GMP-konformer Umgang mit Substanzen, Geräten und Systemen · Der GMP-konforme Umgang mit und die...

GMP-Fachwissen LABOR

Fuchslueger, Limberger, Perlick

Materialien und Ausrüstungim Pharmalabor GMP-konformer Umgang mit Substanzen,Geräten und Systemen

GMP-BERATER Auszug

Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek:Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.

ISBN: 978-3-95807-156-8

1. Auflage 2019

Der Inhalt ist ein Auszug aus dem GMP-BERATER,dem größten GMP-Wissensportal weltweit.

Verlag: Maas & Peither AG – GMP-VerlagKarlstraße 279650 Schopfheim (Germany)Telefon +49 7622 66686-70Telefax +49 7622 [email protected]

Herausgeber: Thomas Peither, Maas & Peither AGLektorat, Korrektorat: Dr. Doris Borchert, Maas & Peither AG Umschlaggestaltung: Diana Sutter, Maas & Peither AGTitelfoto: Bildagentur FotoliaSatz: Computrain Marcus Bollenbach, Bad Krozingen

Wichtiger Hinweis:Die Daten und Informationen in diesem Werk wurden mit größter Sorgfalt erarbeitet und zusammengestellt. Verlag, Autoren und Übersetzer können jedoch für eventuell verbliebene fehlerhafte Angaben und deren Folgen weder eine juristische Verantwortung noch irgendeine Haftung übernehmen.

Das Werk, einschließlich seiner Teile, ist urheberrechtlich geschützt.Jede Verwertung ist ohne Zustimmung des Verlages und des Autors unzulässig. Dies gilt insbesondere für die elektronische oder sonstige Vervielfältigung, Übersetzung, Verbreitung und öffentliche Zugänglichmachung.

iMaterialien & Ausrüstung im Pharmalabor © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

VorwortDie Qualität analytischer Daten wird durch viele Faktoren beeinflusst. Diese las-sen sich den klassischen „vier M‘s“ zuordnen: Materialien (z.B. Standards und Reagenzien) Maschinen (z.B. Laborgeräte und Messsysteme) Methoden (z.B. Prüfvorschriften und Analysenverfahren) Mensch (Qualifikation, Schulung und Compliance)

Das vorliegende Buch befasst sich mit den beiden „M’s“ Materialien und Ma-schinen. Hier erfahren Sie alles Wichtige über den GMP-konformen Umgangmit Substanzen, Geräten und Systemen im Pharmalabor.

Standards und Reagenzien werden in jedem Labor benötigt. Die korrekteHandhabung dieser Substanzen stellt hohe Anforderungen an das Qualitäts-system und an das Personal.

Dr. Markus Limberger hat im Kapitel Substanzen im Labor alle wichtigen In-formationen zur Beschaffung, Qualitätskontrolle, Verwaltung und Dokumenta-tion zusammengestellt. Standards sollten bevorzugt von behördlichen Quellenbezogen werden. Daneben gibt es auch kommerzielle Anbieter oder die Mög-lichkeit, geeignete Substanzen intern zu Standardsubstanzen zu qualifizieren.Standards und Reagenzien müssen für den vorgesehenen Verwendungszweckgeeignet sein. Dies wird durch eine entsprechende Qualifizierung nachgewie-sen. Die erforderlichen Qualifizierungsstrategien müssen schriftlich definiertund dokumentiert werden.

Standards und Reagenzien haben einen unmittelbaren Einfluss auf die Er-gebnisse analytischer Untersuchungen. Daher muss ihre Verwendung lücken-los nachvollziehbar sein. Dies wird durch klare Vorgaben zu Dokumentation,Kennzeichnung, Haltbarkeit und Lagerbedingungen gewährleistet. Diese As-pekte stehen auch häufig im Fokus von Audits und Inspektionen. Sie finden indiesem Kapitel alle relevanten Richtlinien und Normen im Überblick, detail-lierte Praxisbeispiele zur Qualifizierung von Standards, nützliche Angaben zurHaltbarkeit von Reagenzien sowie eine hilfreiche Checkliste zur Vorbereitungvon Audits und Inspektionen.

Auch die zur Analytik eingesetzten Geräte und Systeme haben einen unmittel-baren Einfluss auf die Qualität der analytischen Daten und müssen daher quali-fiziert werden. Das Kapitel Qualifizierung von Laborgeräten versetzt denLeser in die Lage, Laborgeräte unter Einhaltung der regulatorischen Anforde-rungen selbst oder durch externe Service-Dienstleister zu qualifizieren. Dr. Mar-kus Limberger beschreibt die Verantwortlichkeiten für die Gerätequalifizierungund die Softwarevalidierung und erläutert wichtige Begriffe rund um die Gerä-tequalifizierung.

Vorwort

ii Materialien & Ausrüstung im Pharmalabor © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

Dr. Christian Perlick stellt unterschiedliche Konzepte für die Qualifizierung vonStandardgeräten und Sonderanlagen vor. Dabei werden auch die Vor- und Nach-teile der internen und externen Durchführung gegeneinander abgewogen.

Nach der Erstqualifizierung der Laborausrüstung gilt es, den qualifiziertenZustand im Lebenszyklus des Gerätes aufrecht zu erhalten. Wichtig ist hierbeidas Zusammenspiel von Requalifizierung, Reparatur und Wartung unter demSchirm der Änderungskontrolle. In diesem Zusammenhang erläutern die Auto-ren auch den Systemeignungstest, die Kalibrierung und den Umgang mit OOC-Ergebnissen. Alle wichtigen Dokumente rund um die Gerätequalifizierung undderen Inhalte werden beschrieben. Dies beinhaltet neben der typischen Quali-fizierungsdokumentation auch gerätespezifische Dokumente wie Freigabein-formation, Steckbrief oder Logbuch.

Außerdem finden Sie in diesem Kapitel Beispiele für den Qualifizierungs-prüfumfang einiger typischer Laborgeräte sowie Beispieldokumente für dieverschiedenen Qualifizierungsphasen. Auch das Thema Laborsoftware wird an-geschnitten und verschiedene Lösungsansätze zur Validierung von computer-gestützten Laborsystemen vorgestellt. Zusammen mit der Vorstellung unter-schiedlicher Qualifizierungskonzepte und potenziellen Fehlern und Fallstrickenaus der Praxis liefert das Kapitel Lösungsansätze, wie die Qualifizierung vonLaborgeräten GMP-konform und wirtschaftlich umgesetzt werden kann.

In jedem Labor fallen große Datenmengen an, die erfasst, ausgewertet und verwal-tet werden müssen. Hierzu setzt man üblicherweise elektronische Systeme ein, dieunter dem Oberbegriff Labordatenmanagementsysteme (LDMS) zusammenge-fasst werden. Die Einführung eines LDMS hat bei richtiger Umsetzung erheblichenpositiven Einfluss auf die Effizienz und Qualität der Arbeiten im analytischen Labor.Viele dieser Vorteile resultieren aus der Automatisierung und automatischen Kont-rolle von Prozessen und der elektronischen Verfügbarkeit von Daten.

Dr. Ulf Fuchslueger beschreibt die regulatorisch korrekte Einführung eines vali-dierten Systems und empfiehlt, sich bei der Spezifikation und Verifizierung an dieRichtlinien, Kategorisierung und das V-Modell (Phasenmodell) aus GAMP 5 zu hal-ten. Dies reicht von der Erstellung des Lastenhefts bis hin zur Freigabe des Systemsnach erfolgreicher Leistungsverifizierung und Übergabe in die Betriebsphase.

Der Betrieb eines LDMS erfordert zahlreiche Regelungen, welche spätestenszur Inbetriebnahme vorliegen müssen. Ein periodischer Review des Systemsund der zugehörigen Dokumentation sollte ebenfalls durchgeführt werden.Ultimativ kann ein LDMS als Basis und zentrale Schnittstelle für den papierlosenBetrieb in der Analytik und Qualitätskontrolle und als Schnittstelle zu anderenUnternehmensbereichen dienen.

Dieses Buch beinhaltet Themen aus dem Bereich Qualitätskontrolle, die in derWissenssammlung GMP-BERATER enthalten sind. Der GMP-BERATER behandeltalle Themen, die für die GMP-Konformität in der Arzneimittelherstellung vonBedeutung sind.

Schopfheim, Juni 2018

1Materialien & Ausrüstung im Pharmalabor © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

Inhaltsverzeichnis

Vorwort i

1 Substanzen im Labor 31.A Einleitung 31.B Richtlinien, Normen und Institutionen 51.C Begriffe und Definitionen 81.D Beschaffung von Standardsubstanzen und Reagenzien 101.E Besonderheiten im Umgang mit Arzneibuch-Standards 121.F Anforderungen an Standardsubstanzen und Reagenzien 131.G Verwaltung und Kontrolle 201.H Dokumentation 221.I Lagerung und Haltbarkeit 241.J Handhabung von Standardsubstanzen und Reagenzien im Labor 271.K Besonderheiten im Umgang mit biologischen Substanzen 291.L Standards und Reagenzien im Audit 31

2 Qualifizierung von Laborgeräten 332.A Einleitung 332.B Regulatorische Anforderungen/Institutionen 342.C Verantwortlichkeiten 362.D Begriffe und Definitionen 382.E Organisatorische Aspekte der Qualifizierung 432.F Risikoanalyse 482.G Qualifizierungsmaßnahmen im Lebenszyklus der Ausrüstung 502.H Qualifizierungs- und Gerätedokumentation 582.I Fehler und Fallstricke bei der Gerätequalifizierung 682.J Praktische Beispiele zur Gerätequalifizierung 702.K Neue Konzepte der Gerätequalifizierung 772.L Kombination Geräte und Software (Computergestütztes System) 792.M Abgrenzung Qualifizierung und Kalibrierung 822.N Prüfmittel 832.O Systemeignungstest (System Suitability Test, SST) 842.P Out-of-Calibration (OOC) 862.Q Beispielvorlagen Qualifizierungsdokumente 89

3 Labor-Datenmanagement-Systeme (LDMS) 963.A Grundlagen 963.B Spezifikationsphase 993.C Risikobewertung 1033.D Verifizierungsphase 1053.E Betrieb eines LDMS 1093.F Periodischer Review 1093.G Papierlose Dokumentation und LDMS 110

Inhaltsverzeichnis

2 Materialien & Ausrüstung im Pharmalabor © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

4 Informationsquellen 112

Die Autoren 116

Index 119


1 Substanzen im Labor

Dr. Markus Limberger

1.A Einleitung

Der GMP-konforme Umgang mit und die Qualität von jeglichen Substanzen,welche in der analytischen Qualitätskontrolle verwendet werden, haben einenentscheidenden Einfluss auf die Richtigkeit und Vergleichbarkeit der erhalte-nen analytischen Ergebnisse und somit auf die Beurteilung der Produktqualität.

Mit anderen Worten: eine korrekte Aussage zur Qualität des Prüfgutes ist nurmöglich, wenn die relevanten Arbeitsschritte GMP-konform durchgeführt wer-den und Substanzen ausreichender, dokumentierter und nachvollziehbarerQualität verwendet werden.

Die im Labor verwendeten Substanzen können grob in zwei Klassen eingeteiltwerden: Standardsubstanzen (Referenzstandards) und Reagenzien.

Den Standardsubstanzen wird üblicherweise eine höhere Priorität zugewiesen,da die Standardsubstanz aufgrund des Einbezugs ins die Quantifizierung desPrüfgutes die analytischen Ergebnisse direkt beeinflusst. Die relevanten Eigen-schaften der Standardsubstanzen sollten daher nur geringfügig schwanken.Zusammensetzung, Homogenität und Rückführbarkeit der zertifizierten Eigen-schaften der Substanz sind wichtige Aspekte. Je nach verwendeter Standard-substanz ist die Rückverfolgbarkeit der erhaltenen Ergebnisse über eine unun-terbrochene Kette mit national und international festgelegten Standards zusichern.

Hier finden Sie Antworten auf folgende Fragen• Welche relevanten Substanzklassen gibt es im Labor?• Welche Vorgaben sind zu beachten?• Wo kann man die Substanzen beschaffen?• Wie werden Eignung und Verwendungszweck geprüft?• Wie können die Substanzen charakterisiert und qualifiziert werden?• Was ist beim Umgang mit den Substanzen im Labor zu beachten?• Welche Vorgaben zur Dokumentation, Verwaltung und Kontrolle müssen eingehal-

ten werden?• Was muss bezüglich Lagerung und Haltbarkeit beachtet werden?• Auf welche Fragen sollte man im Audit vorbereitet sein?



1.A.1 Standardsubstanzen

Der Begriff Standard umfasst im pharmazeutisch-chemischen Umfeld alle che-mischen Referenzstandardsubstanzen in fester, flüssiger und gasförmiger Formsowie Standard- oder Normallösungen (beispielsweise Farbvergleichslösun-gen, Wasserstandard für Karl-Fischer-Titration). Als Grundstoff für Standardsub-stanzen können neben Wirk- und Rohstoffen auch Neben-oder Abbaupro-dukte, Intermediate und Hilfsstoffe herangezogen werden. Nach ausreichenderQualifizierung und Überprüfung der relevanten Eigenschaften steht der Ver-wendung als Standardsubstanz nichts mehr im Wege.

Standardsubstanzen für biologische oder biochemische Zwecke werdenprinzipiell analog den chemischen Standardsubstanzen behandelt. Jedochmüssen hier bei Beschaffung und Überprüfung der Qualität weit mehr spezifi-sche und spezielle Anforderungen als bei den chemischen Standardsubstanzenerfüllt werden.

Für alle verwendeten Standardsubstanzen müssen Qualität, Herkunft, Haltbar-keit und Verwendungszweck zweifelsfrei geklärt sein. Nur dann kann eine kor-rekte Handhabung für GMP-relevante Untersuchungen gewährleistet werden.

1.A.2 Reagenzien

Reagenzien können ebenfalls einen Einfluss auf die analytischen Ergebnissehaben. Obwohl Reagenzien die analytischen Ergebnisse nur indirekt beeinflus-sen, kann auch dies zu falsch negativen oder falsch positiven Ergebnissen undsomit einer Fehleinschätzung der Produktqualität führen. Aus diesem Grundgelten prinzipiell die gleichen Anforderungen und Grundsätze wie für Stan-dardsubstanzen, welche jedoch den Untersuchungen angepasst sein sollten.

Die Wichtigkeit dieses Themas spiegelt sich auch in der Entwicklung der gülti-gen Regularien wieder. So wurden die Anforderungen an Standardsubstanzenund Reagenzien im EU-GMP-Leitfaden Kapitel 6 Qualitätskontrolle bei der letz-ten Revision stark ausgeweitet: Bei der Herstellung, Qualitätsvorgabe und -kontrolle sowie Dokumentation

von Standardsubstanzen, Reagenzien und Medien wird höchste Sorgfalt ge-fordert.

Die schriftlich festgelegten Vorgaben sind strikt zu befolgen. Die Prüfung der Eignung von Standards für den vorgesehenen Verwen-

dungszweck wird in den Fokus gerückt. Qualifizierungsstrategien für Standardsubstanzen sollen schriftlich klar defi-

niert und dokumentiert werden. Die bevorzugte Verwendung und Beschaffung von Standards aus offiziellen,

behördlichen Quellen wird gefordert. Die Anforderungen an Handhabung, Qualifizierung und Nachvollziehbarkeit

von Sekundärstandards und Arzneibuchstandards werden definiert.

1.B Richtlinien, Normen und Institutionen


Korrekte Etikettierung sowie Evaluierung und Angabe von Haltbarkeiten, La-gerbedingungen, Gehaltsangaben etc. wird dringlichst gefordert. Die Festle-gung von Haltbarkeiten ist auch für Reagenzien erforderlich!

Des Weiteren werden Anforderungen an die Handhabung, Herstellung undQualifizierung von Kulturmedien für Zellbiologie und Mikrobiologie aufge-stellt.

1.B Richtlinien, Normen und Institutionen

1.B.1 Richtlinien und Normen

Neben dem bereits in der Einleitung erwähnten EU-GMP-Leitfaden (Kapitel 6Qualitätskontrolle) gibt es weitere Richtlinien und Normen, die nicht nur dasGMP-Umfeld abdecken.

Der EU-GMP-Leitfaden enthält neben den Anforderungen in Teil 1, Kapitel 6Qualitätskontrolle auch in Teil 2, Kapitel 11 Laborkontrollen Vorgaben zu folgen-den Themen: Verwendung und Verfügbarkeit von Primärstandards, Etablierung von in-house Primärstandards, Verwendung von Sekundärstandards.

Ein Normenwerk, welches in der Anwendung über den GMP-Bereich hinaus-geht, sind die DIN-ISO-Normen. In diesem technisch sehr ausführlichen Regel-werk (welches aus GMP-Sicht keine behördliche Relevanz hat) gibt es eineganze Reihe von Normen, die das Thema Standardsubstanzen und Reagenzienaufgreifen. Eine Übersicht zeigt Abbildung 1-1.

DIN ISO Normen zu Standards und Referenzsubstanzen

ISO Guide 30, Begriffe und Definitionen im Zusammenhang mit Referenzmaterialien

ISO Guide 31, Referenzmaterialien – Inhalt von Zertifikaten und Kennzeichenschil-dern

ISO Guide 32, Kalibrierung in der analytischen Chemie und Anwendung von zertifi-zierten Referenzmaterialien

ISO Guide 33, Anwendung von zertifizierten Referenzmaterialien

ISO Guide 34, Allgemeine Anforderungen an die Kompetenz von Referenzmaterial-Herstellern

Abbildung 1-1 DIN ISO Normen zu Standards und Referenzsubstanzen (Quellen: www.beuth.de und www.iso.org)



Wird ein Analysenzertifikat für einen Sekundärstandard erstellt, sollten fol-gende Angaben für den Primär-und Sekundärstandard vorliegen: Substanzname/Codierung Charge Gehaltswert Retestdatum

Mit Datum der Freigabe der Zertifikate können die Standards den operativenEinheiten zur Verfügung gestellt und verwendet werden.

1.G Verwaltung und Kontrolle

Ein wichtiger Aspekt im Umgang mit Substanzen im Labor ist die Verwaltungund Überwachung der Substanzen. Hierdurch soll sichergestellt werden, dassdie Substanzen nur für ihren definierten Verwendungszweck im vorgesehenenHaltbarkeitszeitraum verwendet werden. Ebenso wichtig ist die zeitnahe undkorrekte Ausschleusung der Substanzen aus dem Workflow!

Der Ablauf von der Beschaffung der Substanzen bis zu ihrer Entsorgung ist inAbbildung 1-6 dargestellt.

Abbildung 1-6 Workflow Standardsubstanzen und Reagenzien

Laborbereich Quarantäne

Monitoring der Lagerbedingungen

Bescha g quali zierte Lieferanten /

autorisierte Quellen

Überprüfung der Lieferung und Dokumenta on

Zer katInhalt

HaltbarkeitLagerbedingungen

VerwendungszweckLieferant etc.

Lagerung unter kontrollierten Bedingungen im Labor

Haltbarkeit abgelaufen / Behälter leer

Verwendung gemäß Standard-SOP,

Prüfvorschri en

Aufnahme der Substanz in Verwaltungssystem

Überprüfung der Daten, Freigabe durch

Leitungsfunk onen

En ernung der Substanz aus Laborbereich

Wareneingang und Registrierung

Quali zierung einer geeigneten Substanz oder

Retest

Entscheidung über Retest der Substanz oder

Entsorgung / Wiederbescha g

Dokumenta on Anbruch und Verwendung

Entsorgung, ggf. Bilanzierung

Umgang mit Standardsubstanzen und Reagenzien

1.G Verwaltung und Kontrolle


1.G.1 Wareneingang und Registrierung

Die Anlieferung der Reagenzien und Standardsubstanzen sollte in einem spezi-ell dafür vorgesehen Bereich erfolgen, auf den die operativ tätigen Bereichekeinen direkten Zugriff haben. Es sollten Vorkehrungen zur Lagerung in Qua-rantäne unter den geforderten Lagerbedingungen (z. B. Kühl-, Gefrierlagerung,Einhaltung der Kühlkette) gegeben sein. Dies gilt auch für die Räumlichkeitenan sich (kontrollierte Raumtemperatur).

Erster Schritt der Vereinnahmung der Substanzen ist die Überprüfung der Be-gleitdokumentation auf Vollständigkeit (Abgleich Lieferschein – Lieferung) undder Richtigkeit und Unversehrtheit der Lieferung (Sichtprüfung). Werden Liefe-rungen unter kontrollierten Bedingungen geliefert, ist der beiliegende Datenlog-ger umgehend auf Alarmmeldungen zu kontrollieren und auszuwerten. Hierzumuss die Auswertesoftware verfügbar sein, oder der Logger wird an den Versen-der zur Auswertung zurückgeschickt. Besondere Vorsicht ist bei photosensiblenSubstanzen (Lichtschutz) und hygroskopischen Substanzen (Trockenmittel) ge-boten, da auch diese speziellen Lagerbedingungen eingehalten werden müssen.

Die Daten zur Substanz (vgl. Kapitel 1.H Dokumentation) werden in ein pa-pierbasiertes oder elektronisches Verwaltungssystem (LIMS) eingetragen undüberprüft (4-Augen-Prinzip). Nach Freigabe durch eine Leitungsfunktion kön-nen die Substanzen dann, nach korrekter Etikettierung, aus der Quarantäne anihren Lagerort oder zum Anwender verbracht werden.

1.G.2 Verwendung und Entsorgung

Bei der Handhabung der Substanzen im operativen Bereich ist der Analytikerfür die korrekte und sachgerechte Verwendung der Substanzen verantwortlich.Vor der Verwendung steht die zwingend erforderliche Kenntnisnahme derSicherheitsdatenblätter. Außerdem werden die Reagenzien und Standardsub-stanzen vor der Verwendung einer Sichtprüfung unterzogen, dabei werdenVerwendungszweck und Haltbarkeit geprüft. Der Anbruch von Gebinden sollteim Verwaltungssystem angezeigt werden. Die Kennzeichnung von im Laborhergestellten Reagenz- oder Standardlösungen erfolgt so, dass eine klare Nach-vollziehbarkeit auf die verwendeten Ausgangsstoffe gewährleistet ist.

Die Abgabe leerer Gebinde oder abgelaufener Reagenzien und Standards(zurück in Quarantänebereich) sollte im Arbeitsablauf klar definiert sein undtäglich überwacht werden. Dies sollte durch die übergeordneten Leitungsfunk-tionen (z. B. QC oder QA) erfolgen. Überdies sollten die Einhaltung der korrek-ten Lagerbedingungen und Haltbarkeiten sowie der übrigen substanzrelevan-ten Daten im Verwaltungssystem kontrolliert werden.

Substanzen, welche einem Retest unterzogen werden, verbleiben bis zumVorliegen des gültigen Zertifikates in Quarantäne und werden dann erst wiederkontrolliert in den Workflow verbracht.



1.H Dokumentation

1.H.1 Mindestangaben und Etikettierung

Für Standardsubstanzen und Reagenzien wird eine eindeutige und nachvoll-ziehbare Kennzeichnung gefordert. Welche Angaben dies im Einzelnen sind,ist jedoch nicht konkret vorgegeben. Informationen zu den möglichen Anga-ben auf den Substanzetiketten sind aus dem ISO Guide 31 (Referenzmaterialien– Inhalt von Zertifikaten und Kennzeichenschildern) zu entnehmen. Die Aus-wahl der Angaben hängt von der Anwendung und Größe der Gebindeverpa-ckungen und somit Etiketten ab.

Folgende Mindestangaben zu Standardsubstanzen oder Reagenzien könnteman definieren: Bezeichnung des Standards/Reagenz Hausinterne Codierung (z. B. Ident.-Nr. in LIMS) Chargenbezeichnung des Lieferanten Lagerhinweis/Lagerbedingungen Haltbarkeit/Haltbarkeit nach Anbruch Gehalt (bei Standardsubstanz) Qualität (Standardtyp bzw. Reagenzienqualität)

Weitere zusätzliche Informationen könnten sein: Aggregatzustand Packmittel Gefahren- und Sicherheitshinweise Verwendungszweck (bei Standardsubstanz) Hersteller/Lieferant (eventuell Bestellnummer) Eingangsdatum Gebindegröße Stückzahl

1.H.2 Handhabung und Kennzeichnung von hergestellten Lösungen

Die Herstellung von Lösungen für den Laborgebrauch aus Standardsubstan-zen und Reagenzien sollte mittels Ansatzprotokollen erfolgen. EntsprechendeDokumentvorlagen können papierbasiert oder elektronisch kontrolliert zurVerfügung gestellt werden, wobei es wichtig ist, Maßnahmen zum Kopier-schutz der Dokumente zu ergreifen.


2 Qualifizierung von Laborgeräten

Dr. Markus Limberger, Dr. Christian Perlick

2.A EinleitungDr. Markus Limberger

Die Qualität der im Labor erhobenen analytischen Daten ist abhängig von zweiwesentlichen Einflussfaktoren: Den verwendeten Geräten und Systemen einer-seits, und dem Bedienpersonal andererseits. Die Variabilität beider Einflussfak-toren sollte so gering wie möglich gehalten werden. Beim Bedienpersonal wirddies durch regelmäßige Schulungen erreicht. Für die Geräte und Systeme isteine Qualifizierung erforderlich.

Die Qualifizierung von Geräten im Labor ist daher ein essentieller Bestandteilder routinemäßigen GMP-Aktivitäten. Ziel der Qualifizierung ist es, die Leis-tungsfähigkeit der verwendeten Geräte und Systeme (Messmittel) bezüglichvorher festgelegter Kriterien zu beweisen. Dadurch soll vermieden werden,dass die Variabilität der Geräteperformance einen kritischen Einfluss auf dieQualitätsdaten der Prüfmuster hat.

Zunächst wird festgelegt, welche Messungen erforderlich sind, um die Kon-formität der Produkte sicherzustellen. Darauf aufbauend werden alle erforderli-chen Messmittel oder Ausrüstungen ermittelt und spezifiziert. Qualitätssiche-rung und Qualitätskontrolle koordinieren gemeinsam die Auswahl undBeschaffung neuer Ausrüstung und legen vorab die relevanten Benutzeranfor-derungen fest. Dies stellt den Startpunkt des Qualifizierungsprozesses dar. AlleAusrüstungen, die im Labor zum Einsatz gelangen, werden initial und turnus-mäßig nach schriftlich festgelegten Verfahren und Qualifizierungsplänen über-prüft. Dies geht generell mit einer Wartung und technischen Überprüfung derGeräte einher.

Hier finden Sie Antworten auf folgende Fragen:• Welche regulatorischen Anforderungen werden an die Qualifizierung von Labor-

geräten gestellt?• Wie sind die Verantwortlichkeiten bei der Gerätequalifizierung geregelt?• Welche Konzepte können bei der Gerätequalifizierung verfolgt werden?• Was beinhalten die einzelnen Qualifizierungsphasen?• Welche Dokumente müssen im Zusammenhang mit der Gerätequalifizierung

erstellt werden?• Welche Fehler können bei der Gerätequalifizierung unterlaufen?• Was ist unter kontinuierlicher Qualifizierung zu verstehen?• Was ist bei der Qualifizierung computergestützter Laborgeräte zu beachten?• Durch welche Maßnahmen kann der qualifizierte Zustand sichergestellt werden?

2 Qualifizierung von Laborgeräten


Der Qualifizierungsprozess gliedert sich unabhängig vom Messmittel in vierPhasen, welche in folgender Reihenfolge durchlaufen werden: Design Qualifizierung (Design Qualification, DQ) Installationsqualifizierung (Installation Qualification, IQ) Funktionsqualifizierung (Operational Qualification, OQ) Leistungsqualifizierung (Performance Qualification, PQ)

Zusätzlich werden zur Erhaltung und Bestätigung des qualifizierten Zustandsregelmäßige Requalifizierungen und Kalibrierungen sowie Systemeignungs-tests (SST) durchgeführt.

Messmittel sind eindeutig zu kennzeichnen (Inventarisierung) und in einerÜberwachungsliste zu registrieren. Diese Listen sollen unter anderem das Da-tum der letzten Überprüfung und den Termin für die nächste Überprüfung ent-halten.

Ausrüstungen, an denen Mängel festgestellt wurden, werden für die weitereBenutzung gesperrt. Je nach Art des aufgetretenen Mangels können sie entwe-der nach Instandsetzung/Reparatur wieder verwendet werden, was eine er-neute Qualifizierung voraussetzt, oder sie werden endgültig außer Betrieb ge-nommen bzw. still gelegt.

Jeder Benutzer, der die Ausrüstung verwendet, ist für deren sorgfältige Be-handlung und vorschriftsmäßige Benutzung verantwortlich. Bei Abweichun-gen oder Zweifeln an der Funktion der Ausrüstung sind sofort die verantwortli-chen Personen und Funktionen zu verständigen.

2.B Regulatorische Anforderungen/InstitutionenDr. Markus Limberger

Vorgaben zum Konzept der Qualifizierung sowie Details zur GMP-gerechtenDurchführung und Dokumentation sind in den nachfolgend beschriebenen Re-gularien aufgeführt.

2.B.1 Anforderungen in Europa

Im Teil 1 des EU-GMP-Leitfadens werden in Kapitel 3 Räumlichkeiten und Ausrüs-tung folgende grundlegenden Anforderungen genannt: Räumlichkeiten und Ausrüstung müssen so konstruiert, installiert, ange-

passt und gewartet werden, dass sie für den vorgesehenen Verwendungs-zweck geeignet sind.

Reparatur und Wartung dürfen keinen negativen Einfluss auf die Produkt-qualität haben.

Ausrüstung, die zum Reinigen verwendet wird, muss derart ausgewählt undbenutzt werden, dass sie keine Kontaminationsquelle darstellen kann.

2.B Regulatorische Anforderungen/Institutionen


Waagen und sonstige Messausrüstung müssen einen angemessenen Mess-bereich und eine angemessene Genauigkeit aufweisen.

Prüfmittel müssen in definierten Zeitabständen mit geeigneten Methodenkalibriert und überprüft werden, diese Maßnahmen sind zu dokumentieren.

Defekte Ausrüstung muss aus dem Labor entfernt werden oder zumindestklar als defekt gekennzeichnet sein.

Im Anhang 15 Qualifizierung und Validierung wird auf Konzeption und Doku-mentation eingegangen. Als übergeordnetes Dokument wird der Validie-rungsmasterplan herausgestellt. Dieser beschreibt die übergeordnete Organi-sation und Strukturierung der Qualifizierungsaktivitäten, liefert eine Übersichtüber die zu qualifizierende Ausrüstung und enthält Regelungen zur Prüfmittel-überwachung, Dokumentation und Änderungskontrolle. Außerdem enthältder Masterplan Verweise auf mitgeltende Dokumente. Mitgeltende Unterlagensind z. B. die dokumentierten Anweisungen zur Vorgehensweise inklusive derfestgelegten Spezifikationen (SOP und Qualifizierungspläne). Im Masterplanwird auch das Konzept der vier Qualifizierungsphasen (DQ, IQ, OQ und PQ) dar-gestellt.

Durch das geforderte Verfahren zur Änderungskontrolle soll gewährleistetwerden, dass ein Einfluss der Änderung auf die Produktqualität nachweislichausgeschlossen werden kann. Auswirkungen auf die Qualität müssen anhandeiner Risikoanalyse evaluiert werden; dementsprechend erfolgt die Festlegungdes Requalifizierungsumfangs und -intervalls zur Aufrechterhaltung des quali-fizierten Zustandes.

2.B.2 Anforderungen in USA

Die US-amerikanischen cGMP-Anforderungen werden im Code of Federal Re-gulations (CFR) beschrieben (21 CFR Part 210 und 211).

Der CFR fordert eine Inventarisierung maßgeblicher Ausrüstung, um Ver-wechslungen auszuschließen, sowie analog dem EU-GMP-Leitfaden eine regel-mäßige Überprüfung und Kalibrierung. Alle Aktivitäten müssen dokumentiertwerden. Die Dokumentation soll detaillierte Anweisungen und Intervalle zu Re-qualifizierung, Spezifikationen sowie Maßnahmen bei Nichterfüllung enthal-ten.

Des Weiteren fordert der CFR eine prospektive Reinigung und Wartung nachschriftlichen Anweisungen. Dazu gehören auch die Festlegung der Verantwort-lichkeiten und der Reinigungs- und Wartungszyklen mit detaillierten Anwei-sungen. Außerdem wird eine Prüfung auf Sauberkeit vor Benutzung gefordert.

Das Führen eines Logbuchs zur schriftlichen Aufzeichnung der Reinigung,Wartung und Benutzung in chronologischer Reihenfolge wird angeraten.

2.Q Beispielvorlagen Qualifizierungsdokumente


2.Q Beispielvorlagen QualifizierungsdokumenteDr. Christian Perlick

2.Q.1 Qualifizierungsplan

Beschreibung der Ausrüstung

GeltungsbereichGeltungsbereich des Plans festlegen.

Genehmigung und Freigabe IQ/OQ/PQ-PlanDer Qualifizierungsplan wird geprüft und freigegeben.

Vorgesehener EinsatzzweckKurze Beschreibung des geplanten Einsatzzwecks der zu qualifizierenden Aus-rüstung (Übernahme aus der DQ).

IQ/OQ/PQ-Plan

Prüfpunkte der Installationsqualifizierung (IQ-Plan)Entfällt (Begründung): (Beispiel: Es handelt sich um bereits installierte und etablierte Ausrüstung.)Die Installationsqualifizierung erfolgt nach Lieferung der Ausrüstung amAufstellort. Im Falle vormontierter Ausrüstung kann die Installationsqualifi-zierung, zumindest teilweise, auch beim Lieferanten vorgenommen werden.

Bezeichnung

Inventar-Nr.

Risikoklassifizierung A B C

Standort

VMP Dokumenten-Nr. Validierungsmasterplan

Einsatzbereich GMP-Bereich Non-GMP-Bereich

Erst-qualifizierung

RoutinemäßigeRequalifizierung

QualitätsrelevanteÄnderung

Erstellt von Geprüft von Freigegeben von

Funktion Qualifizierungs-koordinator

Qualifizierungs-verantwortlicher

Qualitätssicherung

Name

Datum

Unterschrift

3.B Spezifikationsphase


3.B Spezifikationsphase

Der erste zentrale Schritt jedes Projekts ist eine ausführliche und gründliche Pla-nung. Auch wenn dies durch Regularien in der Form nicht gefordert ist, gilt dieserGrundsatz natürlich auch für die Einführung eines LDMS und ist für den Erfolg desProjektes unverzichtbar. Dass sich die Investition in die Planungsphase rentiert,zeigt Abbildung 3-2. Erst in späteren Phasen entdeckte Fehler oder nachträglicheÄnderungen führen zu einer exponentiellen Steigerung der Projektkosten.

GAMP bezieht sich auf das so genannte V-Modell (siehe Abbildung 3-3) alsPhasenmodell bei der Implementierung von validierten Computersystemen. InAnalogie zu den klassischen Qualifizierungsphasen (siehe Kapitel 2 Qualifizie-rung von Laborgeräten) spricht man in GAMP 5 neu von der Verifizierung. Dielinke Seite des „V“ enthält die unterschiedlichen Spezifikationen und wird ins-gesamt als Design- oder Spezifikationsphase bezeichnet. Nach der erfolgtenRealisierung (Erstellung) folgen die jeweiligen Testphasen (rechte Seite des „V“).Während dieser als Verifizierung bezeichneten Phase wird das System getestetund freigegeben.

Die ersten beiden regulatorisch relevanten Dokumente bei der Einführung ei-nes LDMS sind der Validierungsplan und das so genannte Lastenheft (Anforde-rungsspezifikation oder User Requirements Specification, URS), welches die An-forderungen an das System definiert. Gegen dieses Dokument wird in derLeistungsverifizierung (früher als PQ bezeichnet) getestet.

Abbildung 3-2 Kosten für Informatikprojekte in der Pharmaindustrie (%) und aus Fehlern in der Planungsphase resultierende Kostenfaktoren bei Aufdeckung in der jeweiligen Phase

esylanA%01

iseD ng%02

gnureisilaeR%02

tseT%53

-nemelpmIgnureit

%51

x 1 x 3 x 51 x 54 x 002

3 Labor-Datenmanagement-Systeme (LDMS)


3.B.1 Lastenheft (User Requirements Specification)

Natürlich ist es auch für das Lastenheft eines LDMS essenziell, die goldenen Re-geln zur Erstellung einer Anforderungsspezifikation einzuhalten. In dieserPhase sollten nur prüfbare Anforderungen (das WAS?) spezifiziert und von einerDefinition der Umsetzung von Anforderungen (das WIE?) abgesehen werden.

Idealerweise beschreibt das Lastenheft neben allgemeinen Informationenzum Unternehmen und der Infrastruktur (wie z. B. Qualitätssicherungssysteme,IT-Infrastruktur, Anzahl der Mitarbeiter, Organisation der Laborarbeit) die abzu-bildenden Prozesse in Form von Flussdiagrammen und konsistenten, tabella-risch zusammengefassten Anforderungen.

Ein wichtiger und vor allem von Behördenseite immer intensiver geprüfterSachverhalt ist die Sicherstellung der Rückverfolgbarkeit (Traceability) von An-forderungen. Schon im Lastenheft sollte dafür gesorgt werden, dass jede Anfor-derung eindeutig identifizierbar ist und mit weiteren Spezifikations- und vor al-lem Verifizierungsschritten eindeutig verknüpft ist. Am einfachsten geschiehtdies mithilfe einer Matrix (Rückverfolgbarkeits-Matrix, Traceability Matrix)wie in Abbildung 3-4 beispielhaft gezeigt. Die Matrix kann quasi als Formularbereits Teil des Lastenhefts sein.

Abbildung 3-3 V-Modell: Spezifizierung und Verifizierung, Beispiel für Kategorie-5-Software (Quelle: Abb. 4.4, GAMP 5 – Ein risikobasierter Ansatz für konforme GxP-computergestützte Systeme)


Die Autoren

Dr. Ulf [email protected]

Dipl. Chemiker, Executive MBASelbständiger Berater

Dr. Ulf Fuchslueger hat sich als Berater auf die Themen Labordatenmanage-ment, Laborprozessoptimierung, LIMS und Systemintegration im reguliertenUmfeld spezialisiert. Während seiner Berufslaufbahn hat er zahlreiche interna-tionale Pharmaunternehmen bei der Einführung computergestützter Labor-datensysteme unterstützt.

Nach dem Studium der Technischen Chemie startete Herr Dr. Fuchslueger seineLaufbahn in der Ciba-Geigy AG als Laborleiter. Nach 6 Jahren Tätigkeit in denWerken Marly und Basel wechselte er zum international tätigen Wirkstoffher-steller Carbogen AG als Leiter der Analytischen Entwicklung. Hier war er für dieEntwicklung und Validierung von analytischen Methoden, die Freigabe vonZwischenprodukten und Wirkstoffen unter GMP und als Leiter der GLP-TestingFacility für die Freigabe von internationalen Referenzsubstanzen verantwort-lich. Als Projektleiter für die Einführung eines Chromatographiedatensystemsund eines LIMS sammelte er Erfahrung mit Computersystemen im reguliertenUmfeld.

Von 2003 bis 2013 war er Geschäftsführer und Senior Consultant der Vialis AG.Dieses von ihm mitbegründete Unternehmen spezialisierte sich auf dieProzessoptimierung im Laborumfeld und die Einführung papierloser Labor-datenmanagementsysteme. Seit 2013 ist er selbständig.


Dr. Markus [email protected]

GeschäftsführerQuasaar GmbH, Überherrn

Dr. Markus Limberger ist Mitbegründer der QUASAAR GmbH, die seit 2015GMP-Kompetenz im Rahmen der Produktentwicklung und Produktkontrolle fürden Pharma- und Life-Science-Bereich anbietet. Zu seinen Spezialgebieten ge-hören u.a. Methodentransfer, OOX-Prozess, Qualifizierung von Standardsub-stanzen und Reagenzien, Auditwesen und Effizienzsteigerung im Labor.

Herr Dr. Limberger studierte Chemie an der Universität des Saarlandes undpromovierte 1999 in pharmazeutischer und medizinischer Chemie (Herrmann-Schlosser-Stipendium, Phoenix Pharmazie Wissenschaftspreis 2000). Nach Tä-tigkeiten im Bereich der galenischen Entwicklung, Charakterisierung von Wirk-stoffen sowie Pharmazeutischen Analytik wechselte er 2002 zur PHAST GmbH,wo er bis 2014 federführend für den Aufbau der Qualitätskontrolle (FDA-appro-ved) und GMP-Bereiche verantwortlich war.

Herr Dr. Limberger ist aktiver Fachreferent und -autor. Wissenschaftlich befasster sich mit der Entwicklung sowie Implementierung innovativer Methoden undTechniken in das GMP-Umfeld unter Gewährleistung der GMP-Compliance.Herr Dr. Limberger ist Mitglied der APV (Fachgruppe Qualitätssicherung undAnalytik, Pharmaexperte) und gehört seit 2014 zum Autorenteam des Maas &Peither AG – GMP-Verlags.

mailto:[email protected]


Dr. Christian [email protected]

DiplomchemikerQuasaar GmbH, Überherrn

Herr Dr. Perlick ist als Leiter GMP-Supply der Quasaar GmbH zuständig für dieGerätequalifizierung und die technische Etablierung neuer Analysentechniken,wobei er über langjährige praktische Erfahrung auf diesem Themengebiet ver-fügt. Ein weiterer Schwerpunkt seiner Arbeit ist die Softwarevalidierung. HerrPerlick ist Mitglied der APV-Taskforce Datenintegrität und hat an zahlreichenAudits und Behördeninspektionen (FDA) erfolgreich teilgenommen.

Nach dem Studium der Chemie und Promotion in Pharmazeutischer Chemiebegann Herr Perlick seine berufliche Laufbahn als Assistent der Laborleitung inder Qualitätskontrolle der Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.Schwerpunkte seiner Arbeit waren dort die analytische Chargenfreigabe, dasLife Cycle Management und die Bearbeitung analytischer Reklamationen undSonderprojekte.

2006 wechselte er zur PHAST GmbH in Homburg. Dort baute er den BereichGMP-Supply mit dem System der Gerätequalifizierung mit auf und etabliertedieses 2012 standortübergreifend bei der PHAST Development GmbH in Kons-tanz.

Seit März 2016 verstärkt Herr Perlick das Team der Quasaar GmbH in Überherrn.Neben seinem Schwerpunkt der Gerätequalifizierung kümmert er sich um dietechnische Betreuung des Geräteparks und berät die Geschäftsführung bei derAnschaffung neuer Geräte und Einführung neuer Analysentechniken.

mailto:[email protected]

GMP-konformer Umgang mit Substanzen, Geräten und Systemen · Der GMP-konforme Umgang mit und die...

Documents

Transcript of GMP-konformer Umgang mit Substanzen, Geräten und Systemen · Der GMP-konforme Umgang mit und die...