., 2017). Die DNA-Methylie-rung um diese Gene funktioniert dann wie eine Art Behälter, der dafür sorgt, dass eine weitere epigenetische Modifikation – die His-tonmodifikation H3K27me3, die normaler-weise diese Gene reguliert – korrekt positio-niert wird. Fehlt die DNMT3A-Aktivität, geht diese Positionierung von H3K27me3 verlo-ren und die dazugehörigen Gene werden

dereguliert. Die Genprodukte dieser Gene sind oft wichtige Transkriptionsfaktoren, die während der Entwicklung die Genexpressi-on steuern und die Identität der Zellen regu-lieren. Die DNA-Methylierungsmuster die-ser Gene sind in vielen Krebsarten stark ver-ändert und die selben Abschnitte werden auch durch Alterungsprozesse dereguliert. Unsere Resultate weisen auf eine bisher un-bekannte Funktion des DNMT3A-Proteins in der Regulierung dieser essenziellen Gene hin, die durch das Zusammenspiel zweier epigenetischer Modifikationen auf mehreren Ebenen ermöglicht wird.

PerspektivenWie die DNA-Methylierung reguliert wird und wie es dabei zu Fehlern kommt, ist noch nicht genau geklärt. Durch das Altern und auch bei vielen Krebsarten wird die Methy-lierung an den falschen Stellen deponiert. Dadurch werden manche Gene falsch gelesen und Zellen oder sogar gesamte Organe kön-nen nicht richtig funktionieren. Deshalb ist es wichtig, die Bedeutung dieser Methylie-rungsmuster zu verstehen, welche Verände-rungen diesbezüglich relevant sind, wie diese entstehen und wie man diese vermeiden oder sogar rückgängig machen könnte.

Erkenntnisse über die Regulierung von DNA-Methylierung durch die genomische Aktivität

38

Tuncay Baubec DNA-Methylierung – eine kleine Modifikation mit grosser Wirkung

von DNA-Methyltransferasen (DNMTs) lie-fern wichtige Grundlagen für die Krebsfor-schung. Sie sollen einerseits dabei helfen zu erkennen, wie und warum Methylierung falsch gesetzt wird, um Voraussagen über Veränderungen der Methylierung treffen zu können, andererseits aber auch, wie sich die-se auf Genaktivität auswirken und welche potentiellen Risiken durch Mutationen in den involvierten Enzymen entstehen.

Diese Erkenntnisse erlauben uns auch die Entwicklung neuer Therapieansätze. Zurzeit sind Decitabin und Azacitidin die gängigsten Wirkstoffe, die in der Krebstherapie einge-setzt werden, um die DNA-Methylierung zu reduzieren. Diese unspezifischen Nucleosida-naloga interferieren mit allen DNA-Methyl-transferasen und reduzieren die DNA-Me-thylierung im gesamten Genom. Das führt nicht nur dazu, dass die gewünschten Promo-torregionen der Tumorsupressor-Gene deme-thyliert werden, sondern auch zur massiven Demethylierung und Deregulierung vieler Gene und repetitiver Elemente, die nicht Ziel der Therapie sind. Es werden daher dringend neue Ansätze benötigt, um die DNA-Methy-lierung nur an den gewünschten Genen und Regionen im Genom gezielt zu modulieren, ohne das restliche Genom zu beeinflussen. Solche Methoden könnten die molekularen Mechanismen nützen, die von den DNMT-

Proteinen verwendet werden, um die DNA-Methylierung an bestimmten Regionen im Genom zu modulieren. Weitere Methoden könnten synthetische Methylierungs- und Demethylierungs-Enzyme einsetzen, um DNA-Methylierung an bestimmten DNA-Sequenzen gezielt zu verändern. Im Zellkul-turmodell sind solche molekularen Eingriffe dank CRISPR-Cas9 und ähnlicher Methoden bereits möglich (Lei et al., 2018) und verspre-chen, die epigenetische Krebstherapie zu revolutionieren.

DanksagungIch möchte mich bei allen Mitarbeitern mei-ner Gruppe für ihren grossen Einsatz und für die grosse intellektuelle Bereicherung bedan-ken. Ausserdem bedanke ich mich bei allen Kollegen am Institut für Molekulare Mecha-nismen bei Krankheiten und bei allen Kolle-gen, Mitarbeitern und Freunden an der Uni-versität Zürich und der ETH Zürich. Ein gro-sser Dank geht auch an meine Mentoren, die mich durch die letzten Jahre begleitet und unterstützt haben, Prof. Denise Barlow, Prof. Ortrun Mittelsten Scheid und vor allem Prof. Dirk Schübeler, bei dem auch ein Teil der hier vorgestellten Arbeiten entstanden ist. Ich be-danke mich beim Schweizerischen National-fonds für die finanzielle Unterstützung. Zum Schluss bedanke ich mich bei meiner Familie für ihre Geduld und Unterstützung.

4140

Tuncay Baubec DNA-Methylierung – eine kleine Modifikation mit grosser Wirkung

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43

Die Haut – ein Spiegelbild der Wirkungen und Nebenwirkungen von HautkrebstherapienSimone M. Goldinger

QuintessenzDie Behandlung von Patienten mit fort-geschrittenem Hautkrebs stellt nach wie vor eine Herausforderung dar. Tumor-zellen verfügen zwar über spezifische Tumorantigene, werden aber häufig vom Immunsystem nicht genügend erkannt. Das Immunsystem besteht sowohl aus aktivierenden als auch aus hemmen-den Signalwegen. Diese regulieren die Stärke und Intensität einer Immunant-wort und schützen somit den Körper vor überschiessenden Immunantworten (Autoimmunreaktionen). Seit einigen Jahren stehen zur Behandlung von fort-geschrittenem Hautkrebs sogenannte Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur Verfü-gung. Diese Antikörper modifizieren die komplexe Interaktion zwischen Tumor-zelle und T-Zelle. Durch Verschiebung des Gleichgewichtes zu Gunsten von aktivierenden Immunsignalwegen wird eine verstärkte Immunantwort gegen die Krebszellen ausgelöst. Monoklonale An-tikörper gegen PD-1 haben dadurch die Tumortherapie des Melanoms revolutio-niert und das Überleben der betroffenen Patienten verlängert.

Hautveränderungen gehören zu den häufiger auftretenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit Check-

point-Inhibitoren. Ihre Manifestation ist vielfältig und die Intensität ist unter-schiedlich.

Diese Arbeit beschreibt die kutanen Nebenwirkungen, die während der Im-muntherapie mit anti-PD-1-Antikörpern auftreten können. Diese werden klinisch, histologisch und molekulargenetisch analysiert. Insbesondere werden die auf-getretenen kutanen Veränderungen auf Genexpressionsebene mit milden maku-lopapulösen Exanthemen und schweren Arzneimittelexanthemen wie der Toxi-schen Epidermalen Nekrolyse (TEN) verglichen.

Obwohl sich die kutanen Exantheme bei der anti-PD-1-Antikörper-Therapie klinisch mit unterschiedlicher Intensität präsentieren, zeigen alle untersuchten Fälle eine ähnliche Genexpression, die an das Muster der schweren Arzneimit-telexantheme – wie demjenigen des zy-totoxischen Stevens-Johnson-Syndroms/TEN – erinnert. Die Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1 scheint daher für die Hautintegrität während entzündlichen Hautprozessen wesentlich zu sein. Sorg-fältige Hautuntersuchungen werden daher während immunoonkologischen Behandlungen empfohlen.

Figure 1. Clinical and histological presentation of a metastatic melanoma patient developing a severe adverse cutaneous reaction upon treatment with pembrolizumab.A–D: Stevens-Johnson Syndrome (SJS). E–H: Lichen planus.A: Clinical features of SJS. B: Histology of SJS (hematoxylin-eosin stain). C: PD-1 stain of SJS. D: PD-L1 stain of SJS. E: Clinical features of lichen planus. F: Histology of lichen planus. G: PD-1 stain of lichen planus. H: PD-L1 stain of lichen planus.

42

45

Simone M. Goldinger Die Haut – ein Spiegelbild der Wirkungen und Nebenwirkungen von Hautkrebstherapien

Introduction Antibodies against PD-1, a checkpoint in the effector phase of cytotoxic T-cells, have been successfully used in cancer immuno-therapy.1-3 Through the binding to PD-1, its ligands, namely PD-L1 and PD-L2, inhi-bit T-cell mediated immune responses. By preventing the binding of PD-L to PD-1, the FDA-approved antibodies pembroli-zumab and nivolumab promote T-cell me-diated cytotoxic responses which result in tumor regression in a variety of cancers.2 In several randomized pivotal studies, pembrolizumab and nivolumab demons-trated improved overall response rates and progression-free survival compared to chemotherapy or the anti-CTLA-4 anti-body ipilimumab.4-7

Besides efficacy, the introduction of anti-PD-1 antibodies led to a new benchmark for treatment tolerability in cancer, being a treatment with very few adverse events. Adverse cutaneous reactions have howe-ver been reported. These include skin ex-anthemas with a frequency of 10–25% and vitiligo in 9–11% of the treated patients.2,4,5

Robert et al. hypothesize that vitiligo is associated with a favorable outcome of anti-PD-1 therapy.8 Moreover, one case of bullous pemphigoid in association with pembrolizumab9 and one case of psoriasi-

form exanthema under nivolumab10 have been published. The adverse cutaneous reactions observed under treatment with anti-PD-1 antibodies have so far not been characterized in detail.

Stevens-Johnson Syndrome (SJS) and to-xic epidermal necrolysis (TEN) are severe cutaneous drug eruptions characterized by widespread macules, papules and/or targetoid lesions with varying degrees of epidermal necrolysis clinically presenting as skin detachment and/or bullous skin le-sions with mucosal erosions.11 Common drugs inducing SJS/TEN include allopu-rinol, trimethoprim-sulfamethoxazole, carbamazepin, lamotrigine, nevirapin, NSAIDS, phenobarbital and phenytoin.12 The molecular events that cause potenti-ally fatal SJS and TEN are only partially understood, although drug-specific adap-tive immune responses in the effector pha-se of TEN are well documented.13 In the skin, T-cell mediated immune responses occurring during SJS/TEN result in a mas-sive keratinocyte apoptosis mediated by cytolytic molecules including FasL14, per-forin/granzyme B 15, annexin A116 and gra-nulysin.17 Histologically SJS and TEN are characterized by full-thickness epidermal necrolysis due to extensive keratinocyte apoptosis associated with varying degrees

44

of inflammation and epidermal infiltration by CD8+ lymphocytes.

In this study we aimed to systematically assess and characterize the adverse cu-taneous reactions observed in advanced melanoma patients treated with anti-PD-1 antibodies using gene expression profiling and compare the data to other clinical types of drug eruptions.

Patients and MethodsAdvanced melanoma patients were treated with either anti-PD-1 antibody pembroli-zumab (2mg/kg or 10mg/kg) or with nivo-lumab (3mg/kg) within clinical trials (clini-caltrials.gov NCT01704287, NCT01721746 and NCT02156804)4,7 and early access programs. The first 68 melanoma patients treated with pembrolizumab or nivolumab at the University of Zurich were systema-tically investigated for adverse skin reac-tions by board-certified dermatologists ex-perienced in immunotherapy and familiar with associated adverse events (SMG and/or RD).

Complete and accurate skin examinations were performed before and during immu-notherapy. Selected skin eruptions emer-ging during therapy in 8 patients which were previously untreated were biopsied

and analyzed by histology. The decision to take a biopsy was based on whether the le-sion was new (i.e. not apparent prior to the start of treatment), on the severity (grade 2 or higher), on the localization and distri-bution (favoring multiple and distributed lesions) and on the clinical characteristics (palpable or scaling presentation). In gene-ral, provided the patient consented and that the lesion was in a region of the body that allowed proper wound healing, the most infiltrated lesion was chosen and biopsied. Expression of PD-1 on skin-infiltrating T-cells (eBioscience, San Diego, CA) and PD-L1 on keratinocytes at the foci of lympho-cytic epidermal infiltration (Immunobiolo-gy Yale, New Haven, CT) was assessed by immunohistochemistry.

Gene expression analysis of 5 out of these 8 skin biopsies during anti-PD-1 therapy with pembrolizumab were in addition analyzed and compared to expression profiles of skin biopsies from patients with maculopapular rashes (MPR) (n=8), SJS/TEN (n=5), and cu-taneous graft-versus-host disease (GVHD) (n=9). RNA was isolated from patients' skin (n=5) and from healthy control skin (n=4) using a Qiagen RNeasy kit, and total RNA was converted into cDNA by standard re-verse transcription using a Thermo Scienti-fic RevertAid RT Reverse Transcription Kit.

47

Simone M. Goldinger Die Haut – ein Spiegelbild der Wirkungen und Nebenwirkungen von Hautkrebstherapien

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Quantitative PCR was performed using Po-wer SYBR Green PCR Master Mix from Ap-plied Biosystems. Primer sequences were obtained from http://pga.mgh.harvard.edu/primerbank/. The real-time PCR included an initial denaturation at 95°C for 10 min, followed by 40 cycles of 95°C for 30 s, 56°C for 1 min, 72°C for 1 min, and one cycle of 95°C for 1 min, 56°C for 30 s, 95°C for 30 s. Moreover, we performed gene expression arrays (Affymetrix) on skin of MPR pati-ents (n=8), SJS/TEN patients (n=5), GVHD patients (n=9) with healthy donors (n=8) as controls. Healthy skin was obtained from healthy individuals undergoing plastic sur-gery. All human skin biopsies were collec-ted with informed written consent upon ap-proval of local ethical committees and were conducted according to the Declaration of Helsinki Principles (KEK Nr. 647). Based on the results of the gene expression arrays, we selected a set of genes that could be used as specific signature for TEN as opposed to MPR and GVHD. Using quantitative RT-PCR we determined the expression levels of the gene set specific for SJS/TEN in the skin of patients with an adverse cutaneous reaction during anti-PD-1 therapy.

ResultsBetween February 2013 and September 2015, 68 patients were treated with eit-

her pembrolizumab 2mg/kg, 10mg/kg (every three weeks), or nivolumab 3mg/kg (every two weeks) in different clinical trials (clinicaltrials.gov NCT01704287, NCT01721746 and NCT02156804)4,7 and early access programs. Out of the first 68 stage IV melanoma patients treated with pembrolizumab (n=54) or nivolumab (n=14) at the University Hospital of Zu-rich, 15 patients (22%) developed a cuta-neous inflammatory reaction and 10 (15%) vitiligo. Clinically, the adverse cutaneous reactions ranged from small erythematous papules with mild pruritus to dissemina-ted erythematous maculopapular rashes without major clinical signs of epidermal involvement to severe maculopapular ra-shes including epidermal detachment and mucosal involvement. Histology perfor-med on selected skin lesion biopsies of 8 patients at the onset of the adverse cuta-neous reaction revealed different manifes-tation grades of apoptotic keratinocytes and even focal full thickness necrosis of the epidermis in two cases in the histo-logy. In particular, a 77-year-old patient presented with a generalized unspecific maculopapular rash predominantly af-fecting the trunk with focal areas of epi-dermal detachment a few days after the first pembrolizumab infusion. Histology showed epidermal damage with apoptotic

Figure 2. Gene expression profiling.a: The mRNA expression levels of 6564 different genes were measured in lesional skin of MPR (n=8), Lyell (n=5) and GVHD (n=9) patients and skin of healthy donors (n=8) using the Affymetrix Human Transcriptome Array 2.0. The relative expression levels were normalized to healthy skin and indicated as fold change (2-ΔΔCt). b: The mRNA expression levels of selected genes were measured in lesional skin of patients developing a skin drug eruption under anti-PD-1 therapy (n=5). The relative expression levels were normalized to healthy skin (n=4) and indicated as fold change (2-ΔΔCt). Statistical analyses were performed using the student’s t-test. * indicates a p-value ≤ 0.05, ** indicates a p-value ≤ 0.01, *** indicates a p-value ≤ 0.001, **** indicates a p-value ≤ 0.0001

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keratinocytes, subepidermal lymphocytic infiltrates and dermo-epidermal cleava-ge. One week later, mucosal involvement and genital ulcerations developed. Taken together these features led to a diagnosis of SJS, and pembrolizumab therapy was discontinued.

Skin biopsies from six patients were also analyzed by immunohistoche-mistry and revealed in all cases an ac-cumulation of CD8+ cells at the dermo-epidermal junction and some CD8+ exocytosis within the epidermis, as well as keratinocyte apoptosis sugges-tive of a cytotoxic etiology. Expression of PD-1 on skin infiltrating T-cells and keratinocytes at the foci of lymphocytic epidermal infiltration was also assessed by immunohistochemistry. Despite to-pical steroids, this patient's lesions subsequently evolved into persistent polygonal flat erythematous papules, clinically suggestive of lichen planus. Accumulation of cytotoxic CD8+ lym-phocytes in the junction zone and in the epidermis causing apoptotic cell death of keratinocytes, classical for lichen pla-nus, was confirmed by histology. PD-L1 expression on keratinocytes was clearly detectable by immunohistochemistry in the proximity of T-cells.

In all cases, none of the concomitant medi-cations taken by patients had been recently started or were known to cause SJS/TEN. Furthermore, lymphocyte transformation tests to the concomitant medication taken by patient 1 did not provide evidence for a drug-specific immune response.

Treatment included systemic steroids (prednisone 1mg/kg, tapered for 4 weeks), systemic steroids (over a course of 4 weeks), disinfectant agents when necessary, and re-hydration of the skin. Treatment with pembrolizumab could be continued in 4/6 cases and did not further affect the skin.

Gene expression profiling of RNA extrac-ted from skin lesions from validated cases of MPR (8 cases), SJS/TEN (5 cases) and cutaneous GVHD (9 cases) enabled us to identify a set of 18 genes for which the expression levels enable differentiation between the three diagnostic categories. Analysis of the level of expression of these 18 genes was performed on the skin lesion biopsies of 5 patients and revealed a gene expression profile reminiscent of SJS/TEN (Fig. 2B). Both SJS/TEN skin (n=5) and the skin of 5 patients presenting an adverse cu-taneous reaction to anti-PD-1 therapy had significant upregulation of Elafin, SPRR2B, Granzyme B, CXCL9, CXCL10 and CXCL11,

whereas expression of Desmocollin 3, Lo-ricrin, Filaggrin and Keratin 1 were similar to those in healthy skin. Differences were seen in the expression levels of CCL27, NURR1, GNLY, FasL and Perforin which were all upregulated in the skin of the 5 anti-PD-1 patients but not in SJS/TEN skin.

Taken together our clinical, histological, immunohistological and gene expression analyses provide evidence that the adverse cutaneous reactions observed in patients treated with anti-PD-1 antibodies is remi-niscent of SJS/TEN, and points to a role for PD-1 in regulating cytotoxic T-cell respon-ses in the skin.

DiscussionThe crosstalk between cancer cells and im-mune cells in the tumor microenvironment is crucial for the outcome of anti-tumor im-mune responses and immunotherapy. In various cancers, these interactions often result in a local immunosuppression resul-ting in the escape of tumor cells from im-mune-surveillance. The use of checkpoint inhibitors such as antibodies to PD-1 leads to significant clinical benefits by inducing advanced and metastatic tumor regressi-on. Although anti-PD-1 antibody therapy is safe and well tolerated in melanoma patients,2,18-20 adverse cutaneous reactions

have been reported.2,4,9,10,21 Here, we report and describe adverse cutaneous reactions during anti-PD-1 immunotherapy with pembrolizumab. In 22% of the patients, which is more than reported in clinical trials,4,7,21 we observed inflammatory skin lesions ranging from mild maculopapular rashes, typically associated with scaling and/or lichenoid lesions, to very severe SJS-like skin lesions that slowly improved and resulted in a chronic lichen planus.

Clinical and histological features of the lesions strikingly resemble the findings reported in mice with a disrupted PD-1 gene.22 These mice develop a lupus-like inflammatory syndrome with proliferative glomerulonephritis, arthritis with someti-mes granulomatous inflammation and skin lesions reported as dermatitis-like lesions, necrotic lesions and erythema.22 The histo-logies of the skin of these mice present features compatible with lichen planus including acanthosis, hypergranulosis and apoptotic keratinocytes, together with a lymphocytic infiltration of the bor-der zone of the basal membrane, resulting in a vacuolization and sometimes split formation.22

The histological analysis of these human adverse cutaneous reaction cases demons-

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on single nucleotide polymorphisms in genes related to immune functions. These genetic background alterations can cause differences in the susceptibility to develo-ping cutaneous drug reactions.

The exact pathomechanism of the adver-se cutaneous reactions during pembroli-zumab and nivolumab therapy remains to be elucidated. While vitiligo can be considered as a successful (re)-activati-on of T-cells with a repertoire specific to melanocyte antigens, the induction of a cytotoxic response to keratinocytes was not expected and is indicative of the ac-tivation of T-cells with non-melanoma-derived self-antigen specificity(ies). Inte-restingly, both vitiligo and/or cutaneous reactions emerging during nivolumab treatment in melanoma patients have recently been reported to be associated with overall survival.23 As a consequence, cutaneous reactions during anti-PD-1 treatment could potentially be used as biomarkers in the therapy. Although lar-ger prospective analyses are still needed to validate this association, the detection and diagnosis of cutaneous reactions during anti-PD-1 therapy gain further importance in this context. By inhibiting T-cell activation and sustaining Tregs,24 the PD-1/PD-L pathway plays a major

trated signs of a cytotoxic skin eruption characterized by an accumulation of CD8+ T-cells at the dermo-epidermal junction and CD8+ T-cell exocytosis into the epi-dermis with apoptotic keratinocytes. These features can also be observed in severe immune-mediated skin diseases such as acute GVHD and SJS/TEN. Gene expression analysis of skin lesions from anti-PD-1-treated patients revealed a gene expression profile resembling SJS/TEN with an upregulation of major in-flammatory chemokines such as CXCL9, CXCL10 and CXCL11, of cytotoxic medi-ators such as Perforin and Granzyme B and the pro-apoptotic molecule FasL, as well as an upregulation of PD-L1 which was confirmed by immunohistochemistry in 3 cases. In contrast, the expression pat-tern of selected genes in the skin lesions of anti-PD-1-treated patients was different from that seen in acute GVHD and MPR. Therefore, clinical, histological, immuno-histological, and gene expression analy-ses strongly suggest that, at least in some patients, anti-PD-1 antibodies can induce SJS/TEN-like adverse cutaneous reactions.

The intensity of the immune-mediated tissue damage varies and is interindivi-dual — a possible explanation could be genetic predisposition and variation based

role in peripheral tolerance including transplant25 and feto-maternal toleran-ce.26 The concept of a tolerogenic role for PD-1/PD-1L has emerged from observa-tions that PD-1-deficient mice develop autoimmune pathologies27 including li-chenoid reactions.22 One could hypothe-size that, at the steady state, PD-1/PD-L interactions are crucial for the homeo-stasis of T-cells in the skin and for pre-venting severe skin-directed inflamm-atory reactions. In line with this, it has been recently reported that in a mouse model PD-L1 expressed on keratinocy-tes presenting self-antigens regulates autoreactive CD8+ T-cell activity and prevents the development of cutaneous autoimmune disease.28 The reason why cutaneous adverse events in anti-PD-1-treated patients can vary from vitiligo to SJS-like reactions remains unknown and larger series of subjects would be re-quired to assess this. A detailed charac-terization of the T-cells causing damage to healthy tissues in patients treated with anti-PD-1 antibodies as well as comple-mentary skin investigations in patients without adverse skin reactions would be of interest for a better understan-ding and, ultimately, the prevention of such severe forms of adverse cutaneous reactions.

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