Handbuch Tuberkulose 2012 It

5/19/2018 Handbuch Tuberkulose 2012 It

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Manuale della tubercolosi


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2 Lega polmonare svizzera | aprile 2012

Impressum

Edizione e redazioneLega polmonare svizzeraSdbahnhofstrasse 14cCasella postale3000 Berna [email protected]

Informazioni sulla tubercolosiCentro competenza tubercolosiSdbahnhofstrasse 14cCasella postale3000 Berna 14Tel. 031 378 20 [email protected]

EditoriLega polmonare svizzeraUfficio federale della sanit pubblica

Gruppo di redazioneJrg Barben (SGPP), Christoph Berger (PIGS), Thomas Bodmer (IFIK),

Jean-Marie Egger (LPS), Giorgio Merlani (medico cantonale TI), Peter Helbling (OFSP),Jean-Paul Janssens (HCUGE), David Nadal (SGInf), Laurent Nicod (CHUV),Alexander Turk (Zrcher Hhenklinik Wald), Branka Vukmirovic (ODM),Jean-Pierre Zellweger (LPS), Stefan Zimmerli (SGInf)

Foto di copertinaRolf Siegenthaler, Berna

ImpostazioneIn flagranti werbeagentur bsw, Lyss

Composizione e correzione

Typopress Bern AG, Berna

Riproduzione autorizzata con indicazione della fonte

Tubercolosi


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3 Lega polmonare svizzera | aprile 2012

Come il precedente, questo Manuale della tuber-colosi il risultato di un lavoro di squadra e di unconsenso tra specialisti e cerca dintegrare le pi

recenti conoscenze. Vuole anche essere unopera

di riferimento bibliografico. La Lega polmonare sviz-

zera ringrazia gli autori per il loro prezioso contri-buto.

Jean-Pierre Zellweger luglio 2011

Bibliografia1 Fellrath JM, Zellweger JP. La jeune fille et la mort. Swiss

Medical Forum. 2010;10(23):40911.2 World Health Organization STBD. Global Tubercu losis

Control. WHO report 2010. [report]. 2010.3 World Health Organization. Treatment of tuberculosis.

Guidelines. 4th edition. Geneva: World Health Organ-ization 2009.

4 World Health Organization. Guidelines for the pro-grammatic management of drug-resistant tuberculosis.Emergency update 2008. Geneva 2008.

La tubercolosi tornata a essere una malattia dat-tualit nellambito medico come in quello dei mezzidi comunicazione, nonch nellagenda dei servizi

della sanit pubblica. C di che rallegrarsene? Cisignifica anche che, contrariamente a quanto previ-sto dallOMS, non si riusciti a debellare la malattiaentro il 2010. A determinare lerrore di valutazione

hanno contribuito in misura rilevante lepidemia delvirus HIV, lemergenza delle forme di tubercolosi

multiresistenti e anche gli ostacoli che incontrano inumerosi ammalati per accedere alle cure.

Certo, in Svizzera la malattia conosciuta e trattatain modo efficace, ma rimane un piccolo gruppo diammalati per i quali la malattia rappresenta un cari-co psicologico, sociale e finanziario di notevole

entit. Inoltre, i tempi fino alla diagnosi sono a voltelunghi, troppo lunghi, e possono sfociare in veri epropri drammi [1]. In alcuni Paesi vicini a noi lasituazione ben peggiore, anche se globalmente

lOMS prudentemente ottimista sullevoluzione

finale della lotta contro la tubercolosi [2].

Il Manuale della tubercolosi aveva bisogno di

un aggiornamento. I capitoli sullepidemiologia, suimetodi di diagnosi, sullimpiego dei test dellInter-ferone Gamma nel sangue e sullindividuazione

della malattia negli immigrati sono stati completa-

mente riscritti, gli altri capitoli rivisti e completati neipunti cambiati rispetto alledizione precedente. Il

capitolo sul trattamento stato in particolare adat-tato alle nuove raccomandazioni dellOMS [3, 4] perquanto concerne la scelta dei trattamenti e il rischiodi multiresistenza.

Prefazione alla 3aedizione

Tubercolosi


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Tubercolosi

Lega polmonare svizzera | aprile 2012

Contenuto

8 1 Epidemiologia della tubercolosi in Svizzera1.1 Numero di casi e incidenza della tubercolosi1.2 Provenienza delle persone affette da tubercolosi1.3 Struttura per classi det dei casi di tubercolosi 200520091.4 Distribuzione dei casi di tubercolosi in base al sesso 200520091.5 Conferma della tubercolosi nella coltura micobatteriologica1.6 Determinazione della specie nellambito del complessoMycobacterium tuberculosis1.7 Sistemi di organi colpiti

1.8 Resistenze ai farmaci antitubercolari1.9 HIV-TB1.10 Commento

16 2 Eziologia, trasmissione e forme morbose2.1 Eziologia2.2 Trasmissione2.3 Infezione2.4 Progressione dellinfezione tubercolare latente in malattia2.5 Malattia

2.5.1 Tubercolosi primaria2.5.2 Riattivazione della tubercolosi polmonare2.5.3 La tubercolosi infantile2.5.4 La tubercolosi extrapolmonare

2.5.4.1 Linfadenite tubercolare2.5.4.2 Tubercolosi pleurica2.5.4.3 Tubercolosi urogenitale2.5.4.4 Tubercolosi ossea2.5.4.5 Meningite tubercolare2.5.4.6 Tubercolosi miliare

23 3 Linfezione da M. tuberculosis3.1 Individuazione di uninfezione tubercolare latente (LTBI)

3.1.1 Il test della tubercolina3.1.1.1 Principio del test

3.1.1.2 Interpretazione del test3.1.1.3 Valore predittivo del test della tubercolina

3.1.2 I test sanguigni (Interferon Gamma Release Assays; IGRA)3.1.2.1 Principio dei test e caratteristiche tecniche3.1.2.2 IGRA-Test registrati3.1.2.3 Interpretazione del test3.1.2.4 Valore predittivo dellIGRA-Test3.1.2.5 Vantaggi e svantaggi dellIGRA-Test rispetto al test della tubercolina

3.1.3 Indicazioni per il test della tubercolina e per lIGRA-Test3.2 Fattori di rischio di uninfezione tubercolare

3.2.1 Fattori di rischio del caso indice3.2.1.1 La diffusione della malattia

3.2.1.2 La prossimit dellesposizione al caso indice3.2.1.3 La durata dellesposizione al caso indice3.2.2 Fattori di rischio della persona entrata in contatto
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3.3 Lindagine ambientale3.3.1 Il decorso dellindagine ambientale nei casi normali

3.3.2 Situazioni particolari3.3.2.1 Neonati e bambini fino ai 12 anni3.3.2.2 Ricerca della fonte del contagio (indagine centripeta)3.3.2.3 Indagini in ospedale3.3.2.4 Indagini nella scuola3.3.2.5 Indagini sui passeggeri dei voli

3.4 Esame preventivo di pazienti con immunosoppressione / immunodeficienza in vista di un possibiletrattamento per una LTBI

3.5 Esame preventivo del personale che per motivi professionali in contatto con soggetti affettida tubercolosi3.5.1 Esame in caso dassunzione3.5.2 Ulteriori esami

3.6 Trattamento dellinfezione tubercolare latente (LTBI)3.6.1 Indicazioni per il trattamento della LTBI3.6.1.1 Pazienti HIV positivi3.6.1.2 Persone che vivono nello stesso ambiente di un paziente affetto da tubercolosi

contagiosa3.6.1.3 Conversione recente della reazione alla tubercolina con immagine radiologica normale

del torace3.6.1.4 Portatori di focolai tubercolari residui (radiografia del torace)3.6.1.5 Altri soggetti con elevati fattori di rischio per una riattivazione della tubercolosi3.6.1.6 Soggetti con meno di 35 anni3.6.1.7 Soggetti con pi di 35 anni

3.6.2 Schemi terapeutici dellinfezione tubercolare latente3.6.2.1 Schema terapeutico consigliato3.6.2.2 Schemi alternativi3.6.2.3 Schema del trattamento della LTBI per contatto con un caso di tubercolosi multiresistente3.6.2.4 Interazioni ed effetti collaterali3.6.2.5 Osservanza terapeutica del trattamento della LTBI

40 4 Diagnostica della malattia4.1 Ricerca passiva e attiva della malattia4.2 Esame radiologico4.3 Acquisizione dei campioni4.4 Microbiologia

4.4.1 Batteriologia4.4.2 Diagnostica di laboratorio

4.4.2.1 Individuazione con esame microscopico degli agenti patogeni4.4.2.2 Individuazione con tecniche di genetica molecolare degli agenti patogeni

e delle resistenze4.4.2.3 Compendio: interpretazione dei primi risultati di laboratorio4.4.2.4 Individuazione colturale degli agenti patogeni4.4.2.5 Identificazione di micobatteri individuati mediante colture4.4.2.6 Lesame delle resistenze
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Tubercolosi


47 5 Trattamento della tubercolosi5.1 Esami prima del trattamento

5.2 Farmaci antitubercolari5.3 Categorie di trattamento e schemi terapeutici standard

5.3.1 Nuovi casi di tubercolosi5.3.2 Pazienti tubercolotici gi trattati precedentemente

5.3.2.1 Sospetto moderato di una resistenza ai farmaci5.3.2.2 Sospetto elevato, risp. individuazione, di una resistenza ai farmaci

5.4 Principi terapeutici5.5 Situazioni terapeutiche particolari

5.5.1 Meningite o encefalite tubercolare5.5.2 Tubercolosi disseminata5.5.3 Tubercolosi vertebrale5.5.4 Tubercolosi linfonodale

5.5.5 Epatopatie e trattamento della tubercolosi5.5.6 Insufficienza renale e trattamento della tubercolosi5.5.7 Tubercolosi nei bambini5.5.8 Tubercolosi durante la gravidanza e lallattamento5.5.9 Tubercolosi e immunosoppressione (naturale, virale o farmacologica)5.5.10 Indicazioni per una terapia con corticosteroidi5.5.11 Tubercolosi resistente e multiresistente

5.6 Prospettive per il futuro5.6.1 Nuovi farmaci per il trattamento della tubercolosi5.6.2 Altre opzioni terapeutiche

5.7 Monitoraggio del paziente5.7.1 Isolamento in ospedale5.7.2 Compliance del paziente e assunzione controllata direttamente dei farmaci

(DOT = Directly Observed Treatment)5.7.3 Controlli clinici nel corso del trattamento5.7.4 Controlli degli espettorati nel corso del trattamento5.7.5 Radiografie del torace nel corso del trattamento5.7.6 Controllo dopo la fine del trattamento5.7.7 Risultati del trattamento5.7.8 Effetti collaterali di farmaci antitubercolari

5.7.8.1 Epatotossicit5.7.8.2 Neurotossicit5.7.8.3 Artrite5.7.8.4 Reazioni cutanee

5.7.9 Interazioni con altri farmaci

64 6 Procedura di dichiarazione e sorveglianza epidemiologica6.1 Classe medica6.2 Laboratori6.3 Medico cantonale6.4 LUfficio federale della sanit pubblica6.5 Sorveglianza epidemiologica6.6 Il Centro competenza tubercolosi

66 7 Vaccinazione BCG7.1 Utilit della vaccinazione7.2 Epidemiologia della tubercolosi nei bambini al di sotto dei 5 anni in Svizzera

7.3 Indicazioni7.4 Aspetti pratici7.5 Complicazioni
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Tubercolosi


69 8 Tubercolosi fra i migranti in Svizzera8.1 Ripartizione della tubercolosi per gruppi di migranti

8.2 Diagnostica8.3 Ricerca attiva della tubercolosi nei richiedenti lasilo8.4 Rilevamento passivo8.5 Come comportarsi in pratica nel trattamento della tubercolosi8.6 Infezioni tubercolari latenti e indagini ambientali

74 9 Assicurazione della qualit nella lotta contro la tubercolosi in Svizzera9.1 Processi9.2 Criteri di misura della qualit

82 10 Aspetti finanziari e basi legali10.1 Assicurazione malattie

10.2 Assicurazione contro gli infortuni10.3 Ufficio cantonale della sanit10.4 Datori e datrici di lavoro10.5 Privati10.6 Situazioni particolari

10.6.1 Tubercolosi fra i richiedenti lasilo 10.6.2 Persone in stato di soggiorno irregolare 10.6.3 Assunzione dei farmaci sotto controllo diretto

10.7 Quadro dassieme degli enti che si assumono i costi

88 11 Informazioni e indirizzi utili11.1 Pubblicazioni/Materiali11.2 Internet

11.2.1 Elenco degli indirizzi11.2.2 Modelli di formulari11.2.3 Altri servizi

11.3 Hotline Tubercolosi per il personale medico

89 12 Servizi competenti tubercolosi
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Tubercolosi | 1 Epidemiologia della tubercolosi in Svizzera


Nel 2009 i casi di tubercolosi segnalati in Svizzera am-montavano a 7,1 per 100 000 abitanti. Lincidenza segna-lata, che al denominatore si riferisce alla popolazioneresidente, in realt idonea per il confronto con altriPaesi, pur non essendo esatta poich ca. un terzo dei casiproviene da gruppi di popolazione che non sono inclusinella statistica degli abitanti (persone richiedenti lasilo ealtri stranieri statisticamente non rilevati che in parte

sostano per un breve periodo in Svizzera).

Secondo la statistica sulla mortalit dellUfficio Federaledi Statistica, tra il 2005 e il 2008 si contavano ancora20 decessi per tubercolosi (TB) ogni anno. I tre quartierano persone con pi di 64 anni. Tra il 1997 e il 2004sono stati registrati 27 decessi per TB allanno.

1.2 Provenienza delle persone affetteda tubercolosi

Lincidenza della TB nel 2009 contava 2,8 casi per100 000 persone di nazionalit svizzera. Tuttavia, almenoil 22% di questi casi era nato allestero, mentre il Paesedi origine nel 46% dei casi di nazionalit svizzera non erastato indicato.

Secondo lo standard internazionale il Paese di origine lindicazione pi appropriata per riuscire a distinguere tracasi locali e stranieri [1]. Tuttavia, in un terzo dei casi le

In Svizzera, il calo continuo della tubercolosi (TB) in attoda decenni ha raggiunto nel 2007 il livello pi bassocon 478 casi denunciati. La lieve ripresa con i 556 casiregistrati nel 2009 stata determinata principalmenteda pazienti che provengono dalla regione del CornodAfrica. Il numero assoluto di casi di tubercolosi in per-sone di origine svizzera continua a scendere. La loropercentuale, relativa a tutti i casi di tubercolosi nel 2009,

si attestava sempre al 24%.Negli anni 20052009 il 6,7% dei ceppi presenti in Sviz-zera era resistente ad almeno uno dei principali farma-ci antitubercolari. Una resistenza allisoniazide risultavacon il 5,5% tra le pi frequenti. La percentuale dei casimultiresistenti (resistenti contro almeno isoniazide erifampicina) era pari ad un 1,4% di tutti i casi. Pertanto,la situazione delle resistenze stabile dallinizio deirilevamenti del 1996. I principali fattori di rischio perle resistenze sono un trattamento antitubercolare pro-gresso e la provenienza da un Paese con problemi diresistenze.

1.1 Numero di casi e incidenzadella tubercolosi

Negli anni 20052009 i casi di tubercolosi notificatiallUFSP sono stati complessivamente 2637. Nel 2007 stato raggiunto un minimo storico con 478 (fig. 1).

1 Epidemiologia della tubercolosi in Svizzera

Fig. 1 Numero di casidi tubercolosi denunciati,Svizzera 19962009

900

800

700

600

500

400

300

200

100

01996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Numerodicasi


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Dalle dichiarazioni integrative emergono diverse catego-rie di stranieri (tabella 1). Per il 19% di tutti i casi di TB del

periodo 20052009 si trattava quindi di richiedenti lasiloe di rifugiati, che potevano essere entrati nel Paese in anniprecedenti. Da unindagine di screening della TB condottanegli anni 2004/2005 tra persone richiedenti lasilo eranoemersi 14 casi di tubercolosi polmonare per 10 000 richie-denti lasilo, confermati dagli esami colturali fatti nei90 giorni successivi alla richiesta di asilo. Negli anni 2007e 2008 il numero registrato era di 12 per 10 000 [2]. Ilnumero delle richieste di asilo in quegli anni oscillava tra10 795 (2005) e 16 606 (2008) (www.bfm.admin.ch).

Laumento dei casi di TB dopo il 2007 (fig. 1) sostan-

zialmente riconducibile allaumento di richiedenti lasilosomali e in particolare eritrei degli anni 2008 e 2009, chea quellepoca rappresentavano il 25% delle richieste diasilo. Anche se il numero delle richieste di asilo di eritreie somali nel 2009 diminu della met rispetto al 2008,il numero di casi di TB di questo gruppo aument e piprecisamente tocc 91 casi di TB su un totale di 159 trai richiedenti lasilo e rifugiati del 2009, rispetto ai 47 casidi TB su un totale di 109 del 2008 e ai 21 casi di TB su74 del 2007.

Il rapporto temporale tra la richiesta di asilo e la TB dimostrabile sulla base dei casi di TB dei richiedentilasilo e rifugiati somali degli anni 20002007, quandoquesto gruppo raggiunse una dimensione stabile:allepoca, ogni anno, le richieste di asilo di somali eranoallincirca 500 e i somali in processo di asilo erano sempreallincirca 3700. Un terzo abbondante (17/45) dei casidi TB veniva diagnosticato nei 90 giorni successivi allarichiesta di asilo, mentre i casi restanti si manifestavanosolo distribuiti negli anni successivi (fig. 2).

dichiarazioni integrative dei medici non contenevanonessuna indicazione sul Paese di origine e neppure sulla

nazionalit. Eppure nel 99,1% dei casi almeno luno olaltra erano noti. Dalla combinazione di questi datiemerge che il 71% dei casi del periodo 20052009 eranato allestero e/o era di nazionalit straniera. Negli ul-timi decenni laumento proporzionale della percentualedi casi di TB tra gli stranieri della Svizzera imputabilesoprattutto al calo della TB tra gli Svizzeri.

Tabella 1 Categorie di provenienza dei casi di tubercolosi20052009

n %

Nazionalit svizzera senza alcunriferimento a nascita allestero

755 29%

Nazionalit svizzera con luogo dinascita allestero

176 7%

Lavoratore straniero 845 32%

Richiedenti lasilo o rifugiati 511 19%

Altri stranieri e nessuna specifica 326 12%

Nazionalit e Paesi di nascitanon noti

24 1%

Totale 2637 100%

Fig. 2 Richiedentilasilo e rifugiati somalidegli anni 20002007:durata dalla richiesta diasilo fino alla diagnosidi tubercolosi

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Durata dalla richiesta di asilo (anni)

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

NumerodidiagnosidiTBpertrimestre


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10



Negli anni 20052009 sono stati registrati ancora 47 casidi TB in bambini sotto i 5. Di questi 24 avevano meno di

2 anni. In totale 12 erano svizzeri e 35 stranieri. Anchequesti ultimi erano per la maggior parte nati in Svizzera(provenienza: Europa sud-orientale, Africa, Portogallo,Cina/Tibet).

In 38 di questi 47 casi la malattia aveva colpito i polmoni,coinvolgendo in parte anche altri organi. In un solo casointeressava ossa, linfonodi intratoracici ed extratoracici,senza coinvolgimento dei polmoni.

Di tutti questi 47 casi, 5 di meningite e un altro di unamalattia disseminata devono essere classificati come

gravi, che potenzialmente sarebbero stati prevenibilimediante vaccinazione (Bacille Calmette-Gurin, BCG).In totale allUFSP stato denunciato un solo decesso(TB-Meningite con batterio multiresistente in un bambinodi origine tibetana).

1.4 Distribuzione dei casi di tubercolosiin base al sesso 20052009

Il 59% dei casi di provenienza svizzera era di sessomaschile, tra quelli di provenienza straniera il 53%. Tra irichiedenti lasilo il 69% erano uomini, tra i non richie-denti lasilo di origine straniera la percentuale era del46%. Lultima categoria citata comprende una maggio-ranza maschile tra gli europei, mentre la maggioranzadei casi di TB di origine africana, asiatica e americana siregistra nel sesso femminile.

quindi prevedibile che, dopo un aumento di richiestedi asilo, i casi di TB segnalati nel gruppo di popolazione

in questione aumentino immediatamente. Si deve tutta-via tenere presente che si tratta per una maggior partedi un aumento dilazionato su molti anni. Ci quantoemerge dallesperienza internazionale con la TB deglimigranti [3, 4].

1.3 Struttura per classi det dei casidi tubercolosi 20052009

Let media dei casi di origine svizzera era di 67 anni,mentre quella dei migranti di 33 (fig. 3).

La distribuzione per et dei casi di TB nella popolazioneimmigrata espressione di almeno due effetti: da un latola TB nei Paesi ad alta prevalenza principalmente unamalattia delladulto in giovane et, dallaltro i migrantisono piuttosto giovani e non tutti rimangono in Svizzerafino alla vecchiaia. Ci riguarda in particolare i richie dentilasilo.

Il calo persistente della TB tra la popolazione locale dellaSvizzera ha prodotto, almeno negli ultimi 100 anni, uncostante aumento dellet media degli ammalati. Ineffetti, il rischio di contrarre questa malattia durante lavita massimo nelladulto di giovane et. Tuttavia, perle generazioni pi vecchie di oggi il rischio residuo diammalarsi che ancora persiste nella vecchiaia pi altodel rischio di ammalarsi delle giovani generazioni. Questeultime, infatti, nei primi decenni della loro vita non hannoavuto alcuna occasione di esporsi al contagio. Ecco per-ch tra i soggetti nati in Svizzera la TB sembra essere unamalattia della vecchiaia [5].

Fig. 3 Distribuzioneper et dei casi ditubercolosi in Svizzera20052009, in basealla provenienza

350

300

250

200

150

100

50

0

0

4

5

9

10

14

15

19

35

39

55

59

75

79

20

24

40

44

60

64

80

84

25

29

45

49

65

69

85

89

30

34

50

54

70

74

90

94

95

99

Numerodicasiin5anni

Et in anni StranieriSvizzeri


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11



1.7 Sistemi di organi colpiti

Nel 72% dei casi erano coinvolti i polmoni (tabella 3). Il55% dei casi presentava una forma puramente polmonaree il 17% sia con coinvolgimento polmonare che extrapol-monare. Il 28% manifestava solo una forma extrapolmo-nare. Solo nel 30% delle tubercolosi polmonari era statorilevato un espettorato microscopicamente positivo, in unaltro 12% risultava negativo. Nel 58% dei casi di tuber-colosi polmonare allUFSP non perviene alcun risultatomicroscopico sullespettorato. Da una domanda presen-tata ai laboratori su tutti i 24 casi di tubercolosi polmo-nare rilevata in richiedenti lasilo negli anni 20042005 e20072008 che, nonostante coltura positiva, avevano un

risultato microscopico dellespettorato non noto, sonoemersi i seguenti risultati: 8 casi con espettorato microsco-picamente positivo e 12 con espettorato negativo, in 4 casilespettorato non era stato microscopicamente esami-nato. In realt, queste informazioni spesso erano dispo-nibili presso i laboratori, ma non venivano segnalateallUFSP. Per lindagine ambientale si tratta di un elementoimportante: in caso di tubercolosi polmonare con risultatodellespettorato non noto, i responsabili cantonali devonosempre richiedere questo importante criterio al laboratorio,qualora non venga notificato.

Tabella 3 Organi colpiti nei casi di tubercolosi20052009

n %

Numero totale di casi 2637

Polmone 1888 72% esame microscopico positivo 552

coltura positiva (qualsiasicampione)

1579

Linfonodi extratoracici 380 14%

Pleura 183 7%

Linfonodi intratoracici 201 8%

Tratto urogenitale 83 3%

Tubercolosi disseminata (miliareo pi di 2 sistemi di organi)

126 5%

Peritoneo 87 3%

Colonna vertebrale 51 2%

Ossa (colonna esclusa) 37 1%

Sistema nervoso centrale 42 2%

Altri organi 77 3%

1.5 Conferma della tubercolosi nellacoltura micobatteriologica

Negli anni 20052009 la percentuale dei casi confermatidalle colture si aggirava su un 83% (n = 2183), il checorrisponde ad un aumento rispetto al 79% del periodo20012004 [6]. Le segnalazioni di colture positive daparte dei laboratori fanno parte della routine di laborato-rio e possono essere considerate estremamente affidabili.Laumento relativo di questi casi potrebbe avere a che farecon il calo delle segnalazioni dei restanti casi la cui denun-cia dipende esclusivamente dal medico che fa la diagnosi.Linizio di una terapia di combinazione con almeno trefarmaci antitubercolari va considerata come caso di TB

soggetto ad obbligo di segnalazione da parte della comu-nit medica, a prescindere dal risultato della coltura.

La percentuale di casi con coltura positiva tra i richiedentilasilo e i rifugiati era con un 78% leggermente inferiorerispetto agli altri casi. Quindi, tra i richiedenti lasilo e irifugiati, i trattamenti iniziati sulla base della clinica edei controlli radiologici, senza che le colture risultasseropositive, sono stati relativamente pi numerosi. Comesi s, la prevalenza pi alta della TB tra queste personefa s che la TB nella diagnosi differenziale presa in con-siderazione fin da subito. Inoltre, la ricerca attiva di casi(screening) tra i richiedenti lasilo individua forme precoci,che sono meno marcate e che portano a terapie senzadiagnosi confermata da test di laboratorio.

1.6 Determinazione della specienellambito del complessoMyco-bacterium tuberculosis

La specieM. tuberculosis era la pi frequente (tabella 2).Pi rara era la specie M. africanum, che si riscontravaquasi esclusivamente tra pazienti di origine africana.

17 dei 27 casi diM. bovis sono stati rilevati in soggettisvizzeri di et compresa tra 61 e 87 anni.

Tabella 2 Specie dei patogeni della tubercolosi in Svizzera20052009

n %

Numero totale di casi condeterminazione della specie

1949 100%

Mycobacterium tuberculosis 1894 97,2%

Mycobacterium africanum 28 1,4%

Mycobacterium bovis 27 1,4%


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Tra i casi dei richiedenti lasilo, 8% dei ceppi presentavauna resistenza nei confronti dellisoniazide e un 3% anche

nei confronti della rifampicina (MDR).

I ceppi resistenti sono sempre pi frequenti in pazienti conprecedente trattamento per TB, in pazienti di origine stra-niera e in pazienti di et inferiore ai 65 anni (tabella 5). Nel27% dei casi i medici, tuttavia, non sono riusciti ad indicarese il paziente era gi stato sottoposto a precedente tratta-mento antitubercolare. Eppure il fatto di un precedentetrattamento importante per la scelta dei farmaci alliniziodel trattamento, quando non si ha ancora a disposizionealcun risultato su test di resistenza. In caso di provenienzada un Paese con alta prevalenza MDR [7] o in caso di pre-

cedente trattamento di una TB nellanamnesi indicatoeseguire un test molecolare rapido di resistenza a rifampi-cina e isoniazide [8, 9].

1.8 Resistenze ai farmaci antitubercolari

I risultati della prova di resistenza ai quattro farmaci anti-tubercolari standard isoniazide, rifampicina, etambutoloe pirazinamide devono essere denunciati dai laboratori.Nel periodo 20052009, il 6,7% di tutti gli isolati era resi-stente nei confronti di almeno uno di questi quattro farmaciantitubercolari. La resistenza pi frequente si manifestavanei confronti dellisoniazide con un 10,2% nei pazienti gitrattati in precedenza per TB e con un 4,7% nei pazientiancora da trattare (tabella 4). La percentuale degli isolatimultiresistenti (MDR, multidrug resistance), ovvero resi-stenti per definizione almeno nei confronti di isoniazidee rifampicina, era complessivamente dell1,4%. Cionono-

stante, il 4% dei casi gi trattati una volta manifestava unaMDR. Dei 30 casi di MDR del periodo 20052009 solodue erano di origine svizzera. 6 casi provenivano da Paesidella ex Unione Sovietica, 5 dalla Somalia e dallEtiopia,4 dal Tibet, gli altri da diversi Paesi di Asia, Africa, Europasud-occidentale e America del sud. Rispetto al periodo20012004 la situazione delle resistenze era rimasta inva-riata (fig. 4).

Tabella 4 Modello di resistenza nei confronti dei farmaci antitubercolari isoniazide (H), rifampicina (R),etambutolo (E) e pirazinamide* (Z) in Svizzera 20052009

Casi senza precedentetrattamento Casi con precedentetrattamento Casi con stato ditrattamento non noto

N = 1370 N = 176 N = 567

Massima sensibilit 94,2 % 88,1 % 92,8 %

Resistenza nei confronti di almeno uno dei 4 farmaci antitubercolari 5,8 % 11,9 % 7,2 %

H 3,5 % 6,3 % 4,9 %

R 0,4 % 0,6 % 0,0 %

E 0,2 % 0,6 % 0,2 %

Z 0,5 % 0,6 % 1,1 %

HR 0,4 % 0,6 % 0,4 %

HE 0,1 % 0,0 % 0,0 %

HRE 0,2 % 0,0 % 0,2 %

HRZ 0,1 % 1,7 % 0,0 %HRZE 0,4 % 1,7 % 0,5 %

Resistenza H (in totale) 4,7 % 10,2 % 6,0 %

Resistenza R (in totale) 1,5 % 4,5 % 1,1 %

Multiresistenza (almeno resistenza H e R) 1,2 % 4,0 % 1,1 %

* IlM. bovis era stato escluso dallanalisi dei dati di resistenza, in quanto questa specie presenta una resistenza naturale nei confrontidella pirazinamide.


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Tabella 5 Resistenza ad almeno uno dei farmaci antitubercolari isoniazide (H), rifampicina (R), etambutolo (E)e pirazinamide (Z) in Svizzera 20052009

Totale (n) Numero resistenti (n) % resistenti

Totale (incl. casi con origine non nota) 2113 142 6,7 %

Origine svizzera 584 31 5,3 %

Precedente trattamento s 56 6 10,7 %

Precedente trattamento no 376 15 4,0 %Precedente trattamento non noto 152 10 6,6 %

Uomini 345 20 5,8 %

Donne 239 11 4,6 %

Et 64 anni 314 12 3,8 %

Origine straniera 1511 110 7,3 %

Precedente trattamento s 120 15 12,5 %

Precedente trattamento no 994 65 6,5 %

Precedente trattamento non noto 397 30 7,6 %

Uomini 784 49 6,3 %

Donne 727 61 8,4 %

Et 64 anni 127 6 4,7 %

Fig. 4 Resistenzaa isoniazide e multi-resistenza inSvizzera 19962009

malattia opportunistica non verrebbe tuttavia segnalatocome nuovo caso di Aids in presenza di una TB comparsasuccessivamente, il che tendenzialmente porta ad unasottostima dei casi di HIV-TB. Le segnalazioni di TB defi-nente Aids rappresentano tuttavia il maggior numero dimalattie TB con infezione HIV concomitante e, di conse-guenza, la percentuale di HIV-TB non viene pesante-

mente sottostimata [10].

Nel 53% dei casi di HIV-TB si trattava di tubercolosipolmonare, nel 36% di tubercolosi extrapolmonare e

1.9 HIV-TB

Lo stato HIV non viene rilevato nelle denunce di TBnominali. Si conosce tuttavia il numero delle segnala-zioni anonime di Aids allUFSP con tubercolosi definentelAids degli anni 20052008 (dati Aids dellanno 2009ancora incompleti per ritardi nella segnalazione). I 91 casi

di TB definenti Aids equivalgono ad una percentuale del4,4% dellintero numero di casi TB segnalati negli annicorrispondenti. Ci rispecchia lesperienza degli anniprecedenti. Un caso di Aids gi segnalato per unaltra

8

7

6

5

4

3

2

1

01996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Percentuale(%)dituttiicasicontestdiresisten

za

Almeno resistenzaa isoniazide MDR (almeno resistenzaa isoniazide e rifampicina)


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bile che il numero di casi di trasmissione della malattia siaminore e che anche la riduzione dei casi secondari tra

i richiedenti asilo sia netta [2, 1416]. La rilevanza dellemisure di screening limitata. Anche se la maggior partedei migranti nella maggioranza dei Paesi non vienesottoposta a screening, in nessun Paese del mondo lim-migrazione causa di una ripresa della TB tra la popola-zione nativa.

Siccome tre quarti dei casi di TB in Svizzera si manifestanoin persone di origine straniera, importante per la comu-nit medica conoscere le modalit di diffusione della TB(fig. 5), al fine di formulare una diagnosi presuntiva inpresenza dei sintomi corrispondenti. In tutto il mondo

lincidenza della tubercolosi in lieve calo dal 2004 [17].Questa tendenza corretta per tutte le regioni dellOMS/WHO, fatta eccezione per il Sud-Est asiatico dove linci-denza ristagna complessivamente su 200 casi lanno per100 000 abitanti.

LAfrica sub-Sahariana registra le incidenze pi alte alivello mondiale. Si aggirano in genere tra 200 e 400casi per 100 000 abitanti ogni anno e in alcuni PaesidellAfrica meridionale, in relazione con lHIV, tali inci-denze raggiungono anche ordini di grandezza di 1000(fig. 5). Uninfezione da HIV il fattore noto pi forteper una progressione di uninfezione tubercolare in tu-bercolosi. In Svizzera per lHIV ha un ruolo secondarionellepidemiologia della TB.

Unincidenza nettamente pi alta rispetto allEuropaoccidentale viene registrata in gran parte dei Paesi dellexUnione Sovietica (100200 casi per 100 000 abitanti ognianno) ed anche in Romania. Nettamente inferiori sono

nell11% era presente infestazione dorgano sia a livellopolmonare che extrapolmonare. Il 53% erano donne. Il

71% dei casi di HIV-TB interessava la fascia det com-presa tra 2544 anni. In questa fascia det il 19,4% ditutti i casi di TB era rappresentato da persone di unanazionalit africana a sud del Sahara, contro un 1,4% dicasi di TB di persone di nazionalit europea (della qualialmeno un 21% era nato al di fuori dellEuropa).

1.10 Commento

Negli ultimi anni la tubercolosi nella popolazione nata inSvizzera ulteriormente diminuita. Questa tendenza si

riscontra in tutti i Paesi economicamente pi sviluppati.

La situazione della TB in Paesi come la Svizzera carat-terizzata dallimmigrazione. Il numero totale dei casi variainfatti in base al numero e allorigine dei migranti. Lap-parente ripresa dei numeri della TB in Svizzera rispettoal minimo del 2007 non significa quindi uninversione ditendenza della tubercolosi tra la popolazione locale. Poi-ch i contagi da TB al di fuori dai contatti sociali strettisono rari, il pericolo di una trasmissione su vasti stratidella popolazione basso.

Tra i richiedenti lasilo viene fatto uno screening perverificare la presenza di TB contagiosa [1113]. Nel2009, a tal proposito, una percentuale del 6% di tuttii richiedenti lasilo stata sottoposta ad accertamentomedico, compreso controllo radiografico, sulla base dellaprovenienza e/o di sintomi di TB. Grazie allo screening letubercolosi polmonari contagiose possono essere diagno-sticate con un certo anticipo, di conseguenza prevedi-

Fig. 5 Stima dellincidenza della tubercolosi nei singoli Paesi nel 2009 (OMS/WHO [17])

Casi per 100 000 025 2550 50100 100300 300 Nessun dato


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invece le incidenze negli Stati baltici, in Polonia, negliStati balcanici e nella Penisola iberica. In genere, per il

numero molto pi alto di quello dei Paesi dellEuropanord-occidentale.

A seconda dellorigine di un paziente quindi ovviodomandarsi quali siano le eventuali resistenze nei con-fronti dei farmaci antitubercolari. La situazione delleresistenze dei casi emersi in Svizzera dipende in primoluogo, come negli altri Paesi dellEuropa occidentale, dal-la situazione dellimmigrazione [18]. In Svizzera il rischiodi una multiresistenza presente in pazienti di ogni ori-gine, pur essendo inferiore negli svizzeri anziani non pre-cedentemente trattati per una TB. Le resistenze sono un

grande problema soprattutto nella ex Unione Sovietica ein Romania [7,17]. In diversi Paesi un 1020% dei casiche non sono ancora stati trattati e un 4050% dei casigi trattati ha origine da patogeni multiresistenti. In Cinale stime raggiungono percentuali del 6% e/o 26%. Permolti Paesi non sono disponibili dati n stime affidabili.

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18 Faustini A, Hall AJ, Perucci CA. Risk factors for multi-drug resistant tuberculosis in Europe: a systematic

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Tubercolosi | 2 Eziologia, trasmissione e forme morbose


sono trasmettere la malattia [3]. Parlare e cantare pucontribuire alla dispersione dei micobatteri. Una nebu-lizzazione dei micobatteri pu avvenire anche nel labo-ratorio di batteriologia e durante le autopsie. Si ritieneche nella maggior parte dei casi sia necessario tratte-nersi per parecchie ore in un locale non sufficientementeaerato affinch abbia luogo una trasmissione. Nel casodi persone immunodepresse, per, possibile che un

contagio possa avvenire gi dopo unesposizione dibreve durata [4]. Le persone ammalate di tubercolosiche ricevono un trattamento adeguato possono, in par-ticolare se non tossiscono pi, essere considerate nonpi contagiose per le persone sane (non immunode-presse) con cui vengono in contatto [5].

Normalmente grandi quantit di micobatteri, che posso-no dar luogo a una trasmissione, sono rilevabili conlesame microscopico del preparato diretto dello sputodopo colorazione (Ziehl-Neelsen, auramina) [6] (cap.4.4.2.1). La trasmissione diretta a partire da forme extra-polmonari (lesioni cutanee, fistole in caso di tubercolosipleurica od ossea) in linea di massima possibile ma inrealt rappresenta uneccezione. Una trasmissione per viaorale (alimenti contaminati) si ritiene oramai altamenteimprobabile da quando in Europa occidentale statadebellata la tubercolosi bovina e il latte viene pastoriz-zato: , per, tuttaltro che rara nei Paesi dove la tuber-colosi negli animali endemica [7].

Poich qui da noi la malattia si manifesta raramente,il rischio di un contagio pu essere classificato, per lapopolazione in generale, come minimo. Il rischio mag-giore per lambiente circostante rappresentato da quei

pazienti tubercolotici nei quali la malattia non stataancora diagnosticata, risp. trattata [8]. Soprattutto icongiunti che vivono nella stessa economia domesticacon pazienti le cui espettorazioni risultano positiveallesame microscopico diretto sono esposti a un rischiopi elevato. Con i casi di tubercolosi non ancora dia-gnosticati possono entrare in contatto anche i collabo-ratori che operano nellambito della sanit, tra cui quelliche lavorano nei servizi di emergenza e pronto soccor-so, nei reparti di endoscopia, nei laboratori e nei repartidi patologia [911] (cap. 3.5). Anche il personale deiCentri di accoglienza per i richiedenti lasilo, che pu

entrare in contatto con casi di tubercolosi non ancoradiagnosticati, esposto ad un rischio pi elevato. I bam-bini ammalati di tubercolosi non sono di regola conta-giosi. Pi sono giovani, meno sono da considerare

I micobatteri del complessoM. tuberculosis si trasmet-tono da un malato di tubercolosi polmonare conta-giosa a una persona sana tramite delle goccioline.I microrganismi presenti nelle goccioline si annidanonelle vie respiratorie e nel sistema linfatico, provocandouna reazione immunitaria. A uninfezione primaria diquesto tipo fa seguito, a seconda della difesa immuni-taria, uninfezione tubercolare latente o attiva. Se dei

batteri vitali rimangono presenti allo stato latente, puverificarsi una loro riattivazione anche dopo anni edecenni.

2.1 Eziologia

La tubercolosi causata da un micobatterio aerobico acrescita lenta, appartenente alla famiglia delle micobat-teriacee. Nelluomo e negli animali si fa una distinzionetra forme patogene, occasionalmente patogene e nonpatogene. Il micobatterio che causa con maggiore fre-quenza la tubercolosi nelluomo il Mycobacteriumtuberculosis (M. tuberculosis). Del complessoM. tuber-culosis fanno parte, oltre al M. tuberculosis, anche lespecieM. bovis, M. africanum e i rarissimiM. microti,M. canettii, M. caprae eM. pinnipedii [1, 2].

2.2 Trasmissione

La tubercolosi viene trasmessa per via aerogena, da unapersona colpita da tubercolosi polmonare ad unaltra.Linfezione avviene tramite piccolissime goccioline di

secreto bronchiale (droplet nuclei), che vengono di-sperse nellaria nel momento in cui la persona infettatossisce e inalate dalle persone sane che vengono in con-tatto con lammalato. Il rischio di essere infettati dipendedalla concentrazione dei micobatteri nellaria circostante,dalla virulenza dei microrganismi, dalla durata dellespo-sizione e dalla predisposizione individuale della personache viene a contatto con lammalato, in particolare dallostato del suo sistema immunitario.

In pratica ci significa che solo le persone colpite datubercolosi delle vie respiratorie (polmoni, bronchi,

laringe), le cui espettorazioni contengono bacilli tuber-colari in quantit sufficiente e che tramite colpi di tosse(eventualmente starnuti) si spargono nellaria circo-stante con un effetto simile a quello dellaerosol, pos-

2 Eziologia, trasmissione e forme morbose


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Sul piano clinico, la tubercolosi primaria (o prima infe-zione) spesso asintomatica, raramente possono com-

parire sintomi generali e tosse. In linea di principio, dopolinalazione diM. tuberculosis si possono osservare quat-tro diverse reazioni, risp. decorsi:

eliminazione immediata del micobatterio infezione latente rapida progressione dellaffezione attiva (tubercolosiprimaria) affezione attiva anni dopo linfezione (riattivazione)

La maggior parte delle persone contagiate vive per set-timane o anni senza un qualsiasi tipo di sintomo clinicodella malattia. Dopo la fase iniziale, i microrganismi

entrano in una fase prolungata di latenza, caratterizzatada un rallentamento del loro metabolismo [17]. Linfe-zione limitata ai granulomi formatisi durante linfezioneprimaria [18, 19] e pu essere individuata solo mediantela presenza di linfociti, che sono sensibilizzati agli anti-geni specifici del complessoM. tuberculosis (cap. 3).

2.4 Progressione dellinfezione tubercolarelatente in malattia

Il 10% ca. dei pazienti contagiati dal M. tuberculosissviluppa nel corso della vita una malattia attiva. Nel 5%degli infettati pu, entro alcune settimane o mesi, mani-festarsi una tubercolosi primaria. Questo concernein primo luogo bambini in tenera et e persone conunimmunodeficienza [20]. In un altro 5% degli infettati,

infettivi, perch non formano caverne e fisiologica-mente non sono praticamente in grado di espettorare

dei micobatteri.

I provvedimenti per impedire la trasmissione deimicrorganismi, p. es. misure di carattere architettonico,unadeguata aerazione, lisolamento delle personeammalate e luso di mascherine FFP2 o FFP3 da partedel personale che svolge attivit a rischio in struttureospedaliere e di cura, riducono sensibilmente la proba-bilit di contagio [4, 12, 13] (cap. 5.7.1). Tra le per-sone esposte a tale rischio per motivi professionali puessere opportuno un controllo periodico di routine peraccertare leventuale presenza di uninfezione tuberco-

lare latente (cap. 3.5).

2.3 Infezione

Dopo una trasmissione, i micobatteri inalati sopravvivononei macrofagi delle vie respiratorie e interagiscono con ilsistema immunitario dellorganismo. I macrofagi alveo-lari, che hanno fagocitato i M. tuberculosis, liberanole citochine, che a loro volta reclutano le cellule T e pos-sono dare inizio alla formazione di granulomi. Si arrivacos a una sensibilizzazione dei linfociti T, che dopoalcune settimane dallinfezione sono in grado di ricono-scere gli antigeni del complessoM. tuberculosis. Questarisposta immunitaria la base del test della tubercolinae dellIGRA-Test (Interferon-Gamma Release Assay)per lindividuazione di uninfezione tubercolare latente[1416] (cap. 3.1).

Fig. 2.1 Fattori che influenzano la riattivazione della tubercolosi

HIVImmunosoppressione

(bloccante TNF-, )

Immunostimolatori

(IFN-, ...)

Risposta ospite ( costituzione genetica)(polimorfismi IFN.R1-2; IL-12 R1; )

Affezione attivaInfezione primaria

Nuove vaccinazioni

(ancora sperimentali)(MVA 85A, )

Micobatteri

(genetica, virulenza,resistenza)

+

+


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sono indebolite le loro difese immunitarie (p. es. HIV)[3234]. Linfezione primaria non protegge quindi controuna nuova infezione. Una reinfezione possibile anchedopo un trattamento concluso [35, 36]. Una nuova com-parsa della tubercolosi in pazienti gi trattati non deveessere necessariamente interpretata come la prova diun fallimento del trattamento. Nei Paesi con bassa inci-denza, i casi di tubercolosi sono pi spesso riconducibilia una riattivazione di una precedente infezione tuberco-lare. La reinfezione un evento molto raro [37].

2.5 Malattia

2.5.1 Tubercolosi primariaA livello clinico, la tubercolosi primaria ha spesso un de-corso asintomatico. Una tubercolosi primaria si constatafrequentemente in bambini infettati recentemente e in

pazienti con infezione da HIV. Occasionalmente puessere diagnosticata anche in persone adulte, in partico-lare nel quadro di indagini ambientali. Queste ultimesono per lo pi associate a un test della tubercolina, risp.ad un IGRA-Test, positivo. Levoluzione tipica si mani-festa con un infiltrato nel parenchima polmonare, dovesi sono annidati i bacilli della tubercolosi, e con una lin-fadenopatia ilare unilaterale (soprattutto nei bambini).Occasionalmente si accompagna a un eritema nodoso.

2.5.2 Riattivazione della tubercolosi polmonare caratterizzata da tosse lentamente crescente per setti-

mane o mesi, che tuttavia nei fumatori sfugge facilmenteallattenzione [38, 39]. Il 5065% degli ammalati svi-luppano febbre e sudori notturni. Lesame fisico apportapochi indizi nel caso di uninfestazione polmonare. In

una tubercolosi attiva compare solo dopo anni (riattiva-zione) [17, 21]. Il rischio di evoluzione verso la malattia sensibilmente pi elevato nei primi 23 anni che seguo-no uninfezione recente con il M. tuberculosis rispettoallevoluzione di uninfezione contratta molti anni prima.Il rischio di una riattivazione minimo nelle personecon uninfezione tubercolare esistente da molti anni esenza evidenti fattori di rischio, con circa un caso su1000 persone allanno [22]. Dipende dallet della per-sona infettata (prima infanzia e giovani adulti) e di fat-tori immunologici (fig. 2.1) ed correlato al diametrodellindurimento dermico nel test della tubercolina(fig. 2.2) [23].

LHIV il fattore di rischio noto pi importante per laprogressione di uninfezione tubercolare latente versouna tubercolosi [24]. La prevalenza dellinfezione da HIVcon una contemporanea infezione tubercolare elevata

in singoli gruppi di popolazione. Altri fattori di rischiosono il diabete, la silicosi, lemodialisi, le terapie immu-nosoppressive (trapiantati, terapie anti TNF-in caso diautoimmunopatie) e il tabagismo [22, 2529].

Oltre il 90% dei casi di tubercolosi in adulti non infetta-ti dallHIV sono dovuti a una riattivazione di un vecchiofocolaio anni dopo la contaminazione originaria. Casidi tubercolosi polmonare guariti spontaneamente, conalterazioni fibrotiche visibili nelle radiografie, sono con-siderati come un elevato fattore di rischio per una futurariattivazione [31]. Numerosi studi recenti hanno tuttavia

dimostrato che possibile anche una reinfezione dipersone gi contaminate e che tanto pi frequentequanto pi i soggetti sono esposti al pericolo di contrarrela tubercolosi (p. es. Paesi ad alta incidenza) o quanto pi

Fig. 2.2 Rischio ditubercolosi in funzionedellet e del diametrodellindurimento dermi-co nel test della tuber-colina [23]

15

10

5

005 615 1625 2635 3645 4655 5665 6675

Et (anni)

Rischiodisvilupparelamalattia

inundeteminatoperiododivita(%)

Dimensione

dellindurimento15 mm

1014 mm

59 mm


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19



osservabili solo nei bambini in et scolastica o giovanile[48, 49].

2.5.4 La tubercolosi extrapolmonare2.5.4.1 Linfadenite tubercolare

La manifestazione extrapolmonare pi frequente la lin-fadenite tubercolare. Ha spesso un decorso con pochisintomi generali. Tipico il lento ingrossamento quasiindolore dei linfonodi cervicali e sottomandibolari. Occa-sionalmente si manifesta anche un interessamento deilinfonodi mediastinici e retroperitoneali.

2.5.4.2 Tubercolosi pleuricaLa tubercolosi pleurica, dovuta in generale alla diffusione

diretta di un infiltrato polmonare, pi raramente a unadispersione ematogena, normalmente unilaterale. Ladiagnosi batteriologica risulta difficile e si basa prevalen-temente sullesame delle biopsie pleuriche [50], sui mar-catori tubercolari nel liquido pleurico [51] o sulle analisidellespettorazione indotta in caso di contemporaneointeressamento polmonare [52]. La determinazionedelladenosina deaminasi o dellinterferone gamma nelliquido pleurico pu dare unindicazione sulloriginetubercolotica della pleurite [53].

2.5.4.3 Tubercolosi urogenitaleUn fenomeno secondario di una tubercolosi urogenitale una piuria sterile nel quadro di un esame batteriologicodi routine o di una ematuria asintomatica.

caso di pazienti con tosse sospetta (tosse persistenteda pi settimane, perdita di peso, sudori notturni), si

dovrebbe prendere in considerazione la possibilit chesia in atto una malattia tubercolare, soprattutto se sonopresenti fattori di rischio per la tubercolosi o per la riatti-vazione di una vecchia infezione tubercolare (tabella 2.1).Di regola i valori di laboratorio sono normali. Talvolta siconstata un aumento della velocit di sedimentazione,un aumento della proteina C-reattiva, una modesta leu-cocitosi, unanemia o una monocitosi [40].

La maggior parte dei malati colpiti da tubercolosi presen-tano sintomi respiratori o generalizzati, in particolare sela malattia gi in uno stadio avanzato o se si in pre-

senza di un esteso interessamento polmonare (formazionedi caverne) [41, 42]. Un certo numero di malati nonaccusa tuttavia alcun sintomo, o perch la malattia ancora a un primo stadio o perch la sensibilit indivi-duale nei riguardi della malattia e delle sue conseguenze poco marcata [43, 44].

2.5.3 La tubercolosi infantileI bambini pi piccoli sviluppano molto pi frequentemen-te degli adulti forme extrapolmonari. Queste sonodifficili da diagnosticare [4547]. Nella prima infanzia, ilrischio di una progressione verso la malattia moltopi elevato. Le forme pi temute sono la tubercolosimiliare e la meningite tubercolare. Le forme clinichecontagiose, simili a quelle degli adulti, sono tuttavia

Tabella 2.1 Condizioni con rischio elevato per lo sviluppo di una tubercolosi [30](OR = Odds Ratio, RR = rischio relativo)

Condizione OR o RR

Immunosoppressione

HIV positivo e TST positivo 50110

AIDS 110170

Trapianto di organi 2074

Terapia anti TNF- 1,517Steroidi (>15 mg equivalente di prednisolone per giorno per >24 settimane) 4,9

Tumore maligno 48

Ematologico (leucemia, linfoma) 16

Carcinoma ORL (otorinolaringoiatrico) o carcinoma dei polmoni 2,56,3

Gastrectomia 2,5

Bypass digiunale 2763

Silicosi 30

Insufficienza renale cronica/dialisi 1025

Diabete mellito 23,6

Tabagismo 23

Abuso dalcol 3

Sottopeso 22,6

Et


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20



2.5.4.6 Tubercolosi miliareLa tubercolosi miliare quale conseguenza di una disper-

sione ematogena dei micobatteri tuttora una delleforme pi gravi di tubercolosi e ha, anche in caso di unadeguato trattamento, una prognosi sfavorevole [20,56]. Si evidenzia mediante una tipica radiografia deltorace con centinaia di granuli piccolissimi (dal lat. milium grani di miglio). Interessa prevalentemente la primainfanzia, le persone anziane con difese immunitarie inde-bolite.

2.5.4.4 Tubercolosi osseaUna tubercolosi ossea si riscontra per lo pi in pazienti

anziani e interessa in particolare la colonna toracica.

2.5.4.5 Meningite tubercolareLa meningite tubercolare si presenta con febbre, maldi testa, disturbi della coscienza e alterazioni per lo pirapide dello stato generale [54, 55].

Tabella 2.2 I diversi stadi della tubercolosi

Esposizione allatubercolosi

Contatto con una persona affetta da tubercolosi polmonarecontagiosa.

Infezione primaria Sintomi generici, ev. temporanei, e tosse poco evidente.Tuttal pi segni radiologici con ipertrofia dellilo e infiltrato.

Infezione tubercolarelatente

Nessuna malattia manifesta. Sensibilizzazione dei linfociti T(test della tubercolina o IGRA-Test).

Tubercolosi (malattia) Tubercolosi primaria Sviluppo di una malattia poco dopo linfezione (spesso inpersone immunodepresse e prima infanzia). Febbre, tosse,ipertrofia dei linfonodi, versamento pleurico.

Riattivazione Infestazione polmonare e/o extrapolmonare con sintomi.Eventualmente segni radiologici.

Conseguenze tardivedella tubercolosi

Lesioni fibrotiche, bronchiettasie, calcificazioni, cicatrici,nessuna attivit batterica, di solito nessun sintomo tranneche nelle bronchiettasie.


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Tubercolosi | 3 Linfezione da M. tuberculosis


Tutti i malati che sviluppano una tubercolosi sono staticontagiati una volta prima, e hanno perci avuto per unperiodo pi o meno lungo uninfezione tubercolare la-tente. Il rischio di ammalarsi dopo uninfezione dipendeda numerosi fattori di rischio individuali. Questi fattoridi rischio dipendono a loro volta dallet e dal funziona-mento del sistema immunitario (cap. 3.2). Per determi-nare lentit del rischio e ladeguato approccio tera-

peutico, importante identificare tra le persone conunesposizione alla tubercolosi quali siano state infettatedi recente. Questo possibile soprattutto in gruppi dipopolazione con un basso rischio dinfezione e che nonsono stati infettati gi molto tempo prima. Attualmentevi sono a disposizione solo test indiretti. Questi non per-mettono di individuare la presenza di micobatteri ancoravivi nellorganismo. Forse una parte delle persone conrisultato positivo in uno di questi test indiretti non hauna LTBI ma una reazione immunitaria permanente con-tro i micobatteri della tubercolosi (Lasting TuberculosisImmune Response) [1].

Per ora vi sono a disposizione due tipi di test per indivi-duare uninfezione tubercolare: il test della tubercolina ei test IGRA. Linterpretazione dei test e il relativo approc-cio terapeutico dipendono tra laltro dai fattori di rischioindividuali della persona presa in esame.

3.1 Individuazione di uninfezionetubercolare latente (LTBI)

Dopo uninfezione con micobatteri la maggior partedelle persone sviluppano una cosiddetta reazione im-munitaria tardiva, che si basa sulla sensibilizzazione deilinfociti T allantigene dei micobatteri. La sensibilizza-

zione pu essere accertata tramite la reazione cutaneaalliniezione intradermica di tubercolina (test cutaneodella tubercolina secondo Mantoux) o in laboratoriocon la misurazione della produzione di interferonegamma da parte dei linfociti T stimolati in vitro (Inter-feron Gamma Release Assay, detto IGRA). La provadella sensibilizzazione nei confronti degli antigeni deimicobatteri del complesso tuberculosis un indizio in-diretto che si prodotta uninfezione dovuta al contat-to con un caso di tubercolosi contagiosa. N il Testdi Mantoux n lIGRA sono indicati per confermareo escludere una malattia tubercolare nei casi clinica-mente o radiologicamente sospetti. Non possono inol-tre permettere di distinguere uninfezione tubercolarelatente (LTBI) da una malattia tubercolare.

3 Linfezione daM. tuberculosis

Fig. 1 Principio dei test perla rilevazione dellinfezionetubercolare latente

Entrambi i test rilevano la liberazionedellinterferone gamma dai linfocitiT sensibilizzati. Nel THT viene iniettatauna miscela di circa 200 antigeni,nellIGRA-Test vengono utilizzati solopochi specifici antigeni per il com-plesso tuberculosis(adattati secondoRef [2]).

Misurazione dellindurimento

Misurazione della produzione di IFN-

Test cutaneo

Cellula che presentalantigene

Cellula T dellamemoria

Testdel sanguein vitro

IL-8, ecc.

IL-8, ecc.

TNF-

TNF-

IFN-

IFN-


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dipende dal rischio dinfezione relativo della persona sot-toposta al test. Nuove direttive internazionali (per esem-

pio le direttive americane, inglesi e tedesche) tendono aconsiderare positivo, in tutti i gruppi det, un diametrodellindurimento cutaneo da 5 mm [9, 1013]. Il motivoconsiste nel fatto che nei Paesi occidentali la percen-tuale di persone vaccinate BCG diminuisce costante-mente. Inoltre il rischio di una riattivazione aumenta dopouninfezione gi a partire da un risultato del test pari a5 mm. Bisogna considerare che anche in caso di un testdella tubercolina falsamente negativo pu essere pre-sente uninfezione conM. tuberculosis[14]. Nelle per-sone che sono state in contatto solo recentemente(


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Gli IGRA-Test sono pi costosi del test della tubercolinae possono essere eseguiti solo in un laboratorio dotato

della necessaria attrezzatura. Per questo devono esseresoddisfatti determinati presupposti tecnici (prelievo disangue venoso in speciali provette, trasporto rapido inlaboratorio senza esporre il campione a basse tempera-ture). Solo in caso di determinate indicazioni cliniche possibile lassunzione dei costi da parte dellassicurazionemalattia obbligatoria (cap. 10).

3.1.2.3 Interpretazione del testI risultati del test sono indicati o come quantit di inter-ferone gamma (QuantiFERON-TBGold In-Tube) liberatoin un campione di sangue o come numero di linfociti

(T-SPOT.TB

) prodotti dopo stimolazione dellinterferonegamma. In entrambi i procedimenti, i risultati sono espres-si come negativi, positivi o indeterminati (nessuna rea-zione in caso di controllo positivo o reazione aspecificain caso di controllo negativo o risultato in zona grigia)[49]. Occasionalmente anche in persone sane con un testcutaneo negativo viene rilevato un risultato positivodellIGRA-Test. Questo riconducibile probabilmente auna sensitivit inferiore del test della tubercolina (et,malattia virale) [50].

3.1.2.4 Valore predittivo dellIGRA-TestContrariamente ai test della tubercolina, gli IGRA-Testnon conducono a risultati falsamente positivi n sottolinflusso della vaccinazione BCG n in caso di presenzadi micobatteri ambientali. Un test positivo indica percinella pratica unavvenuta infezione tubercolare. Il rischiodi una futura malattia tubercolare probabilmente pielevato in una persona con IGRA-Test positivo rispetto aquello di una persona con test della tubercolina positivo.Per contro, nelle persone con un IGRA-Test negativo ilrischio sembra essere molto ridotto [48, 50].

3.1.2.5 Vantaggi e svantaggi dellIGRA-Test rispettoal test della tubercolina

Vantaggi nessuna influenza n a causa di una vaccinazione BCGn a causa di micobatteri non tubercolari

nessuna reazione booster in caso di test ripetuti (p. es.negli operatori del settore sanitario) minore predisposizione agli errori sistematici di lettura

nessun risultato falsamente positivo, evitando quindicontrolli e terapie inutili

Svantaggi prelievo di sangue venoso, ev. con uno speciale sistemadi prelievo

limitazione temporale in caso di ulteriore lavorazionedei campioni di sangue, logistica del trasporto (tempe-ratura, stoccaggio) non conosciuto il significato dei diversi tassi di posi-tivit

I risultati dellIGRA-Test sono riproducibili, senza chesi manifesti un effetto booster, e la loro interpretazione

indipendente dalloperatore. La stabilit dei risultatidei test , in caso di ripetizioni, soddisfacente [28], mauniniezione di tubercolina pu anche dopo una settima-na provocare un leggero aumento dellintensit dellareazione IGRA [29]. Si raccomanda perci di effettuareun IGRA-Test poco tempo dopo un test della tubercolinae di non attendere alcune settimane perch in caso con-trario il risultato del test pu risultarne influenzato.

Gli IGRA-Test non possono essere interpretabili se il cam-pione non contiene linfociti vivi o stimolabili (a causa diun errore tecnico, di un trasporto improprio o di una

spiccata linfopenia) [23, 25, 26, 30]. Negli IGRA-Test pudeterminarsi, sotto trattamento con antitubercolari ospontaneamente, una diminuzione dei valori [2729].Se ci dipenda da una diminuzione del numero di mico-batteri viventi nellorganismo tuttora un tema contro-verso [31, 32].

Gli IGRA-Test presentano, in particolare nelle personevaccinate BCG, una migliore correlazione con lintensitdel contatto tubercolare rispetto a quanto accade con iltest della tubercolina [3335].

In pazienti immunodeficienti, lIGRA-Test meno dipen-dente dal numero delle cellule CD4 di quanto lo sia il testcutaneo [3640]. In determinati gruppi di pazienti (contrapianti dorgani, emopatie maligne), la sensitivit deltest cutaneo e dellIGRA minore, lIGRA, per, pifrequentemente positivo rispetto alla THT [41].

Nei bambini, in particolare sotto i 5 anni, con esposizionealla tubercolosi o con tubercolosi, i test IGRA non sonoconsigliabili a causa della mancanza di dati attendibili(CDC) o lo sono solo a titolo di complemento del testdella tubercolina (NICE) [42]. Sono tuttavia frequentidiscordanze che in generale si manifestano con un IGRA-

Test negativo in un bambino con test della tubercolinapositivo [43]. Va inoltre tenuto presente che gli IGRA-Testin vitro(in particolare il QuantiFERON-TBGold In-Tube)non vanno impiegati nella prima infanzia al posto dei testdella tubercolina perch fisiologicamente non sono spes-so interpretabili come positivi o negativi (indeterminateresult), in particolare in et inferiore ai 5 anni [4348].

3.1.2.2 IGRA-Test registratiDue test commerciali sono attualmente registrati daSwissmedic e figurano nellelenco delle analisi (EA)dellUfficio federale della sanit pubblica:

T-SPOT.TB

Test QuantiFERON-TBGold In-Tube


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poco conosciuta linfluenza del trattamento medica-mentoso

contrariamente al test della tubercolina, linterpreta-zione di un test positivo per quanto riguarda il rischiodello sviluppo di una tubercolosi non ancora suffi-cientemente conosciuta

3.1.3 Indicazioni per il test della tubercolinae per lIGRA-Test

Tutte le attuali raccomandazioni (USA, GB, D) per luti-lizzo di test indiretti per lindividuazione di uninfezionetubercolare descrivono le limitazioni simili nellambitodella sensibilit di questi test, sia che si tratti di un testdella tubercolina sia di un IGRA-Test [10, 12, 42]. Ci

significa che sia il test della tubercolina sia gli IGRA-Testpossono risultare falsamente negativi in caso di uninfe-zione tubercolare latente o di una tubercolosi attiva. Acausa della mancata reattivit crociata, gli IGRA-Testmostrano una maggiore specificit rispetto al test dellatubercolina, in particolare nelle persone con vaccinazione

Il test della tubercolina e gli IGRA-Test possono contribuire a individuare uninfezione tubercolare nelle seguentipersone:

Test della tubercolina IGRA-Test

Persone che hanno avuto contatticon un paziente affetto da tuber-colosi contagiosa (indagine ambien-tale, esposizione professionale)

S, tenendo conto dellet e deltempo trascorso tra il contatto e iltest (conversione!). Il ripetutoutilizzo del test della tubercolina pucomportare una reazione falsamentepositiva (effetto booster).

In caso di test della tubercolinapositivo per escludere reazioni allatubercolina falsamente positive(cap. 3.1.1)

Persone con test della tubercolinapositivo senza nozione precisadel momento della conversione diMantoux

No Esclusione di reazioni alla tuber-colina falsamente positive(cap. 3.1.1)

Persone con immunodeficienza Gli IGRA-Test sono pi frequentemente positivi rispetto ai test dellatubercolina. Il test della tubercolina e gli IGRA-Test possono essereentrambi falsamente negativi.Persone con un trattamento

immunosoppressivo in corsoo pianificato (trapianto, tratta-mento anti TNF-)

BCG. In base alle attuali raccomandazioni dei Centers forDisease Control (CDC) [42], il test della tubercolina e gli

IGRA-Test possono essere analogamente impiegati inadulti per il resto sani. Nei bambini, in particolare nellafascia det inferiore ai 5 anni, lutilizzo degli IGRA-Testnon raccomandato, a causa dellinsufficienza dei datifinora rilevati, dellimmaturit immunologica specifica pergruppi det e del tasso molto elevato di test non inter-pretabili. Ne deriva che per la Svizzera si raccomanda ingenerale di impiegare in primo luogo, in accordo con ilNational Institute for Clinical Excellence (NICE) [10], iltest della tubercolina e, in secondo tempo, gli IGRA-Testper le persone oltre i 12 anni con test della tubercolinapositivo. Questo modo di procedere in due fasi permet-

te di confermare linfezione ed evitare inutili trattamentiper una LTBI. Questa procedura si dimostrata la strate-gia pi efficace sotto il profilo dei costi [51, 52]. In basea nuovi studi, anche nelle persone sotto i 12 anni con untest cutaneo positivo 5 mm si raccomanda di eseguireun IGRA-Test [13].


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3.2.1.3 La durata dellesposizione al caso indiceIl rischio dinfezione aumenta con la durata dellesposi-

zione. Sulla base di studi condotti su contagi in ambien-ti chiusi si ritiene possibile un contagio quando una per-sona sana ha avuto un contatto ravvicinato della duratatotale di otto ore con un soggetto il cui espettoratorisulta positivo [35, 62, 63].

Le persone entrate in contatto con soggetti meno con-tagiosi (solo la coltura e/o lamplificazione sono positive),possono essere rimaste contagiate se lesposizione ravvi-cinata stata di lunga durata (pi di 40 ore complessiva-mente) [58, 64, 65].

In rari casi, per, anche un contatto breve e intenso pucomportare un forte rischio dinfezione tubercolare (per-sonale esposto, durante una broncoscopia, unautopsia,cure infermieristiche o dentarie) [66].

3.2.2 Fattori di rischio della persona entrata in contattoCerte persone sono particolarmente a rischio di svilup-pare una tubercolosi quando vengono infettate. Per que-sto motivo, in caso di unindagine ambientale devonoessere presi in considerazione per primi i soggetti che perla loro giovane et e il loro stato immunologico hannoun maggior rischio di sviluppare per primi una tuberco-losi. Linfezione HIV il fattore noto pi pericoloso ingrado di far progredire uninfezione tubercolare fino allostadio di tubercolosi attiva. Anche altre immunosoppres-sioni naturali o medicamentose sono importanti in questocontesto. Il rischio elevato anche per i bambini di etinferiore ai 5 anni. In questi casi, anche unintensit diesposizione pi modesta pu portare allo sviluppo di unamalattia [17, 67, 68].

3.3 Lindagine ambientale

Lindagine sulle persone entrate in contatto ha lo scopo di

identificare altre persone affette da tubercolosi o che sonostate infettate recentemente [69, 70]. A tale riguardo, lin-dagine ambientale una seconda importante misura oltre al trattamento dei soggetti ammalati con cui puessere evitata la diffusione della malattia [65].

3.2 Fattori di rischio di uninfezionetubercolare

Il test della tubercolina e gli IGRA-Test servono ad indi-viduare persone con uninfezione tubercolare latente eun elevato rischio di contrarre in seguito una tubercolosie il cui rischio di ammalarsi pu essere ridotto con untrattamento della LTBI. Questo riguarda persone chesono entrate recentemente in contatto con un caso ditubercolosi contagiosa, soggetti con una immunosop-pressione naturale, medicamentosa o virale e persone chesono in contatto per ragioni professionali con pazientiaffetti da tubercolosi non trattata.

Il rischio di venire infettati dipende naturalmente dallaprobabilit di entrare in contatto con una o un pazienteammalato di tubercolosi. Il rischio di trasmissione dipendeda un lato dalla concentrazione dei batteri nellaria pros-sima alla persona ammalata e, dallaltro lato, dallinten-sit e dalla durata del contatto [17, 53, 54]. Le seguenticaratteristiche influenzano il rischio di uninfezione edevono essere tenute in debito conto nellorganizzazionedi unindagine ambientale (cap. 3.3):

3.2.1 Fattori di rischio del caso indice3.2.1.1 La diffusione della malattia

Solo la tubercolosi delle vie respiratorie contagiosa. Lat-tivit decisiva ai fini della nebulizzazione dei bacilli dellatubercolosi la tosse: anche parlando, starnutendo o can-tando si facilita la diffusione dei bacilli nellaria [55, 56].Sono in particolare contagiosi quei casi in cui uno strisciocolorato dellespettorato espulso spontaneamente, o lacui espulsione stata indotta, evidenzia unelevata quan-tit di bastoncelli acido-resistenti [57]. Anche un secretobronchiale ottenuto con metodi invasivi, che risultapositivo allesame microscopico, pu essere un indizio diinfettivit, anche se mancano studi in merito. I casi incui sono positive solo la coltura o lamplificazione mole-colare (per esempio PCR) sono da considerarsi meno con-

tagiosi [58, 59]. I pazienti con alterazioni delle cavitpolmonari hanno nella maggior parte dei casi un espet-torato che risulta positivo allesame microscopico.

3.2.1.2 La prossimit dellesposizione al caso indiceLa coabitazione nello stesso appartamento e in partico-lare nello stesso locale con il caso indice consideratalesposizione con maggior rischio dinfezione. Nellam-biente di questi pazienti possono essere infettate fino amet delle persone che entrano in contatto con loro [57,60, 61] e le indagini possono evidenziare anche altri casidi tubercolosi [60]. Determinante la combinazione du-

rata dellesposizione e aerazione insufficiente. Unespo-sizione ripetuta o prolungata in locali non aerati pusignificare un rischio pi elevato. Un contagio allariaaperta considerato molto improbabile.


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persone che hanno condiviso regolarmente gli stessispazi con il caso indice

persone che complessivamente sono state espostepi di otto ore a un caso indice il cui espettorato risultato positivo allesame microscopico o per pi di40 ore a un caso indice in cui solo la coltura risultatapositiva

persone che sono state esposte in modo intenso perbreve tempo

Le persone che risultano essere state in contatto che de-vono essere soggette per prime e immediatamente allin-dagine indipendentemente dallintensit e dalla duratadel contatto sono i bambini fino ai 12 anni e i soggetti

immunodeficienti. Le persone che risultano essere statein contatto e che presentano dei sintomi vanno imme-diatamente sottoposte ad accertamenti medici. Tutte lealtre persone che risultano essere state in contatto ven-gono esaminate otto settimane dopo lultimo contatto[63, 65].

Lindagine inizia sottoponendo al test della tubercolina lepersone che risultano essere state pi a stretto contatto.I test della tubercolina con risultati positivi vengono inogni caso confermati

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