Gerinnung in der SepsisMichael Sasse Medizinische Hochschule Hannover Pdiatrische Intensivmedizin Deutsche Sepsis Gesellschaft

Inzidenz in der PdiatrieSchwere Sepsis: 0,2-5,3/1000 Patienten, altersabhngig 9-13 % Mortalitt Bei Komorbiditt (17%), deutlicher Mortalittsanstieg

Erkrankungsgipfel Ngb. und Kleinkind Prvalenz 25% auf pd. Intensivstationen

Behandlungskosten

140.000 120.000 100.000 80.000 60.000 40.000 20.000 0 Fall 1 Fall 2 Kosten MHH PC

Labor bei bernahmeCRP PCT IL 6 Leuko. Thrombo. Hb 84 191 >11000 8 68 7,8 mg/l g/l mg/dl nl nl g/dl

GerinnungsparameterQuick PTT Fibrinogen AT III D-Dimer Protein C Protein S 16 % 129 sec 0,6 g/l 29 % >20000 g/l 7 % 17 %

Endothel under AttackDas gesamte Endothel hat die Flche eines Fuballfeldes Die Masse befindet sich in den Kapillaren Es frdert einen ungehemmtem Blutflu Unter Stress wirkt es prokoagulatorisch und antifibrinolytisch bersteigt der Endothelschaden eine kritische Masse kommt es zu einer DIC Der Effekt triggert sich nachfolgend selbst

VerbrauchskoagulopathieQuick PTT Fibrinogen AT III D-Dimer Protein C Protein S PAI 1 Akt. 16 % 129 sec 0,6 g/l 29 % >20000 g/l 7 % 17 % 40 AU/l

Inflammatorische und thrombotische Aktivitten nach Infektion

vWFMultimere

Die Homostase ist bei Sepsis gestrt

Pro-inflammatorische Mediatoren Endothelschdigung GewebethromboplastinFreisetzung Thrombinbildungg nun tion in Ger mma + fla + In

F

se noly ibri

Hemmung der Fibrinolyseaktivierung durch die Fibrinolyse-Inhibitoren PAI-1 und TAFIa Protein C meistens reduziert

PAI = Plasminogen-Aktivator-Inhibitor, TAFIa = Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyse-Inhibitor, aktiviert Carvalho und Freeman. J Crit Illness 1994; 9: 51; Kidokoro et al. Shock 1996; 5: 223; Vervloet et al. Semin Thromb Hemost 1998; 24: 33.

T-PA Inaktivierung

Chandler, W., NEJM,2002, Prothrombotic Coagulation Abnormalities Preceding HUS

Pathologie der MikrozirkulationsstrungGewebefaktor > Aktivierung der Gerinnung Aktivierung der Gerinnung und Hemmung der Fibrinolyse > intravaskulre Thrombose intravaskulre Thrombose> Minderperfusion und Organversagen

Sepsis: Ein Teufelskreis aus Inflammation und Gerinnung

Infektion

Inflammation

Organversagen

IschmieEndotheliale DysfunktionInflammation

Gerinnung Inflammation

TodGerinnung

Gerinnung Inflammation

Nach: Esmon CT. Immunologist 1998; 6:84.

Multiple Organ Dysfunction Syndrome (MODS)Akut verschlechterte Funktion mehrerer Organe die ohne Intervention nicht mehr aufrecht zu erhalten ist Nur die frhe Therapie verspricht Erfolg

Minimierung der DICPrvention der Thrombenbildung Verstrkung der Fibrinolyse Antiinflammation

Therapie der GerinnungsstrungPlasmapherese Gabe von Fresh frozen Plasma Lysetherapie Heparinisierung Antithrombin III Gabe Bisher ohne signifikante Verbesserung

Ray, P. et al., Pediatric Nephrology,2001, Pathogenesis of Shiga-Toxin induced HUS

Wirkungen von Aktiviertem Protein CModulation der systemischen inflammatorischen, pro-thrombotischen und fibrinolytischen Reaktionen auf eine Infektion

Gordon et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2000; 344: 699-709.

ZusammenfassungDas Gerinnungssystem ist auf Aktion und Gegenaktion begrndet Fehlt einer der Faktoren oder wird er inhibiert kommt es zu Blutungen und/oder Thrombosen/Embolien In der Sepsis wird die Fibrinolyse inhibiert Ist das Zielorgan in der Sepsis

ZusammenfassungToxine fhren zu einer prokoagulatorischen Aktivitt des Endothels Die Wirkung entfaltet sich v. a. in den Kapillaren Thrombosen fhren zu einer Minderperfusion Die Minderperfusion verursacht Organversagen Das Organversagen fhrt in einen Teufelskreis

Das Verstndnis der Sepsis-PathophysiologieSepsis

Gerinnung Fibrinolyse

Endothelschdigung

Inflammation

Organversagen

Tod

Gerinnungsaktivierung

Grabowski, E., NEJM,2002, The HUS-Toxin, Thrombin and Thrombosis

Entstehung von Thromben

Moake, Joel, NEJM,2002, Thrombotic Mikroangiopathies

Gerinnungsparameter bei HUS

Nevard et al, Throm Haemost 1997, Activation of Coagulation in HUS Van Get et al, Kidney Int 1998, Activation of both coagulation and fibrin.

Wirkung von Toxinen

Moake, Joel, NEJM,2002, Thrombotic Mikroangiopathies

Der Einflu auf die GerinnungEntzndungsmediatoren:

Stimulieren Koagulanzien Hemmen Antikoagulanzien Verhindern die Fibrinolyse

Intravaskulre Thrombose >

Gewebshypoxie

Pathomechanismen bei Sepsis

Mikrobieller oder traumatischer StimulusHumorale Antwort: Komplementkaskade Gerinnungs- und Fibrinolysesystem Kallikrein-Kininsystem Zellulre Antwort: Aktivierung von Granulozyten Endothel

Makrophagen Thrombozyten

Zytotoxische Mediatoren Proteasen Arachidonsurederivate O2-Radikale

Zytokine/Adhsine Tumor-Nekrose-Faktor Interleukin-1, -6, -8 FibrinThrombozytenAggregate

Selektine, Adhsionsmolekle

"rolling"

"sticking"

Endothelschaden Gewebethromboplastin Permeabilitt NO-Freisetzung

reduzierter Blutflu

MODS=MultiorganDysfunktionssyndrom NO = Stickoxid SIRS = Systemisches inflammatorisches Reaktionssyndrom

dem

Mikrozirkulationsstrung

MODS

SIRS

Heller A und Koch T. Pharmakologische Aspekte von mehrfach ungesttigten Fettsuren in der parenteralen Ernhrung. AINS 1998; 33: 77-87.

Pathologie der DICGewebefaktor > Aktivierung der Gerinnung Aktivierung der Gerinnung > intravaskulre Thrombose intravaskulre Thrombose> Organversagen

Antithrombin IIIKybersept-Studie Warren et al. 2001 Hochdosis AT III / Placebo bei Sepsis und septischem Schock Keine Reduktion der 28 Tage Mortalitt In Kombination mit Heparin Blutungen Derzeit nicht empfohlen

Was knnen wir tun?

Prvention der Infektion Antibiotisches Management Symptomatische Therapie Reduktion der Endotoxine Minimierung der Mikroangiopathie

Antibiotisches ManagementDeutliche Erhhung der Inzidenz des HUS-Vollbildes nach Gabe von Antibiotika Erhhung der Endotoxinmenge ?

Wong, C., Wong, Craig, NEJM,2000, The Risk of HUS after antibiotic Treatment

Inflammatorische Antwort nach Rekanalisation

Vor Gefverschlu

Nach Rekanalisation

Aktiviertes Protein CRekombinantes aktiviertes Protein C mit 24 g/kg/h ber 4Tage/Placebo bei Patienten mit schwerer Sepsis Bernard et al 2001 Signifikant reduzierte Sterblichkeit in Verumgruppe Mehr schwere Blutungen in Protein C Gruppe

Sepsis, SIRS und Infektion

Trauma Anaphylaxie

BakterienEndotoxine ExotoxineSchock

INFEKTIONPilze

SEPSISDIC

SIRS

Parasiten Viren

Massivtransfusion Pankreatitis

DIC = Disseminierte intravasale Gerinnung, SIRS = Systemisches Inflammatorisches Reaktionssyndrom Koch T und Heller S. Sepsis/SIRS: Pathomechanismen und therapeutische Anstze. Ansthesiologie & Intensivmedizin 1996; 37: 386-403.

Gerinnungsparameter bei SepsisErste AnzeichenInflammation

leichte bis mittlere Anzeichen schwere AnzeichenMikrothromben

OrganversagenMikrovaskulre Dysfunktion / Protein C Prothrombinfragment F1+2 D-Dimere Thrombin-AntithrombinKomplex Antithrombin Aktivierte partielle Thromboplastinzeit/Prothrombinzeit Blutplttchen Procalcitonin Interleukin-6 C-reaktives Protein / Leukozyten

Infektion/ Trauma

Gerinnungs-Abnormalitten

Folie in Scrap (5) Laborparameter bei unterschiedlich schweren Sepsis-Stadien / Protein C Prothrombinfragment F1+2 D-Dimere Thrombin-AntithrombinKomplex Antithrombin Procalcitonin Interleukin-6 C-reaktives Protein / Protein C Prothrombinfragment F1+2 D-Dimere Thrombin-AntithrombinKomplex Antithrombin Aktivierte partielle Thromboplastinzeit/Prothrombinzeit / Blutplttchen Procalcitonin Interleukin-6 C-reaktives Protein / Leukozyten

Lorente et al. Chest 1993; 103: 1536; Kidokoro et al. Shock 1996; 5: 223; Mesters et al. Thromb Haemost 1996; 75: 902; Mammen EF. J Antimicrob Chemother 1998; 41: A17; Mesters et al. Crit Care Med 2000; 28: 2209.

v. Willebrand Protease

Moake, Joel, NEJM,2002, Thrombotic Mikroangiopathies

Der Circulus Vitiosus bei der Sepsis

HyperinflammationIL-8 IL-6 IL-1 TNF IL-6 IL-10 IL-4 TGF- IL-13

SepsisImmunparalyseIL = Interleukin, TGF = Transforming Growth Factor, TNF = Tumor-Nekrose-Faktor Nach Seeger W et al. Mediatorblockade bei Sepsis: Inhibitoren, Antagonisten und Antikrper. In: Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen (Hrsg. Schuster HP und Mller-Werdan U). Springer Verlag Heidelberg, 1999.

AktivierungExogen durch Gewebsthromboplastin endogen durch F XII und Plttchenfaktor 3 Die Gerinnungs-und Fibrinolysefaktoren liegen meist in einer Vorstufe vor und mssen aktiviert werden> a

InhibitorenAntithrombin III inhibiert Thrombin und F Xa Protein C inhibiert Va und VIII a Protein S Kofaktor fr PC Plasminogen lst Fibrinkomplexe auf

InhibitorenDie meisten Inhibitoren haben auch einen Immunsystem hemmenden Einflu

Vitamin K abhngige FaktorenFaktor II, VII, IX, X Protein C und S

Faktoren aus LebersyntheseFaktor I, II, V, VII, Faktor VIII, IX, X Protein C und S, Plasminogen, AT III

ThrombocytenKernlose Blutbestandteile Ursprung Knochenmark Megakaryocyten Aggregation und Aktivator der Gerinnung durch Plttchenfaktoren Lebensdauer 8-12 Tage Abbau in der Milz

Gerinnung und Fibrinolyse

Aufgaben des GerinnungssystemsBlutstillung Thromboseverhinderung

BestandteileAktivatoren der Gerinnung Inaktivatoren

Physiologie der BlutstillungPrimre Blutstillung Vasokonstriktion Kollagenfreilegung Thrombocytenaggregation unter Mitwirkung des v. Willebrandfaktors und von Thromboxan Dauer 3-7 min Messung Blutungszeit

Physiologie der BlutstillungSekundre Blutstillung endogene Aktivierung Faktor I, II, V, VIII, IX, X, XI, XIII Kontrolle PTT exogene Aktivierung Faktor I, II, V, VII, X Kontrolle Quick

Einflu der Sepsis auf die groen KaskadensystemeSepsis Aktivierung des Kontaktsystems (Faktor XII, Prkallikrein, Faktor XI, hochmolekulares Kininogen Aktivierung der Gerinnung DIG Thrombose Aktivierung des RAS Hypotonie deme Aktivierung des Komplementsystems Anaphylaxie Schock

OrganversagenDIG = Disseminierte intravasale Gerinnung, RAS = Renin-Angiotensin-System