GMP Pharma | Peither | GMP-Verlag Peither AG - GMP ......Verlag: Maas & Peither AG – GMP-Verlag...

GMP-Fachwissen TECHNIK

Brandes, Hiob, Nuhn, Schicht, von Kahlden

Reinräume richtig planenGMP-konforme Gestaltung vonpharmazeutischen Produktionsräumen

GMP-BERATER Auszug

Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek:Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.

ISBN: 978-3-95807-167-4

1. Auflage 2019

Der Inhalt ist ein Auszug aus dem GMP-BERATER,dem größten GMP-Wissensportal weltweit.

Verlag: Maas & Peither AG – GMP-VerlagKarlstraße 279650 Schopfheim (Germany)Telefon +49 7622 66686-70Telefax +49 7622 [email protected]

Herausgeber: Thomas Peither, Maas & Peither AGLektorat, Korrektorat: Dr. Doris Borchert, Maas & Peither AG Umschlaggestaltung: Diana Sutter, Maas & Peither AGTitelfoto: bc-technology GmbH, 72581 DettingenSatz: Computrain Marcus Bollenbach, Bad Krozingen

Wichtiger Hinweis:Die Daten und Informationen in diesem Werk wurden mit größter Sorgfalt erarbeitet und zusammengestellt. Verlag, Autoren und Übersetzer können jedoch für eventuell verbliebene fehlerhafte Angaben und deren Folgen weder eine juristische Verantwortung noch irgendeine Haftung übernehmen.

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iReinräume richtig planen © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

VorwortDie Planung von Reinräumen ist anspruchsvoll und benötigt viel Erfahrung. Esgilt in gleichem Maße Anforderungen aus den GMP-Richtlinien, DIN/ISO-Nor-men und firmenspezifischen Vorgaben zu erfüllen. Nicht alles ist in den Regula-rien beschrieben und oft sind Fingerspitzengefühl und Erfahrung der Schlüsselzum Erfolg. Die Materie ist komplex und kaum jemand hat den aktuellen Über-blick über alle Aspekte.

Dieses Buch gibt Orientierung und zeigt auf, welche GMP-Anforderungenbei der Planung von Reinräumen erfüllt werden müssen. Als Leser haben Sie dieSicherheit, dass alle Aspekte berücksichtigt werden, die die Gute Herstellungs-praxis (GMP, Good Manufacturing Practice) speziell in diesem Bereich fordert.Die Beiträge berücksichtigen Fragen, die immer wieder eine Hürde darstellen.In der Praxis beschäftigen sich die Autoren mit Fragen zur Reinraumplanungund zeigen in komprimierter Form aktuelle Lösungen auf. Als Leser profitierenSie von diesem Wissen und können sich schnell und kompetent über den Standder Technik informieren.

Sie bekommen zunächst einen ausführlichen Überblick über die Vielfalt der An-forderungen im Kapitel Anforderungen an Reinräume aus Behördensicht. Im De-tail und mit Bezug auf die Regelwerke und Normen werden die Praxislösungenin den folgenden Kapiteln für spezielle Prozesse, Verfahren und Systeme be-schrieben: Layout, Material- und Personalfluss Luftreinheitsklassen Schleusenkonzepte Barrieresysteme, Isolatoren und Werkbänke Partikelmonitoring

Dieses Werk bietet eine wertvolle Wissensbasis, die für Profis und Einsteigergleichermaßen bereichernd ist. Viele Abbildungen, Beispiele, Tabellen undChecklisten machen es dem Leser einfach, sich in die Materie einzuarbeiten. Einumfangreiches Verzeichnis von weiterführender Literatur und Regelwerken lie-fert die Grundlage für eine weitere Vertiefung.

Dieses Buch fasst Inhalte zur Reinraumplanung zusammen, die in der Wissens-sammlung GMP-BERATER enthalten sind. Der GMP-BERATER behandelt alleThemen, die für die GMP-Konformität in der Arzneimittelherstellung von Be-deutung sind.

Schopfheim, November 2016

Inhaltsverzeichnis

1Reinräume richtig planen © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

Inhaltsverzeichnis

Vorwort i

1 Anforderungen an Räume aus Behördensicht 31.A Rechtliche Anforderungen 31.B Design, Planung und Bau 51.C Vermeidung von Kreuzkontaminationen 131.D Eignungsnachweis (Qualifizierung) 161.E Qualitätsgesicherter Betrieb von Räumen 17

2 Layout, Material- und Personalfluss 222.A Einführung 222.B Layout 222.C Materialfluss 242.D Personalfluss 29

3 Luftreinheitsklassen 303.A Generelle GMP-Anforderungen an Räume 303.B GMP-Anforderungen an Reinräume: Luftreinheitsklassen 303.C GMP-Anforderungen an Reinräume:

Bauliche Ausführung 343.D Raumspezifische Zuordnung der Luftreinheitsklassen 353.E Reinheitszonenkonzepte 363.F Umsetzung der GMP-Anforderungen 40

4 Schleusenkonzepte 434.A Einleitung 434.B Konzepte zur Abgrenzung von Reinräumen 454.C Personalschleusen 464.D Materialschleusen 57

5 Barrieresysteme, Isolatoren und Werkbänke 615.A Schutzkonzepte für höchste Sterilitätssicherheit 615.B Pharmazeutische Isolatortechnologie 625.C RABS-Technologie 685.D Einsatzgebiete für RABS und Isolatoren 725.E Sicherheitswerkbänke (SWB) 73

Inhaltsverzeichnis

2 Reinräume richtig planen © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

6 Partikelmonitoring 866.A Was ist Partikelmonitoring? 866.B Anforderungen an das Partikelmonitoring aus Normen und Richtlinien 876.C Qualifizierung und Monitoring von Reinräumen 896.D Begriffe zur Partikelmesstechnik 906.E Wie funktioniert ein Partikelzähler? 936.F Konventionelle Partikelzähler und Zähler für den Einsatz in

Monitoringsystemen 966.G Probenahme und Probentransport 986.H Kalibrierung von Partikelzählern 1016.I Umgang mit manuell betriebenen optischen Partikelzählern 1036.J Manuelles Partikelmonitoring gemäß Monitoringplan 1046.K Automatisch arbeitende Monitoringsysteme 105

7 Informationsquellen 115

Index 119

Die Autoren 123

1 Anforderungen an Räume aus Behördensicht



Dr. Michael Hiob

1.A Rechtliche Anforderungen

Die für Betriebsräume maßgeblichen rechtlichen Anforderungen leiten sich imWesentlichen aus der EU-GMP-Richtlinie 2003/94/EG ab. Diese Richtlinie wurdein Deutschland durch die Verordnung über die Anwendung der Guten Herstel-lungspraxis bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen und über dieAnwendung der Guten fachlichen Praxis bei der Herstellung von Produktenmenschlicher Herkunft (Arzneimittel- und WirkstoffherstellungsverordnungAMWHV) umgesetzt.

Firmen und deren Kunden, die in den US-amerikanischen Markt liefern, soll-ten in Bezug auf die Gestaltung und den Betrieb von Räumen den Code of Fe-deral Regulations (21 CFR 211), „Subpart C, Buildings and Facilities, Sec. 211.42Design and construction features“ beachten.

Betriebsräume müssen gem. § 5 AMWHV nach Art, Größe, Zahl und Ausrüs-tung für die beabsichtigten Zwecke geeignet sein. Sie sollen so ausgestaltetund genutzt werden, dass das Risiko von Fehlern auf das kleinstmögliche Maßeingeschränkt und jeder die Qualität des Produkts beeinträchtigende Effektvermieden wird. Die Betriebsräume sollen so angeordnet sein, dass die Produk-tion in logisch aufeinander folgenden Schritten erfolgen kann. Dabei sind dieReihenfolge der Arbeitsgänge und, soweit für die Produktqualität erforderlich,die Reinheitsklassen der Räume zu berücksichtigen.

Die Betriebsräume müssen sich in einem ordnungsgemäßen baulichen Zu-stand befinden. Sie müssen ausreichend beleuchtet sein und geeignete klima-tische Verhältnisse aufweisen. Die Betriebsräume sind durch geeignete Maß-nahmen vor dem Zutritt Unbefugter zu schützen.

Soweit Betriebsräume für Herstellungsvorgänge verwendet werden, die für dieArzneimittelqualität von entscheidender Bedeutung sind, müssen sie gemäß§ 5 Abs. 2 AMWHV auf ihre Eignung überprüft werden. Art und Umfang der

Hier finden Sie Antworten auf folgende Fragen:• Welche Anforderungen gelten an das Design, die Planung und den (Um)Bau von

Räumen?• Welche Maßnahmen sind zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen erforderlich?• Wie kann man die Eignung von Räumen überprüfen?• Wie sind Räume instand zu halten und zu reinigen?


Qualifizierungserfordernisse hängen davon ab, welche konkreten Arbeits-gänge in den jeweiligen Räumlichkeiten durchgeführt werden sollen.

Die Eignung der Räume (vgl. Abbildung 1-1) wird von der zuständigen Be-hörde vor Erteilung einer Herstellungserlaubnis im Rahmen einer Abnahmebe-sichtigung überprüft.

Die Betriebsräume müssen sich im Besitz des Erlaubnisinhabers befinden.Die erforderliche Verfügungsgewalt über die Betriebsräume muss der Herstel-ler nachweisen. Sie kann sich aus Eigentumsrechten, Miet- oder Pachtverträgenergeben. Maßstab für die Überprüfung der Eignung der Betriebsräume sindihre Auslegung, Größe und Anzahl, die im Hinblick auf den beabsichtigtenZweck (Herstellungsart und -umfang) einen ordnungsgemäßen Betrieb ermög-lichen müssen. Von einem „ordnungsgemäßen Betrieb“ kann ausgegangenwerden, wenn die einschlägigen Tätigkeiten in den Betriebsräumen nach demStand der Wissenschaft und Technik ausgeführt werden können. Dazu gehörtdie Implementierung eines Risikomanagementsystems zur Fehlervermeidung.Außerdem gehört dazu die Einhaltung der für den Produktionsbereich maß-geblichen EU-Richtlinien, des EU-GMP-Leitfadens und einschlägiger Normenund Leitfäden, soweit diese relevant sind. Herstellern, die nicht über geeigneteBetriebsräume verfügen, ist nach § 14 Abs. 1 Nr. 6 AMG die Herstellungserlaub-nis zu versagen. Wenn die fehlende Geeignetheit nachträglich festgestellt wird,ist die Herstellungserlaubnis zu widerrufen.

Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis hat Änderungen an Räumen unterVorlage von Nachweisen der zuständigen Arzneimittelüberwachungsbehördevorher anzuzeigen. Unvorhergesehene Änderungen (z. B. die Stilllegung vonRäumen nach Bränden/Wasserschaden) sind unverzüglich mitzuteilen. Anzei-gepflichtige Änderungen an Räumen sind u.a. eine Erweiterung/Verringerung der Fläche, eine andere räumliche Nutzung, neue Verkehrswege,

Faktoren für die Beurteilung der Eignung von Betriebsräumen

• Lage, Verbindung zu anderen Räumen• Größe: Fläche und Höhe• baulicher Zustand (Instandhaltung)• Hygienedesign und Hygienestatus inkl. Schädlingsbekämpfung • Materialien: Fußböden, Wände, Decken • Installationen/Medienversorgung• Beleuchtung, Belüftung bzw. Klimatisierung• Ausführung von Türen bzw. Schleusen

Abbildung 1-1 Faktoren für die Beurteilung der Eignung von Betriebsräumen



die Änderungen der Medienversorgung, Änderungen an raumlufttechnischen Anlagen, die zeitweise Stilllegung von Räumen und jede bauliche Änderung, die einen kritischen Einfluss auf den Herstellungs-

prozess haben kann.

Von pharmazeutischen Herstellern wird erwartet, dass sie ihre GMP-relevantenAktivitäten in einer Firmenbeschreibung darstellen. Diese Firmenbeschreibungsoll u.a. auch Angaben über die Betriebsräume beinhalten. Anleitungen zur Er-stellung dieser Firmenbeschreibung wurden von der europäischen Kommis-sion herausgegeben und sind im Teil III des EU-GMP-Leitfadens zu finden. Die inder Firmenbeschreibung (Site Master File) erwarteten Informationen zu Be-triebsräumen sind in Abbildung 1-2 aufgelistet.

1.B Design, Planung und Bau

1.B.1 Welche Rolle spielt das Design?

Räume stellen die Umgebung für die Produktion dar. Insbesondere dort, woProdukte verarbeitet werden und Kontakt zur Umgebung haben, könnenRäume und die Art, wie sie belüftet bzw. klimatisiert werden, die Produkte in ih-rer Qualität beeinflussen. Wie auch bei Anlagen und Prozessen gilt das Prinzip,dass ein gutes Design wichtiger ist als etablierte Kontrollen.

Mit der Anordnung und Ausgestaltung der Räume sowie geeigneten Rege-lungen zum Material- und Personalfluss soll ein wesentlicher Beitrag erbrachtwerden, dass insbesondere Verwechslungen, Kontaminationen oder sonstige,die Produktqualität beeinflussende Fehler bei der Herstellung vermieden wer-den (siehe Kapitel 2 Layout, Material- und Personalfluss).

Darstellung der Betriebsräume in der Firmenbeschreibung (Site Master File)

• Kurze Beschreibung der Herstellungsstätte (Lage und Größe der Gebäude)• Wenn die Herstellung für bestimmte Märkte (z. B. Inland, EU, USA etc.) in verschie-

denen Gebäuden stattfindet, ist eine differenzierte Darstellung erforderlich • Maßstabsgerechter Grundriss der Produktionsräume• Auslegung der Produktionsbereiche ggf. mit Fließdiagramm unter Bezugnahme

auf die Nutzungsart (z. B. Ansatz, Abfüllung, Verpackung, Lagerung), die jeweilige Hygieneklasse sowie die Druckdifferenz zwischen angrenzenden Bereichen

• Beschreibung der Lagerbereiche unter besonderer Berücksichtigung der Lagerung von toxischen, gefährlichen und sensibilisierenden Stoffe, soweit zutreffend

• Kurze Beschreibung der Lagerbedingungen

Abbildung 1-2 Darstellung der Betriebsräume in der Firmenbeschreibung


(Process Flow Diagram) erstellt, in dem jeder einzelne Produktionsschritt darge-stellt wird. Diese Visualisierung macht es einfacher, den Prozess und damit auchseine Anforderungen an die Umgebung zu verstehen und sicher zu stellen, dasser vollständig abgebildet wurde. Jedem Prozessschritt wird eine Maschine oderKomponente zugeordnet und diese wiederum einem Raum. Sind mehrere Ma-schinen oder Komponenten in einem Raum, muss das natürlich entsprechendberücksichtigt werden. Die Räume werden dann im Gebäude dem Materialflussentsprechend angeordnet (Layoutgestaltung). Bei der visuellen Darstellung desMaterialflusses im Layout sollten die verschiedenen Produktgruppen (Rohstoffe,Zwischenprodukt, Fertigprodukt und Abfall) z. B. farblich unterschiedlich ge-kennzeichnet werden, um deren Verlauf möglich einfach erkennen zu können.

Es gibt im Wesentlichen zwei verschiedene Materialflussprinzipien, die außerdurch die Produkte natürlich durch die Gebäudestruktur beeinflusst werden:horizontaler und vertikaler Materialfluss. Eine weitere Möglichkeit ist der ver-kettete Materialfluss, bei dem das Containment eine wichtige Rolle spielt. Dieunterschiedlichen Prinzipien werden nachfolgend kurz vorgestellt.

2.C.1 Horizontaler Materialfluss

Beim horizontalen Materialfluss erfolgt der Transport des Materials auf dersel-ben Ebene wie die Produktion. Dafür werden entsprechende Transporteinrich-tungen wie Hubwagen oder Transportbänder eingesetzt, im einfachsten Fall er-folgt der Transport durch die Mitarbeiter. Die Produktion findet auf einer odermehreren Ebenen statt, die über Aufzüge miteinander verbunden sind. Der ho-rizontale Materialfluss ist vor allem bei sterilen Arzneiformen weit verbreitet,wird aber auch in Feststoffbetrieben noch immer eingesetzt. Da sowohl für dieProduktion als auch für den Transport ausreichende Flächen notwendig sind,erfordert diese Variante viel Platz.

2.C.2 Vertikaler Materialfluss

Beim vertikalen Materialfluss, der erstmals von Prof. Lhoest realisiert wurde, wirdfür den Produkttransport gezielt die Schwerkraft eingesetzt. Die Produktions-anlagen sind über mehrere Ebenen miteinander verbunden. Transport- undProduktionsprozesse finden auf unterschiedlichen Ebenen statt, die über ent-sprechende Transportsysteme, meistens Rohre, Schneckenförderer usw. mit-einander verbunden sind (siehe Abbildung 2-4). Der vertikale Materialfluss wirdhauptsächlich in Feststoffbetrieben eingesetzt. So wird beispielsweise ein Con-tainer mit Granulat oberhalb einer Tablettenpresse positioniert. Das Granulatwird unter Nutzung der Schwerkraft über geeignete Zuführungen direkt in dieTablettenpresse geleitet. Die fertigen Tabletten werden wiederum unter Nut-zung der Schwerkraft in einen unterhalb der Tablettenpresse befindlichen Con-tainer geführt. Durch dieses Materialflussprinzip werden Transportwege vonder Produktionsebene (hier die Tablettierung) getrennt. Damit verringert sich

2 Layout, Material- und Personalfluss


der Platzbedarf im eigentlichen Produktionsbereich und das Risiko von Ver-wechslungen und Kontaminationen wird reduziert. Ein wirtschaftlicher Vorteildieses Konzeptes liegt darin, dass der Platzbedarf für die Prozessschritte mitden höchsten GMP-Anforderungen minimiert werden kann, da die Transport-vorgänge in geschlossenen Containern in einer Umgebung mit niedrigerenReinheitsanforderungen erfolgen können. Diesen Vorteilen stehen allerdingsder hohe Automatisierungsgrad und der damit verbundene Validierungsauf-wand gegenüber. Auch die Reinigung der Verbindungen kann in der Praxis Pro-bleme bereiten.

2.C.3 Verketteter Materialfluss

Sowohl beim vertikalen, aber auch beim horizontalen Materialfluss wird eineVerkettung der Anlagen unter GMP-Gesichtspunkten angestrebt. Dies dientnicht nur dem Schutz des Produktes vor Kontaminationen jeglicher Art, son-dern auch dem Schutz des Bedienungspersonals vor dem Produkt. Währendder Produktschutz vor allem bei Produkten mit hohen Reinheitsanforderungen(z. B. sterile Arzneiformen) von Bedeutung ist, spielt der Personenschutz beihochwirksamen oder sensibilisierenden Wirkstoffen eine entscheidende Rolle.Das Prinzip des verketteten Materialflusses findet seine konsequente Umsetzungim Containment. Die Anlagen werden z. B. über Rohre, Schläuche, Wendeln, etc.fest miteinander verbunden. Im Unterschied zum horizontalen Materialflussbefinden sich bei dieser Variante alle miteinander verbundenen Anlagen aufderselben Ebene.

Abbildung 2-4 Prinzip des vertikalen Materialflusses [Quelle: Pohl T.: Materialflußvarianten; Diplomarbeit FH Sigmaringen; 1999]


Das Produkt kann über diese Verbindungselemente von einer Maschine zurnächsten transportiert werden, ohne in Zwischengebinde umgefüllt zu werden(siehe Abbildung 2-5). Limitiert wird dieses Verfahren hauptsächlich durch dieTransportfähigkeit des Produktes, da hier im Gegensatz zum vertikalen Materi-alfluss die Schwerkraft nicht genutzt werden kann, sondern das Produkt aktivgefördert werden muss. Allerdings lassen sich nicht alle Produkte mit den vor-handenen Methoden transportieren, ohne dabei beschädigt zu werden. Außer-dem ist die Flexibilität in Bezug auf Produktwechsel eingeschränkt.

Die Vor- und Nachteile der drei Materialflussprinzipien sind in Abbildung 2-6vergleichend gegenüber gestellt.

Abbildung 2-5 Prinzip des verketteten Materialflusses

Vergleich Materialflussprinzipien

Vorteile Nachteile

Horizontal • keine Verbindung mit anderen Ebenen

• übersichtlicher Produktionsablauf• einfache bewährte Transportsys-

teme

• große Hygienezonen• Transport und Produktion nicht getrennt• Transportsysteme (Stapler) oft nicht

GMP-tauglich

Vertikal • Transport und Produktion getrennt

• kleine Hygienezonen• hoher Automatisierungsgrad• geschlossene Systeme

• technisch aufwändig• hoher Validierungsbedarf• keine visuelle Kontrolle möglich• spezielle Architektur nötig• komplizierte Reinigung

Verkettet • flexibler Transport• weitgehend geschlossene Systeme• automatisierbar

• große Hygienezonen• Transport und Produktion nicht getrennt• technisch aufwändig

Abbildung 2-6 Vergleich Materialflussprinzipien [Quelle: Pohl T.: Materialflußvarianten; Diplomarbeit FH Sigmaringen; 1999]

4 Schleusenkonzepte


4 Schleusenkonzepte

Ruven Brandes

4.A Einleitung

Jedes Reinraumprojekt sollte damit begonnen werden, detaillierte Anforderun-gen an den Prozess und dessen Ablauf zu definieren. Dies betrifft z. B. Größe undAufstellungsort der Anlagen, die für den Produktionsprozess benötigt werden,oder die Anordnung der Arbeitsplätze, wenn überwiegend manuelle Tätigkeitendurchgeführt werden. Dabei muss alles betrachtet werden, was im Umfeld derProzesseinrichtung passiert, denn alle Vorgänge oder Einrichtungen sind Teil desReinraumprozesses. Aus diesem Grund muss der Reinraumprozess z. B. bereitsbei der Maschinenaufstellung berücksichtigt werden. Dabei muss der Material-und Personalfluss bei einem hohen Automatisierungsgrad des Produktionspro-zesses nach der Anordnung der Produktionsmaschinen ausgerichtet werden.Umgekehrt richtet man die Material- und Personalflüsse bei einem geringenGrad an Automatisierung des Produktionsprozesses nach der Anordnung der Ar-beitsplätze aus. Dabei steht die Kontaminationskontrolle des Reinraumprozes-ses im Vordergrund.

Gemäß ISO 14644 „Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche Teil 4: Pla-nung, Ausführung und Erst-Inbetriebnahme“ kann von einem Kernbereich aus-gegangen werden, der von einer mehrschalig aufgebauten Reinraumstrukturumschlossen wird (siehe Abbildung 4-1). Um den Anforderungen der Kontami-nationskontrolle gerecht zu werden, muss das Layout detailliert geplant wer-den. Material- und Personalfluss müssen sorgfältig durchdacht und organisiertwerden.

Hier finden Sie Antworten auf folgende Fragen:• Welche grundsätzlichen Anforderungen an ein Zonen- und Schleusenkonzept

müssen beachtet werden?• Welche Anforderungen gelten an Personal- und Materialschleusen?• Was muss bei der Planung und Einrichtung von Personalschleusen berücksichtigt

werden?• Wie sind Personalschleusen zwischen den Reinheitsklassen konzipiert?• Wie laufen Umkleideprozeduren ab?• Wie sind Materialschleusen konzipiert?


Bei der Entwicklung eines passenden Layouts handelt es sich immer um einenOptimierungsprozess, da möglichst alle Abläufe der Produktion zu erfassensind. Das bedeutet, dass von der Bereitstellung der gereinigten Primärpackmit-tel bis zum Abtransport des Fertigprodukts alles erfasst werden muss, auch diedazu gehörigen Personalbewegungen (siehe auch Kapitel 2 Layout, Material-und Personalfluss).

Der umfassende Ansatz der Reinraumplanung hat das Ziel, eine Produktions-umgebung bereit zu stellen, die technisch zweckmäßig und effizient ist, mit den behördlichen Anforderungen übereinstimmt, und für die sichergestellt ist, dass maßgebliche Kontrollgrößen und Zielgrößen

fortlaufend übereinstimmen.

Deshalb müssen die Schleusenbereiche auch im Einklang mit den Hygieneklas-sen sein. Dazu sind betriebliche Festlegungen für die Bekleidung, deren Bereit-stellung und Entsorgung sowie das Ein- und Ausschleusen erforderlich.

Der Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens sagt: „Umkleideräume sollten alsSchleusen ausgelegt sein und so genutzt werden, dass die einzelnen Umkleide-vorgänge voneinander getrennt erfolgen und auf diese Weise die Kontamina-

Abbildung 4-1 Schalenförmiges Konzept zur Kontaminationskontrolle

4 Schleusenkonzepte


tion der Schutzkleidung mit Mikroorganismen und Partikeln möglichst geringist. Sie sollten von gefilterter Luft wirksam durchströmt werden. Die letzte Zonedes Umkleideraums sollte im Ruhezustand dieselbe Reinheitsklasse aufweisenwie der anschließende Bereich. Zuweilen sind separate Umkleideräume zumBetreten und Verlassen der reinen Bereiche wünschenswert. Handwaschbe-cken sollten im Allgemeinen nur im ersten Teil der Umkleideräume vorhandensein“.

Weiter heißt es: „Schleusentüren sollten nicht gleichzeitig geöffnet werden.Das gleichzeitige Öffnen von mehr als einer Tür sollte durch eine Sperre oderein visuelles und/oder akustisches Warnsystem verhindert werden“.

Daraus lassen sich folgende Forderungen ableiten: Personalschleusen (siehe Kapitel 4.C Personalschleusen) müssen so einge-

richtet sein, dass ein bestimmungsgemäßes Umkleiden möglich ist. Dabeimuss auch bedacht werden, wie viele Personen sich höchstens gleichzeitigin der Schleuse aufhalten dürfen, damit die zulässige Partikel- und Keimzahlnicht überschritten wird.

Materialschleusen (siehe Kapitel 4.D Materialschleusen) müssen so einge-richtet sein, dass beim Einschleusen die vorgeschriebenen Maßnahmen zurReinigung und Desinfektion bzw. zum Entfernen von Umverpackungen vor-genommen werden können.

Deshalb muss der Schleusenprozess bis in alle Einzelheiten feststehen, bevordie entsprechende Einrichtung geplant wird.

4.B Konzepte zur Abgrenzung von Reinräumen

Zwischen Räumen unterschiedlicher Reinheitsklassen muss eine Druckkas-kade eingerichtet werden, um eine Kreuzkontamination zu verhindern. ImEU-GMP-Leitfaden Anhang 1 wird ein Druckunterschied von 10–15 Pascal zwi-schen zwei unterschiedlichen Reinheitsklassen gefordert. Diese Drücke sinddann problemlos erzielbar, wenn der Baukörper (Wände, Decke, Fenster undTüren) dicht ist. Die Druckstufe wird in üblicherweise so geregelt, dass die Zu-luft konstant gehalten und die Abluft über Volumenstromregler so gesteuertwird, dass die entsprechende Druckdifferenz gehalten wird. Die Druckdifferen-zen in einem Herstellbereich für sterile Arzneimittel sollten kontinuierlich ge-messen und aufgezeichnet werden. Tritt ein Druckverlust auf, muss ein Alarmausgelöst werden. Dies betrifft auch die Schleusen.

Grundsätzlich kann zwischen zwei Typen von Drucksystemen unterschiedenwerden: Unterdrucksystem Überdrucksystem

5 Barrieresysteme, Isolatoren und Werkbänke


Eingriffe in das Geräteinnere ohne Beeinträchtigung der Sterilität ermöglichendie in die Isolatorkonturen integrierten Handschuh/Ärmel-Einheiten oder Halb-anzüge (Abbildung 5-2).

Spezielle Andockmodule (Abbildung 5-3) dienen der sterilen Ein- und Aus-schleusung von Material.

Je nach Anwendung können Isolatoren mit turbulenter Mischströmung oder mitturbulenzarmer Verdrängungsströmung ausgelegt werden: bei Chargenprozes-sen zieht man eher die hinsichtlich der umgewälzten Luftmengen sehr spar-same turbulente Mischströmung vor, bei solchen für kontinuierliche Prozesseeher die im Luftmengenbedarf aufwändigere turbulenzarme Verdrängungs-strömung.

Schützt ein Isolator einen Chargenprozess, so lassen sich die oben aufgeliste-ten Kernmerkmale eines Isolators praktisch kompromisslos in technische Reali-tät umsetzen. Ein Beispiel ist der in Abbildung 5-4 gezeigte Isolator für denSterilitätstest. Dieser Isolator besteht aus einem Beschickungs- und Biodekon-

Abbildung 5-2 Hauptelemente eines Isolators (Copyright: Getinge-La Calhène, Vendôme/Frankreich)

Abbildung 5-3 Doppeltür-Transfereinheit für das Einbringen sterilen Materials in einen Isolator (Copyright: Getinge-La Calhène, Vendôme/Frankreich)

1

23

45

6 7

1. Ventilator2. Zuluftfilter3. Abluftfilter4. Flexible PVC-Hülle5. Handschuhe mit Ärmelstulpen6. Halb-Anzug7. DPTE-Transfereinheit8. Steriler Innenraum

8

1. Positionierung der Transfereinheit

2. Koppelung durch 3. Öffnen Drehung (60°) der Doppeltür

Alpha-Bauteil Beta-Bauteil


taminationsmodul für das eingebrachte Prüfgut (dessen äußere Oberflächenbeim Einbringen nicht steril sind), sowie dem daran anschließenden Arbeits-modul für den Nachweis der Sterilität des Inhalts der Verpackungseinheiten. ImVergleich zur Abwicklung des Sterilitätstests in einer Biosicherheits-Werkbankermöglicht der Isolator, das Risiko einer Laborkontamination des Probeguts(falsch positives Ergebnis) weitestgehend auszuschalten, weshalb er sich fürdiese Aufgabe heute weltweit durchsetzt.

Abweichungen vom idealisierten Isolatorprinzip sind hingegen unausweich-lich, wenn der Isolator kontinuierliche Prozesse zu schützen hat – also z. B.Abfüllprozesse mit hoher Produktionsleistung. Dabei treten die zu befüllendensterilisierten und depyrogenisierten Primärverpackungseinheiten (z. B. Fläsch-chen) in kontinuierlichem Strom in den Isolator ein und werden nach dem Ab-füllen und Verschließen in kontinuierlichem Strom ausgeschleust; die vorsterili-sierten Stopfen werden so in den Isolator eingebracht, dass deren Sterilitätungebrochen bleibt. Das strenge Prinzip der physischen Trennung von Prozes-sraum und Umgebung ist hier also punktuell unterbrochen: Lokal übernehmennun aerodynamische Barrieren, die nach dem Überströmprinzip funktionieren,die Funktion der hermetischen Abschirmung des Isolatorinneren nach außenhin. Die für den kontinuierlichen Materialfluss unentbehrlichen Öffnungen, diesogenannten Mouseholes (Mauselöcher), sind so klein wie nur irgend möglich

Abbildung 5-4 Isolator für die Durchführung des Sterilitätstests (Copyright: Skan AG, Allschwil/Schweiz)

6 Partikelmonitoring


6.K.4 Datenauswertung und Alarmierung

Bei der Auswertung der Partikeldaten sind prinzipiell 2 Fälle zu unterscheiden: Onlineauswertung der erfassten Daten, während das System im Betrieb ist Auswertungen im Nachgang der durchgeführten Messungen

An die Onlineauswertung werden besondere Anforderungen gestellt, da ausdiesen Daten Überschreitungen der Warn- und Aktionsgrenzen für den laufen-den Produktionsbetrieb ermittelt und dann dem Produktionspersonal ange-zeigt werden.

Produktionsrelevante Parameter wie Partikeldaten und Differenzdrücke sindin jedem Fall mit Grenzwerten für die Alarmierung und idealerweise auch mitWarngrenzen zu versehen. Die Warngrenzen haben den Vorteil, dass bei anstei-genden Messwerten frühzeitig eine Warnung (Voralarm) angezeigt wird undder Nutzer reagieren kann, bevor es zu einer kommentierungspflichtigen Gren-zwertverletzung kommt. Die Schwellenwerte für die Warngrenzen können indi-viduell gesetzt werden, die Grenzwerte für die Alarmierung sind durch die Rein-heitsklassen unverrückbar fixiert (siehe auch Kapitel 3 Luftreinheitsklassen).

Die nachträgliche Auswertung der Partikeldaten für ein Trending oder Be-trachtungen der Konzentrationsverläufe je Messtag oder Probenahmestellesind als sekundär zu betrachten, aber nicht unwichtig. Aus der Trendanalysekann z. B. der klimatische Einfluss auf die Reinraumtechnik im Winter- und Som-merbetrieb erkannt werden. Ebenso kann man bei derartigen Betrachtungenerkennen, ob über den Zeitraum einer Abfüllung hinweg die Reinraumbedin-gungen zunehmend schlechter werden, auch wenn dabei noch keine Gren-zwertverletzungen vorliegen.

Gravierende Änderungen bei der Auswertung und Interpretation von Online-daten sind aufgetreten, als das Bezugsvolumen für die Klassifizierung vonReinräumen von einem Kubikfuß (cft) zu einem Kubikmeter (m3) geändertwurde (Außerkraftsetzung des Federal Standard 209E in 2001). Bei automatischarbeitenden Monitoringsystemen verfügen die im Einsatz befindlichen Parti-kelzähler üblicherweise über einen Probenvolumenstrom von 1 Kubikfuß je Mi-nute. Für die Klassifizierung nach ISO 14644 wird jedoch ein Kubikmeter als Be-zugsvolumen vorgegeben (1 m3 = 35,3 cft). Das bedeutet, dass mit derartigenGeräten erst nach 35 min ein Volumen von 1 m3 erfasst wird. Dieses Volumensetzt sich aus 35 Einzelmessungen in 1-minütigen Intervallen zusammen. Derim Annex 1 angegebene Grenzwert bezieht sich auf 1 m3. Die Einhaltung die-ses Grenzwertes kann (und darf!) also erst nach Ablauf von 35 Einzelmessungenanhand der Partikelsumme beurteilt werden. Diese (zulässige!) Vorgehens-weise erlaubt jedoch keine Aussage darüber, wann und in welcher Anzahl diePartikel aufgetreten sind. Die beiden Beispiele in Abbildung 6-16 zeigen Ergeb-nisse für die Messung von Partikeln ≥0,5 μm in der Reinheitsklasse A. Der Gren-zwert liegt bei 3520 Partikeln pro m3.


Abbildung 6-16 Beispiele für Messergebnisse für Partikel ≥5μm in Reinheitsklasse A: In beiden Grafiken sind Partikelmesswerte von Intervallen von je einer Minute aufgeführt. In Beispiel 1 (oben) beträgt die Partikelsumme 2600 Partikel, in Beispiel 2 (unten) sind es 3450 Partikel (Quelle: Firma MT-Messtechnik, Adelzhausen)

Die Autoren


Die Autoren

Ruven [email protected]

Dipl.-Ing. (FH), BioverfahrenstechnikWirtschaftsgenossenschaft deutscher Tierärzte eG (WDT), Garbsen

Ruven Brandes ist seit 2006 Leiter Technik und Compli-ance Support technische QS. Er verbindet technischeFachkompetenz mit ausgeprägtem Qualitätsbewusst-sein und blickt auf ein breites Spektrum beruflicherErfahrung zurück. Herr Brandes engagiert sich in ver-schiedenen Verbänden und Gremien und ist auch alsAutor und Referent tätig.

Nach dem Studium der Bioverfahrenstechnik nahm Herr Brandes 2001 seine Tätigkeitbei der WDT auf. Zunächst war er als Qualifizierungsmanager für die Qualifizierung vonReinstwasseranlagen, für die Reinigungsvalidierung und für die Wartung von GMP-rele-vanten Ausrüstungen zuständig. Er koordinierte zahlreiche Projekte im Bereich Betriebs-technik und war für die GMP-gerechte Umsetzung mehrerer Bauprojekte verantwort-lich. Zu seinen Aufgaben gehören auch die Bearbeitung von Abweichungen und dieKoordination von CAPA-Maßnahmen. Seit 2014 ist er Energieinspektor und Hygieneins-pektor.

mailto:[email protected]


Dr. Michael [email protected]

RegierungspharmaziedirektorMinisterium für Soziales, Gesundheit, Wissenschaft und Gleichstellung des Landes Schleswig-Holstein, Kiel

Nach dem Studium und Promotion im Fachbereich Phar-mazie war er im Bereich der Arzneimittelüberwachungals Laborleiter und GMP-Inspektor tätig. Heute ist er alsReferent u.a. für die Aufsicht über die GMP-Überwa-chung zuständig.

Er war über zehn Jahre Leiter der Expertenfachgruppe Qualifizierung/Validierung und istCo-Autor des Aide-Mémoires „Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharma-zeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle“. Darüber hinaus ist er in internationalenGremien tätig, unter anderem als Experte bei der Europäischen Arzneimittelagentur(EMA).


Die Autoren


Andreas [email protected]

BeraterGMP Beratung Nuhn, Niederneisen

Andreas Nuhn ist seit 2013 als selbständiger Beratertätig. Seine langjährige Erfahrung nutzt er für verschie-dene GMP-Compliance-Projekte, aber auch für die Vor-bereitung von FDA-Audits und diverse Schulungen undTrainings. Zu seinen Spezialgebieten gehören u.a. Rein-raumplanung und -betrieb sowie das Arbeiten mit Isola-toren.

Nach seinem Studium der Verfahrenstechnik und der Biotechnologie stieg Herr Nuhnschon bald in das Thema GMP-Compliance von Unternehmen ein. Auf diesem Gebietübernahm er das Projektmanagement bei verschiedenen pharmazeutischen Herstellernund Medizinprodukteherstellern im In- und Ausland.



Dr. Hans H. [email protected]

UnternehmensberaterSelbständig, Zumikon, CH

Dr. Hans Schicht ist anerkannter Experte für Raumluft-und Reinraumtechnik. Seine Erfahrung als unabhängigerUnternehmensberater beruht auf jahrelanger Arbeit imraumluft- und reinraumtechnischen Anlagenbau. Erengagierte sich viele Jahre lang in Fach- und Normenaus-schüssen und war weltweit als Referent und Seminarlei-ter tätig.

Nach dem Studium von Maschinenbau und Verfahrenstechnik war Herr Dr. Schicht 20Jahre im raumluft- und reinraumtechnischen Anlagenbau tätig. Während dieser Zeitarbeitete er in der Forschung und Entwicklung, als Leiter einer Auslandsniederlassungund als technischer Leiter. 1991 machte Herr Dr. Schicht sich als Unternehmensberaterselbständig.


Die Autoren


Thomas von [email protected]

GeschäftsleitungCCI – von Kahlden GmbH, Leinfelden-Echterdingen

Nach seinem Maschinenbaustudium mit SchwerpunktStrömungsmechanik spezialisierte Thomas von Kahldensich am Fraunhofer Institut in Stuttgart auf die Reinraum-technik. Mit seiner 1996 gegründeten Firma entwickeltund baut er Mess- und Prüfgeräte für die Reinraumtech-nik und führt jegliche reinraumrelevanten Messungenund Qualifizierungen durch.


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