Glukoseregulation durch die Niere - SGLT2-Hemmer · Autosomal rezessive Glykogen-Speichererkrankung...

27.07.2012

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SGLT-2-Hemmung – die Glukosurie als neues

Therapieprinzip?

Harald RupprechtMedizinische Klinik V

Klinikum Bayreuth GmbH

Die renalen GlukosetransporterPhysiologie

SGLT family

� Sodium–glucose co-transporters

� Active unidirectional transport

� 6 members (SGLT1–6)

� SGLT1 (brush border of small intestine

and S3 of proximal tubule)

� SGLT2 (proximal tubule S1 & S2)

GLUT family� Facilitative glucose transporters

� Passive bidirectional transport

� 13 members (GLUT1–12 and H+/myoinositol transporter [HMIT])

� GLUT1 (widespread incl. kidney)

� GLUT2 (kidneys and pancreas)

Zhao F, Keating AF. Curr Genomics 2007;8:113–28.

5544332211 101099887766 12121111

Extracellular space

NHNH22 COOHCOOH

Intracellular space

Extracellular space

Intracellular space

5544332211 101099887766 12121111 1313 1414

COOHCOOHNHNH22

Major Glucose Transporters Glukosetransporter im proximalen Tubulus

Adapted from Komoroski B et al. Clin Pharmacol Ther 2009

SGLT-2 ist für ca 90% der Glukosereabsorption verantwortlich.

Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43.

SGLT1 SGLT2

Site Intestine, kidney (S3) Kidney (S1, S2)

Sugar specificity Glucose or galactose Glucose

Glucose affinity*High

Km=0.5 mM

Low

Km=2 mM

Glucose transport capacity Low High

Specificity and Kinetics of SGLT1 and SGLT2 Renales Glukosehandling beim Menschen

Im Normalzustand• Ungefähr 900 mmol (160g) Glukose werden täglich durch die Nieren filtriert.

• Circa 90% werden in den S1 und S2-Segmenten des proximalen Tubulus

durch den SGLT2 reabsorbiert. Der Rest im S3-Segment durch SGLT1.

• Nur minimale Mengen an Glukose werden durch die Nieren ausgeschieden.

Bei HyperglykämieDie Glukosereabsorption durch die Niere verdoppelt sich. Ab einer Serum-

Glukose von 180-200mg/dl kommt es zur Glukosurie.

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Renaler Glukosetransport hat nur bestimmte Kapazität – darüber hinaus erscheint Glukose im Urin

Adapted from Komoroski B et al. Clin Pharmacol Ther 2009

Die renalen GlukosetransporterKrankheitsmodelle der Natur

Glukosetransporthemmung in der Niere: Modelle der Natur

Humane „knock-outs“ der folgenden Gene führen zu…SGLT1: Glukose-Galaktose-Malabsorption (GGM)

SGLT2: Familiäre renale Glukosurie (FRG)

GLUT2: Fanconi Bickel Syndrom


SGLT1: Glukose-Galaktose-Malabsorption (GGM)

Autosomal rezessiv.

SGLT-1 Expression: Niere und GI-Trakt. Glukose/Galaktose-Transporter.

Intestinale Symptome innerhalb der ersten Lebenstage durch Unfähigkeit

Glukose und Galaktose aus GI-Trakt zu resorbieren.

Schwere Diarrhoe und Exsikkose, evtl. tödlich, wenn keine Glu und Gal-freie

Diät (Ersatz durch Fruktose). Diarrhoe sistiert innerhalb einer Stunde nach

Vermeidung von Glukose, Galaktose und Laktose.

Glukosurie nur bei einigen Patienten, wenn dann mild.

Wright EM, et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003;17:943–56.


GLUT2: Fanconi-Bickel-Syndrom

GLUT2 – beteiligt an intestinaler Glu-Aufnahme, Glu-Resorption

in der Niere, aber auch Glukose-Sensing im Pankreas und hepatische Glu-

Aufnahme und Abgabe.

Autosomal rezessive Glykogen-Speichererkrankung (Typ XI) in GLUT2-

exprimierenden Geweben.

Glukose- und Galaktose-Intoleranz, postprandiale Hyperglykämie, Fasten-

Hypoglykämie, Hepatomegalie und Renomegalie durch Glykogenakkumulation,

tubuläre Nephropathie mit Glukosurie, RTA, Phosphaturie, Aminoazidurie.

Santer R, et al. Curr Mol Med 2002;2:213–27.


SGLT2: Familiäre Renale Glukosurie (FRG)

>20 verschiedene SGLT2-Mutationen.

Autosomal rezessiv oder dominant.

SGLT-2 gewebespezifisch im proximalen Tubulus der Niere.

Glukosurie von 0,6 bis 200g/d.

Starke Glukosurie (>10 bis 200g/d) bei homozygoten oder compound

heterozygoten Patienten (FRG Typ 0)

Geringe Glukosurie (< 10g/d) bei heterozygoten Patienten.

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SGLT2: Familiäre Renale Glukosurie (FRG)

Glucosurie <100 g/1.73 m2/day meistens asymptomatisch,

aber folgende Symptome sind gelegentlich beschrieben:

• Polyurie, Enuresis, milde Wachstumsretardierung

• Gesteigerte Rate an Harnwegsinfektionen

• Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems im Gefolge der

Natriurese

Schwere Glucosurie >100 g/1.73 m2/day

• Episodische Dehydrierung und Ketose kann während der

Schwangerschaft oder Fastenperiode auftreten.

1Santer R, et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:1873–82; 2Santer R, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:133–41.

Die renalen GlukosetransporterFunktion bei diabetischer Stoffwechsellage

352,2

419,1

300

320

340

360

380

400

420

440

404,0

423,9

380

400

420

440

TmG erhöht bei Typ 1 Diabetes TmG erhöht bei Typ 2 Diabetes

Tm

(mg/

min

)

Tm

(mg/

min

)

Ohne Diabetes

(n=9)2Typ 2 Diabetes

(n=12)2Ohne Diabetes

(n=9)1Typ 1 Diabetes

(n=10)1

*

*p<0,05

1. Mogensen CE. Scand J Clin Lab Invest. 1971 Sep;28(1):101-109. 2. Farber SJ, et al J Clin Invest. 1951;30(2):125-129.

TmG: Transportmaximum der Glukose

Patienten mit Diabetes mellitus zeigen hohe Resorptionsraten für filtrierte Glukose

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Expression von SGLT2 und GLUT2

Gesunde (n=4) Typ 2 Diabetes (n=4)

1

0

3

2

5

4

6

SGLT2 GLUT2

Nor

mal

isie

rte

Spi

egel

p<0,05

p<0,05

Glukoseaufnahme durch Tubuluszellen

500

1.000

1.500

2.000

2.500

0

AM

G*

Auf

nahm

e (C

PM

)

p<0,05

* Die Aufnahme von Alpha-Methyl-Glukose (AMG) ist Na+ abhängig, sie ist ein Maß für Transport durch SGLT anstatt durch GLUT

Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-3434.

Hochregulation der SGLT2-Transporter und verstärkte zelluläre Glukoseaufnahmebei Typ2 Diabetes mellitus

from human exfoliated proximal tubular epithelial cells(HEPTECs) in urine

Sodium-glucose transporter-2 (SGLT-2)-Hemmer

Warum ist SGLT2 ein optimales Target um die Glukosereabsorption zu hemmen

• SGLT2 ist für ca 90% der renalen Glukosereabsorption verantwortlich.

• SGLT2 ist gewebespezifisch in der Niere exprimiert.

• Mutationen in SGLT2, auch mit komplettem Fehlen von SGLT2 gehen mit „non-disease“ einher. Lediglich Polyurie bei Glukosurie von bis 200g/d

• SGLT2 ist bei Diabetikern im Tubulusepithel überexprimiert.

• SGLT2 knock out Mäuse zeigen eine verbesserte Glukosetoleranz

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Phlorizin

• Isolated from apple tree bark

(1835)

• Inhibitor of SGLT1 and SGLT2

• Initially used to treat malaria and

infectious diseases

• Glycosuric effect (1865)

• Renal actions identified in rat

(1903) and man (1933)

• Antidiabetic effect discovered

(1987)

Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 200521:31–8.

OH

OH

O

HO

OH

O

O

HO

HO

HO

Glucose

+Lactase–phlorizin

Hydrolase in the gut

Phlorizin Phloretin

(toxic)

Adapted from Isaji M. Curr Opin Investig Drugs 2007;8:285–92.

OH

OH

O

HO

HO

OH

OH

O

HO

HO

HO

Hydrolysis of Phlorizin

poor oral bioavailability

Hardman TC and

Dubrey SW. Diabetes Ther 2:133-145, 2011

Candidate SGLT2-inhibitors

Hydrolyse im Darm

O-linkage target for beta-

glucosidase enzymes

Metabolically stable due to

resistance to hydrolysis

Glucoside moiety binds

SGLT2 transporter

Phenolic ring responsible

for inhibitory properties.

Addition of lipophilic groups

increases selectivity.

Dapagliflozin induziert eine dosis-abhängige Glukosurie in gesunden Probanden

Komoroski B et al. Clin Pharmacol Ther 85:520-526, 2009

t1/2 = 17h, daher Einmalgabe möglich

Dapagliflozin: Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei Dm2

Kasichayanula S et al. Diabetes Obes Metab 13:357-365, 2011

Tmax = 0,5-1,3h

T1/2 = 8-12h

% inhibition of glucose

reabsorption: ~40%

Urine glucose / 24h:

~70g

Dapagliflozin bei Patienten mit Typ 2 Diabetes: Glukosurie abhängig vom Blutglukosespiegel

Komoroski B et al. Clin Pharmacol Ther 85:513-519, 2009

27.07.2012

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Dapagliflozin induzierte Glukosurie: theroretische Überlegungen

BZ mg/dl Filtriert /d

Ausscheidungunter Dapagliflozin /d

Hemmung der Reabsortpionin %

Ausgeschiedene kcal / d

GFR 100 100 144g 60g ~ 40% ~ 250 kcal

GFR 60 100 86g 36g ~ 150 kcal

GFR 30 100 43g 18g ~ 75 kcal

GFR 100 200 288g 120g ~ 500 kcal

Bei GFR von 100ml/min und BZ von 100 mg/dl werden pro Tag 144g Glukose filtriert

und normalerweise rückresorbiert.

Klinische Studien zu Dapagliflozin

Ferranini E, et al., Diabetes Care 33:2217-2224, 2010

Dapagliflozin bei behandlungs-naiven Patienten mit Dm2:Randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Phase 3 Studie

• Treatment naive• Type 2 diabetes• HbA1c: 7-10%• 24 week therapy• 1° endpoint: change in HbA1c

Ferranini E, et al., Diabetes Care 33:2217-2224, 2010

Dapagliflozin bei behandlungs-naiven Patienten mit Dm2:Randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Phase 3 Studie

Bailey C et al. Lancet 375:2223-2233, 2010

Dapagliflozin bei unter Metformin inadäquat kontrollierten Typ2 Diabetikern

-0,30%

-0,67%-0,70%

-0,84%

• Type 2 diabetes• HbA1c: 7-10%• Metformin >1500mg/d• 24 week therapy• 1° endpoint: change in HbA1c



Change in fasting

plasma glucose

Change in body

weight

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Adverse events



Effect of dapagliflozin on blood pressure

Wilding JPH et al. Ann Int Med 156:405-415, 2012

Long-termefficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receivinghigh doses of insulin: a randomized trial

• 808 Patienten• mindestes 30U Insulin/d

• 0-2 OADs

• Dapagliflozin 2,5, 5,

• 10mg oder Placebo

• 24Wo random., Placebo-

kontrolliert + 24 Wo

Extension

• 1° Endpunkt: HbA1c nach

24w

-0,47

-0,79

-0,96

-1,01

-0,39

-0,79

-0,89

-0,96

Cha

nge in m

eanHbA

1c



+10,54

+0,30

-0,70

-0,92Cha

nge in m

eanda

ilyinsu

lindo

se



+0,82

-0,96

-1,00

-1,61Cha

nge in m

eantotal b

ody

weigh

t(kg

)

Henry RR et al. IntJClinPract 66:446-456, 2012

Dapagliflozin, metformin, or both: intial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomized controlled trial

• 1236 Patienten• HbA1c: 7,5-12% (mean9,1)

• Dapagliflozin5mg, 10mg,

Metformin titriert bis

2000mg, Dapa + Met

• 1° Endpunkt: HbA1c

HbA1c

-2,05

-1,19

-1,35

-1,98

27.07.2012

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• 1236 Patienten• HbA1c: 7,5-12% (mean9,1)

• Dapagliflozin 5mg, 10mg,

Metformin titriert bis

2000mg, Dapa + Met

• 1° Endpunkt: HbA1c

Körpergewicht



Adverse events


Veränderung von Laborparametern und Blutdruck


Dapagliflozin: Metaanalyse von 13 randomisierten Placebo-kontrollierten Studien

Effekte im Vergleich zu Placebo:

HbA1c -0,52 %FPG -18,28 mg/dlBMI -1,17RRsys -4,08 mmHgRRdias -1,16 mmHgUric acid -0,7 mg/dl

Risk of urinary tract infection 1,34Risk of genital tract infection 3,57Risk of hypoglycemia when co-administered with insulin 1,27

Musso G et al. Ann Med epub 2011

Gepoolte Saftey Daten für Dapagliflozin aus 12 Phase IIb und III Studien

Placebo

N=1393

Dapagliflozin2,5mgN=814

Dapagliflozin5mg

N=1145

Dapagliflozin10mgN=1193

Hypoglykämien 7,0% 15,5% 10,9% 10,2%

Vulvovaginitis, BalanitisMale + female

Female

0,9%

1,5%

4,1%

5,8%

5,7%

8,4%

4,8%

6,9%

HarnwegsinfektMale + female

Female

3,7%

6,6%

3,6%

5,8%

5,7%

9,6%

4,3%

7,7%

Hypotension 0,1% 0,7% 0,4% 0,4%

Dehydratation 0% 0,4% 0% 0,1%

Dapagliflozin und relevante „Sicherheitssignale“

LeberschädigungBei einem Patienten im VerumarmAnstieg von Transaminasen und Bilirubin.

KrebsrisikoBlasenkarzinom: Risiko 0,16% vs 0,03% bei Kontrollen (ns)

Mammakarzinom: Risiko 0,40% vs. 0,22% bei Kontrollen (ns)

• Tumore traten jedoch sehr früh nach Therapiebeginn auf, so dass direkter

Zusammenhang mit dem Medikament „eher unwahrscheinlich“.

• Gesamtrate an Krebserkrankungen nicht erhöht!

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Kasichayanula S et al. Diabetes Obes Metabol 13:47-54, 2011

Lack of pharmacokinetic interaction between dapagliflozin andmetformin, pioglitazone, glimepiride or sitagliptin in healthy subjects

Potentielle Rolle von Dapagliflozin (Forxiga) in der Diabetestherapie

Primär als add-on zu Metformin (aber auch SH, DPP-4-Hemmer, Insulin)Monotherapie, wenn Kontraindikationen gegen MetforminZur Einsparung von Insulin (potentiell auch bei Typ1 Diabetes einsetzbar)

Senkung des systolischen Blutdrucks (ca -5mmHg)Senkung des Harnsäurespiegels um 1.0-1.1 mg/dl

Empfehlung• Nicht bei GFR<60, bei gleichzeitiger Gabe von Schleifendiuretika oder

Volumenmangel.

• Nicht bei Patienten >75Jahre

• Empfohlene Dosis 10mg, bei Leberzirrhose Child C Reduktion auf 5mg/d

SGLT-2-Hemmung – die Glukosurie als neues

Therapieprinzip?

Harald RupprechtMedizinische Klinik V

Klinikum Bayreuth GmbH

Glukoseregulation durch die Niere - SGLT2-Hemmer · Autosomal rezessive Glykogen-Speichererkrankung...

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