GMMG –Studien

Hartmut GoldschmidtSektion Multiples Myelom

Medizinische Klinik V, Universität HeidelbergNationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg

Myelomtage 2012 Heidelberg

Multiples Myelom

Krankheitsverlauf

• Ergebnis nach 6 Tagen:• ein Matrose der Zitrus-• früchte-Gruppe ist gesund, • der zweite deutlich • gebessert.

Skorbut-Studie (James Lind 1758)

Art der Therapie (einmal täglich)

Anzahl Matrosen

Trinken von ¼ Liter Apfelwein 2

Gabe einer Arznei aus Vitriol 2

Trinken bzw. Gurgeln mit Weinessig

2

Trinken von Seewasser 2

Essen von Zitrusfrüchten (zwei Orangen, eine Zitrone)

2

Gabe von Knoblauch, Senf und Perubalsam

2

Situation: 12 Seeleute mit Skorbut, Dokumentation im Logbuch

Ergebnis nach 6 Tagen:

ein Matrose der Zitrus-früchtegruppe ist gesund, der zweite ist gebessert

Empfehlung:

Zitrusfrüchte werden auf allen Schiffen der Navy mitgenommen und verteilt

Professor Serke, Professor HuhnPriv.-Doz. Martin, Professor HoelzerDr. Goldschmidt, Professor HaasHD1 1995

Dr. Cremer, Prof. Ho„Triple MMM“ 2000

GMMG-Studiengruppe

Primärtherapie-Studien GMMG-Studiengruppe (1996 – 2011)

HD1-Studie: Doppeltransplantation (Phase II, n=151)

HD2-Studie: Single- versus Doppeltransplantation (Phase III, n=480)

HD3-Studie: Doppeltransplantation plus/minus Thalidomid (Phase III, n=550, HOVON n=500)

HD4-Studie: VAD vs. PAD, Doppeltransplantation, Erhaltung Thalidomid vs. Bortezomib (Phase III, GMMG n=399, HOVON n=434)

MM5-Studie: VCD vs. PAd, Standard-Intensivierung, Lenalidomid-Konsolidierung/Erhaltung; Erhaltung für 2a vs. bis CR (Phase III, n=504, Start: 7/2010)

HD-1:Treatment Plan Time

VA(I)D, until CR or plateau, max. 6 cycles

HD-cyclophosphamide + G-CSF

Melphalan200 mg/m²

cycle 1

cycle 2

PBSCT

PBSCT

Leukaphereses(CD34+-selection)

-interferon

1996-1998(n=151)

Berlin Serke/HuhnFrankfurt Martin/HoelzerHeidelberg Goldschmidt/Haas

HD-1: Improvement of Remission-Status151 140 140 95

Interferon

n=60

HD-cyclophosphamide (ifosfamide) + G-CSF Leukaphereses

CD34+-selection optional

Randomisation

Randomisation VID vs. VAD

interferon-

Melphalan200 mg/m²+ PBSCT

cycle 1

cycle 2

One cycle

interferon-

HD2 Therapy Plan

until CR or plateau, max. 6 cycles 1998-2001(n=485)

Mobilisation & Leukapheresis

Randomisation

MM Stage II oder III, Age 18-65

CAD

3 x VAD

CAD

3 x AD

MEL 200 + PBSCT

MEL 200 + PBSCT

MEL 200 + PBSCT

MEL 200 + PBSCT

Thal

idom

ide

-Interferon9 Mio. U/Week

Allogeneic Tx2Gy + FludaraEBMT-study

Del13 / B2MG >3 mg/l, HLA-sib Donor

HD3/HOVON50-Studie 2001-2004

GMMG-Studien und 12. AMG-Novelle

HD1-StudieRekrutierung 1996-1998

9. August 200412. AMG-Novelle / GCP-Verordung

1996 2000 2005 2010

HD2-StudieRekrutierung 11/1998 – 2/2002

HD3-StudieRekrutierung 9/2001 – 9/2004

HD4-StudieRekrutierung 5/2005 – 5/2008

MM5-StudieStart 7/2010

6/2004EK-VotumHD4

„altes“ AMG „neues“ AMG

Studienvorbereitung –Neuerungen nach GCP-Verordung (Beispiele)

Bundesoberbehörde (BfArM / PEI):Genehmigungsverfahren (vs. „Vorlage“ nach altem AMG) GCP-Verordnung §7 und 9

Ethikkommissionen („federführend“ und „beteiligt“): Antrag gemäßGCP-Verordnung §7

Prüfärzte: Prüfung der Qualifikation durch Ethikkommission GCP-Verordnung §8(LKP: 2a Erfahrung; Prüfer: GCP-Schulungen)

Mobilisation & Leukapheresis

Randomisation

MM Stage II oder III, Age 18-65

CAD

3 x VAD

CAD

3 x AD

MEL 200 + PBSCT

MEL 200 + PBSCT

MEL 200 + PBSCT

MEL 200 + PBSCT

Thal

idom

ide

-Interferon9 Mio. U/Week

Allogeneic Tx2Gy + FludaraEBMT-study

Del13 / B2MG >3 mg/l, HLA-sib Donor

HD3/HOVON50-Studie 2001-2004

Randomization

MM Stage II or III, Age 18–65

CAD + GCSF*

3 x VAD

CAD + GCSF*

3 x PAD

MEL 200 + PBSCT

In GMMG 2nd MEL 200 +

PBSCT

MEL 200 + PBSCT

In GMMG 2nd MEL 200 +

PBSCT

Thalidomide 50 mg/day for 2 years maintenance

Allogeneic Tx

Bortezomib 1.3 mg/m2 / 2 weeks for 2 years maintenance

HOVON 65 MM / GMMG-HD4 Trial

Bortezomib 1.3 mg/m2

Doxorubicin 9 mg/m2

Dexamethasone 40 mg HDD

*GMMG Granocyte

GMMG-MM5-Studie

PBSCT

Mobilisation

Induktion1)

Aufnahme

3 x PAd2)

Lenalidomid7)

über 2 Jahre

CAD4) + Granocyte + Leukapherese

3 x VCD3)

ErhaltungstherapieUntersuchung freier Leichtketten (FLC) + MRD8) alle 3 Monate

2. PBSCT (falls keine CR)

HDM + TPL5)

HDM + TPL5)

Konsolidierung 2 x R6)

Randomisierung9)

Lenalidomid7)

über 2 Jahre

Lenalidomid7)

falls keine CRLenalidomid7)

falls keine CR

A1 B1 A2 B2

A1 + B1 A2 + B2

Screening

1) Risikoeinschätzung innerhalb der ersten 4 Wochen; Hochrisikopatienten wird Wechsel in eine experimentelle Phase-II-Studie vorgeschlagen (z. B. allogene Transplantation)2) PAd = Bortezomib (PS-341, Velcade) 1,3mg/m² d1,4,8,11; Adriamycin 9mg/m², d1-4; Dexamethason 20mg, d1-4, d9-12, d17-203) VCD = Bortezomib (PS-341, Velcade) 1,3mg/m² d1,4,8,11; Cyclophosphamid 900mg/m², d1, Dexamethason 40mg, d1-2, d4-5, d8-9, d11-124) CAD = Cyclophosphamid 1g/m² d1; Adriamycin 15mg/m², d1-4; Dexamethason 40mg, d1-45) HDM + TPL = Hochdosis-Melphalan 200mg/m² und autologe Stammzelltransplantation6) R = Lenalidomid (Revlimid) 25mg/d, d1-217) Lenalidomid 10mg/d, Steigerung auf 15mg/d nach 3 Monaten8) MRD = minimale Resterkrankung

9) Randomisierung in einen der vier Behandlungsarme A1, B1, A2, B2: A1 = PAd-Induktion und Erhaltungstherapie mit Lenalidomid über 2 Jahre; B1 = PAd-Induktion und Erhaltungstherapie mit Lenalidomid, falls keine komplette Remission erzielt wurde; A2 = VCD-Induktion und Erhaltungstherapie mit Lenalidomid über 2 Jahre; B2 = VCD-Induktion und Erhaltungstherapie mit Lenalidomid, falls keine komplette Remission erzielt wurde

symptomatic MM 1st line treatment

18-70a

3 x PAd

2 x R

CAd + G-CSF + leukapheresis

3 x R-PAd

HDM + TPL

Lenalidomide maintenance

Randomization

2 x R2 x R-PAd 2 x R-PAd

A-I A-II B-I B-II

A-I + A-II B-I + B-II

1) 1)

GMMG HD6-Trial -proposal-

Flowsheet 13.12.20111) high risk patients, optional in phase II trialCRu* = CR unconfirmed (by bone marrow investigation)

2. HDM + TPL (if no CR / CRu*)

???????

Rezidivtherapie: Kooperation GMMG –Studiengruppe mit Studiengruppe

„Refraktäres Myelom“

• Studiengruppe „ Refraktäres Myelom“ (Professor Schmidt-Wolf, ehem. Priv.-Doz. Glasmacher) Kooperation bei VRID, TCID (TCED) und zukünftigen Projekten

ReLApsE-Studie

1) Stammzellmobilisierung und -sammlung wenn kein geeignetes Transplantat von früheren Mobilisierungen vorhanden2) Revlimid-Erhaltungstherapie 10mg/d kontinuierlichR-Revlimid ® (Lenalidomid), D-Dexamethason, HD Mel-Hochdosis Melphalan

Multiples Myelom, 1.-3. Rezidiv18-70 Jahre

Randomisation

3 Zyklen RD

RDbis Progress/ Rezidiv

HD Mel 200mg/m²+ autologe Transplantation

2) R-Erhaltungstherapiebis Progress/ Rezidiv

1) Cyclophosphamid + G-CSF

+ Stammzellsammlung

3 Zyklen RD

1) Cyclophosphamid + G-CSF

+ Stammzellsammlung

bei Progress/ RezidivHochdosistherapie + Auto Tx empfohlen

(außerhalb dieser Studie)

Studienverlauf für Patienten

Gesamtstudiendauer: 2,5 - 3 Jahre

regelmäßige Visits notwendig Routineuntersuchungen und Untersuchungen zum Therapieansprechen Therapie supportive Behandlung

Anzahl der Visits: > 60

Studienteilnahme weil

moderne Diagnostik (FISH, GEP; MRD)

innovatives Konzept (Medikamente, Responseadaptierte Doppel-TPX)

frühzeitiges „Kennenlernen“ des Transplantationszentrums

Stufen“ der gemeinsamen Betreuung

An Prüfzentrum gebunden: - Patientenaufklärung- Studieneinschluss- Diagnostik bei Studieneinschluss- Diagnostik im Verlauf für Endpunkte der Studie (Evaluation des Therapie-ansprechens)

- Hauptverantwortung für Studie - CRF-DokumentationÜberschneidungen:

- Routinebehandlung/auch im Prüfplan vorgesehen (Bisphosphonate) - Gabe der Prüfsubstanz

unabhängig: - Zusätzliche, nicht von Prüfplan geforderte Betreuungng

Fazit

- Gemeinsame Behandlung bedeutet für Praxis Mehrarbeit

- Bitte um Verständnis und Mitarbeit (finanzieller Support gering)

- Praxen haben oft sehr gute „Studieninfrastruktur“(Study Nurse)

- Bisher gute Erfahrung

Aktueller Status Subzentren (25.09.2012)

• Ethikvotum: 71 Subzentren + 3 weitere eingereicht

• schon initiiert: 69 Zentren

• derzeit aktiv: 50 Zentren

• Mitbehandelte Patienten: n = 132 (27 %)

Altenkirchen / StrehlAschaffenburg/Welslau Baden-Baden / StaigerBad Honnef / ForstbauerBad Kreuznach / SchulzBad Mergentheim / HartungBerlin / KieweBerlin / Ilona BlauBerlin Seestraße/ SchmittelBochum / NückelBonn / KoBonn / VerbeekBonn-Beuel / ForstbauerBraunschweig / PiesBuchholz / SchiederCelle / MarquardCoburg / LambertiDarmstadt / KojouharoffDortmund / LathanDuisburg / Selbach, AnhufErfurt / WenigerEschweiler / StaibFrankfurt / BollingFrankf.NW-KH / WeidmannFrankfurt Maingau KH/ Böck

Frankfurt / Prof. ChowFrechen / SchulzGießen / Schließer Hamburg / Engel (HOPA)HH-Schnelsen /Müller-HagenHH-Lerchenfeld / WolffHanau / FauthHanau Klinikum / ImmenschuhHeidelberg / Karcher/FuxiusHeilbronn / KoniczekHeilbronn / Martens (SLK)Hennigsdorf/SpeidelIdar-Oberstein / RoemerKaiserslautern / ReebKarlsruhe / ProcacciantiKoblenz / Thomalla (InVO)Köln / ReiserKöln / SchmitzKöln-Holweide / SchulteKöln / MVZ WeihrauchKronach / StauchLandshut / Vehling-KaiserLebach / KremersLüneburg / GoldmannMainz / Papesch

Mannheim / HenselMarburg / BalserNeunkirchen / SchmidtNürtingen / GolfOberhausen / SteinigerOffenbach / BöckOstfildern Paracelsus / AbelePforzheim / DencaussePinneberg / LeonhardPirmasens / ScheuerSiegburg / FronhoffsSiegen / KlumpSingen / Fietz Speyer / Franz-WernerStuttgart / Denzlinger Trier / GrundheberTrier / Kirchen (Brüder-KH)Trier / RendenbachTrier / Mahlberg (Mutterh.)Troisdorf / ForstbauerViersen / ReiterWendlingen / EckertWesterstede / JanssenWolfsburg / Gabrysiak

MM5-Studie - SAEs nach Organsystem /SARs / SUSARs – I (Stand 10.09.2012)

A1 (PAd) B1 (PAd) A2 (VCD) B2 (VCD) Total

Number of SAEs 80 102 98 57 337

Number of Subjects with at least one SAE 50 56 58 36 200

Number of SAE per SOC * 87 115 114 63

SOC: Blood and lymphatic system disorders 2 5 8 5 20

SOC: Cardiac disorders 2 6 3 2 13

SOC: Eye disorders 0 1 0 0 1

SOC: Ear and labyrinth disorders 1 0 0 1 2

SOC: Endocrine disorders 0 0 2 0 2

SOC: Gastrointestinal disorders 15 11 11 9 46

SOC: General disorders and administration site conditions 12 13 16 8 49

SOC: Hepatobiliary disorders 0 1 0 0 1

SOC: Immune system disorders 0 0 2 0 2

SOC: Infections and infestations 25 30 33 13 101

SOC: Injury, poisoning and procedural complications 7 5 3 2 17

SOC: Investigations 2 3 5 3 13

SOC: Metabolism and nutrition disorders 3 4 5 1 13

SOC: Musculoskeletal and connective tissue disorders 3 5 5 2 15

* The sum of SAE listed per SOC exceeds the total number of SAEs due to multireaction events (more than one diagnose per event + different SOC-assignment)

MM5-Studie - SAEs nach Organsystem /SARs / SUSARs - II

A1 B1 A2 B2 Total

SOC: Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) 2 0 1 2 5

SOC: Nervous system disorders 3 8 7 7 25

SOC: Psychiatric disorders 0 3 2 1 6

SOC: Renal and urinary disorders 1 5 6 2 14

SOC: Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 2 9 0 2 13

SOC: Skin and subcutaneous tissue disorders 1 0 2 0 3

SOC: Surgical and medical procedures 2 3 1 0 6

SOC: Vascular disorders 4 3 2 3 12

Number of SARs 35 41 45 31 152

Number of SUSAR 2 2 3 2 9

häufigste SAEs: Infektionen, gastrointestinale Symptome, „general disorders“SUSARs: außergewöhnlich schwer verlaufende Influenza-Infektionen (H1N1) (2), schwer verlaufende Pneumonie, Thrombosen (Induktionstherapie) (4), Guillain-Barré-Syndrom, benigner Hauttumor (Op)

First patient in:

26.07.2010

Aktuelle Rekrutierung:

n=494 Patienten

Aktuell „on study“

n=412 Patienten

Rekrutierung MM5

geplantregistriert

Soll: ca. 7 Pat./Monat (erste 6 Monate)

Soll: ca. 15 Pat./Monat (ab Monat 7)

MM5 - Aktueller Stand (27.09.2012)

MM5 - Aktueller Stand (27.09.2012)

Hauptprüfstellen:

Initiiert: n=31 Aktiv (min. 1 Pat): n=29

Charité Campus Benjamin Franklin Berlin, Charité Campus Mitte Berlin,Helios Klinikum Berlin-Buch,Städt. Kliniken Bielefeld, Klinikum Braunschweig, UK Bonn, Klinikum Chemnitz,Klinikum Cottbus,Klinikum Darmstadt, UK Essen,KH Essen-Werden,UK Frankfurt/Main,Kath. KH Hagen, Hamburg Altona,Hamburg St. Georg,Ev. Krankenhaus Hamm

Siloah Hannover, UK Heidelberg, UK Homburg/Saar, Westpfalz-Kl. Kaiserslautern,UK Köln, Klin. Ludwigshafen, UK Mainz, UK Mannheim, J. Wesling Klinikum Minden,Franziskus-KH Mönchengladbach, Klinikum Harlaching, MünchenParacelsus-KH Osnabrück, KH Schwäbisch Hall, UK Tübingen, Ammerland-Klinik Westerstede

Participating and associated sites

years since first HDM

OS P

roba

bility

0 1 2 3 4 5 6 7 8

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Overall Survival ITT

HD2HD3/HD4

Verbesserung des Gesamtüberlebens innerhalb der GMMG-Studien HD2-HD4 (HD3 50% Thalidomid, HD4 50% Bortezomib/50% Thalidomid)

Multiples Myelom: Prognose

„Standard für die Induktionstherapie war bislang VAD, so dass der Ersatz der ohnehin nicht sehr wirksamen Substanz Vincristin durch Bortezomib entsprechend dem GMMG/HOVON-Protokoll als neuer Standard für die Induktionstherapie anzusehen ist. Dies entspricht auch der Bewertung der deutschen Studien-gruppe GMMG.“

MDK Gutachten Prof. Heyll, August 2009

PAD (Vel/Dex) zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit multiplen Myelom

© 2009 OptumHealth Education

Treatment options for patients eligiblefor transplantation

Induction

‘Traditional’VAD

CyDex

Bortezomib-based:VelDex

VTDPADVCD

IMiD-based:Thal/Dex

TADCTDRd

VRD

Stem cell harvestHigh-dose melphalan

Stem cell infusion

GMMG-Studientreffen in HeidelbergOktober 2010

Die GMMG Websitewww.gmmg.info

informiert Patienten und teilnehmende Zentren über die Aktivitäten der Studiengruppe (aufgelegte Studien, Projekte, Newsletter und Publikationen).

den teilnehmenden Zentren werden Hilfsmittel zur Erleichterung der Studiendurchführung bereitgestellt.

Vielen Dank!

BMBF

Allen teilnehmenden Patienten

Allen Prüfzentren

HOVON

Pharmazeutische Industrie

KKS