HämatopoetischeStammzelltransplantation

undImmuntherapie

PD Dr. Stephan ImmenschuhInstitut für Transfusionsmedizin

Transplantationsimmuno-logische Grundbegriffe

Transplantat-Varianten

autolog vom Patienten selbstsyngen vom genetisch identischen Spender

(auch: isolog / isogen)

allogen vom genetisch differenten Spender(auch: homolog / homogen)

xenogen von einer anderen Spezies(auch: heterolog / heterogen)

Immunologisch

Transplantat-Varianten

autolog vom Patienten selbstsyngen vom genetisch identischen Spender

(auch: isolog / isogen)

allogen vom genetisch differenten Spender(auch: homolog / homogen)

xenogen von einer anderen Spezies(auch: heterolog / heterogen)

Immunologisch

Allogene Inkompatibilitäten

HLA Allel non-HLA Inkompatibilität

identisch identisch keine

different identisch Major

identisch different Minor

different different Major + Minor

Was sind Stammzellen?

Zellen, die identische Kopien von sich selbst herstellen, aber auch in spezialisierte Zellen ausdifferenzieren können.

Historisches zur hämatopoetischen

Stammzelltransplantation

1968 KMT (Geschwister) zur Therapie einer hereditärenImmundefizienz (Gatti et al.)

1973 allogene Knochenmarktransplantation von unverwandtem Donor (Speck et al.)

1985 Transplantation peripherer Blutstammzellen (Körbling et al.)

1988 Stammzelltransplantation mit Nabelschnurblut (Gluckman et al.)

1990 Nobelpreis für J.E. Murray und E. Donnall Thomas

2006 mehr als 10.000.000 Knochenmark- undStammzellspender weltweit

Allogene Stammzelltransplantation

Indikationen und Prinzip der allogenen hämatopoetischen

Stammzelltransplantation

Indikationen zur allogenen SCT

sowie M. Hodgkin und angeb. Erkrankungen wie SCID, Thalassämie

Indikationen zur autologen SCT

Häufige Indikationen und Ergebnisse

Ablauf einer Stammzelltransplantation

Stammzellgewinnung

Knochenmarkentname

Knochenmarkentname

Periphere Stammzellspende

Periphere Stammzellspende

Hämatopoetisches Stammzellpräparat

Apherese

Nabelschnurblut

Nabelschnurblut

Vorteile:• Schnelle Verfügbarkeit• Hoher relativer Stammzellgehalt• Geringe Viruskontamination • Naives T-Zell-System• weniger GvHD• Stammzellplastizität ?

Nachteile:• Begrenzter absoluter Stammzellgehalt• Verzögerte lymphohämatopoetische Rekonstitution• Fehlende Option der Zweitspende (oder DLI)

Manipulation allogener Knochenmark- und Blutstammzelltransplantate

• Abtrennung von Erythrozyten bei AB0-Inkompatibilität

• Kryokonservierung

• T-Zelldepletion / CD34-Selektion

Risiken bei der allogenen Stammzelltransplantation

Komplikationen der allogenen SCT

• Nebenwirkungen der Chemo- und Strahlentherapie

• Infektionen durch

- Bakterien

- Viren

- Pilze

Komplikationen der allogenen SCT

• fehlendes Engraftment des Transplantats

• Transplantatabstoßung

• Graft versus Host Disease (GvHD)

Zielorgane: Haut, Darm, Leber

GvHD der Haut

GvHD der Haut

Akute Graft versus Host Disease (GvHD)

Grad der GvHD Haut Darm Leberinnerhalb der Exanthem Diarrhö Bilirubineinzelnen Organsysteme (% der Körperoberfläche) ml/d mg/dlr

1 0 - 25 > 500 2 - 3

2 25 - 50 > 1000 3 - 6

3 > 50 > 1500 6 - 15

4 Blasen Ileus > 15

Przepiorka, D. et al., Bone Marrow Transplant. 15: 825 - 828, 1995

Prophylaxe der akuten GvHD

medikamentös:• CSA / MTX

– Cyclosporin A spiegeladaptiert Tag -1 bis ca. 180– Methotrexat 15mg/m2 Tag 1, 10mg / m2 Tag 3, 6

• alternativ:– Cyclosporin A + Prednisolon– Cyclosporin A + Mycophenolat Mofetil (MMF)– FK 506

durch Transplantatmanipulation:• T-Zell-Depletion• CD34-Selektion

Die Bedeutung von HLA bei der allogenen

Stammzelltransplantation

HLA Polymorphismus

Gene Allele

HLA-A 545HLA-B 894HLA-C 307HLA-DRB 577HLA-DQB1 83

Stand April 2007

Zeit (Tage)

14001200

1000800

600400

2000

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.10.0

matched

mismatched

N=223

P=0.03

Übe

rlebe

n

HLA Matching und Überleben

Wichtig für allogene KMT: HLA-A, B, C, DRB1, DQB1 (4-digit)

HLA mismatches versus graft survival

Days after Transplant0 20 40 60 80 100

Prob

abili

ty1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

HLA Mismatch: 3 Loci

HLA Genotypic Match

2 Loci

0 Locus

1 Locus

? HLAeffect

non HLAeffect

HLAeffect

Stammzelltransplantation

HLA mismatches versus graft survival

Nierentransplantation

Wichtig für Nierentransplantation: HLA-A, B, DR (2-digit)

Stammzellspendersuche

Ablauf einer Fremdspendersuche

Zentrales Knochenmarkspenderegister Deutschland - ZKRD

GVH und GVL Effekt

Hautläsionen infolge GvHD

Nachweis der T-Lymphozyten desOrganspenders (HLA-A2 positiv)in einer Hautbiopsie des Rezipienten(HLA-A2 negativ)

GvHD nach Lebertransplantation

Fefer A, Sullivan KM, Weiden P, Buckner CD, Schoch G, Storb R, et al. Graft versus leukemia effect in man: the relapse rate of acute leukemia is lower after allogeneic than after syngeneic marrow transplantation. Prog Clin Biol Res 1987; 244:401-8.

O Transplantation vom Zwilling: Keine GVH 75% Rezidive

O Transplantation vom allogenen Spender: GVH Rate: 70% 62% Rezidive

GVL: Graft versus leukemia effect

Der ideale Knochenmarkspender: Der eineiige Zwilling?

GVHD wird ausgelöst durch T-Zellen

Dann nehmen wir sie eben raus: T-Zell-Depletion

Marmont AM, Horowitz MM, Gale RP, Sobocinski K, Ash RC, van BekkumDW, et al. T-cell depletion of HLA-identical transplants in leukemia. Blood 1991;78(8):2120-30.

Dann tun wir sie eben wieder rein: Donor Lymphozyten Infusion (DLI)

Kolb HJ, Schattenberg A, Goldman JM, Hertenstein B, Jacobsen N, Arcese W, et al. Graft-versus-leukemia effect of donor lymphocytetransfusions in marrow grafted patients. European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party Chronic Leukemia. Blood 1995;86(5):2041-50.

GVH und GVL Effekt

Kaplan-Meier Kurve der Remission nach Allogener KMT bei LeukämieWeiden et al. 1979

Abhängigkeit der Mortalität vomSchweregrad der aGVHDGratwohl et al. 2002

Balance zwischen GvH- und GvL-Reaktion

GVHT-Lymphozyten gegen GvHR Organe überwiegen

GVL T-Lymphozyten gegen maligne Zellen überwiegen

Abstoßungsproblematik Allogene Immuntherapie

Balance zwischen GvH- und GvL-Reaktion

Problem

Maßnahmen zur Verminderung der GvHD schwächen die GvL

Maßnahmen zur Stärkung der GvL stärken die GvH

Lösung

Trennung von GvHD und GvL

Mögliche zukünftige Lösung:Gezieltes Mismatching fürMinor Histokompatibilitätsantigene

Minor Histokompatibilitätsantigene

HLA Klasse I

Exprimiertes Protein,von dem Spender undEmpfänger unterschied-liche Varianten besitzen

Minor Histokompatibilitätsantigeneauf hämatopoetischen Zellen

HA-1HA-2BCL2A1