Hepatologie 1 Metabolische Lebererkrankungen & Nicht ... · Hepatitis Akut-chronisch Viral?...
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Hepatologie 1
Metabolische Lebererkrankungen
& Nicht-virale Hepatitis
Hauptvorlesung Innere Medizin
Sommersemester 2017
Labordiagnostik: Cholestasemarker
• Bilirubin
• Alkalische Phosphatase (AP)
• Gamma Glutamyltransferase (gGT)
• Gallensäuren
Hepatozyt
Labordiagnostik: Zellschädigung
• Glutamat Pyruvat Transaminase (GPT)
= Alanin Aminotransferase (ALT)
leberspezifisch, höhere Sensitiviät
• Glutamat Oxalazetat Transferase (GOT)
= Aspartat Aminotransferase (AST)
Labordiagnostik: Zellschädigung
1 2 3
P
CV GOT
GPT LDH
Mitochondrien
Endoplasmat. Retikulum
Zytosol
gGT
GOT / GPT - Verhältnis
Entzündung: GOT < GPT (Quotient <1) Nekrose, Alkohol: GOT > GPT (Quotient >1)
Sonographie der Leber
1. Rechter Leberlappen
2. Zwerchfell
3. Wirbelsäule
4. Vena Cava Inferior
5. Lebervene
Leber
rechte Niere
Steatose
Oberbauchsonographie
• Veränderungen des Lebergewebes:
Größe, Struktur, Oberfläche,
Zeichen der Zirrhose ?
• Erweiterte Gallengänge ?
• Gallensteine ?
• Rundherde in der Leber ?
• Aszites ?
• Splenomegalie ?
• Duplex der Lebergefässe
Fibroscan: Nichtinvasive Messung des Fibrosegrad
Messung der Steifigkeit (kPa) der Leber durch Elastometrie
Castera Gastroenterology 2005
Tie
fe (
d)
Zeit (t)
E=3(d/t)2
normal
fibrotisch
Dichte
Tie
fe (
d)
Zeit (t)
E=3(d/t)2
normal
fibrotisch
Dichte
Tie
fe (
d)
Zeit (t)
E=3(d/t)2
normal
fibrotisch
Dichte
Elas
tizi
tät
(kP
a)
loga
rith
mis
ch
Leberbiopsie
• Selten für Diagnosestellung erforderlich • Einschätzung des Erkrankungsstadiums: - Fibrosegrad? - Zirrhose? • Dignität bzw. Ätiologie von Raumforderungen
Leber Biopsie- Zylinder
Punktions- Nadel
Laparaskopie
Perkutane Biopsie
Leberbiopsiezylinder
Minimalanforderung:
Länge: 2 cm
Dicke: 1,4 mm
Differentialdiagnose der Hepatitis
Fall:
54-jähriger Patient, BMI 34 kg/m2, ca. 2 Gläser Wein pro Tag,
keine Infektionsrisikofaktoren, keine Familienanamnese.
Labor:
GOT 72 U/L, GPT 84 U/L, GGT 119 U/L
AP normal, Bilirubin normal
Ferritin 763 ug/L
Hepatitis-Serologie HBV, HCV negativ
Hepatitis Akut-chronisch
Viral? Alkohol?
Medikamentös -toxisch?
hereditär?
Autoimmun?
Fettleber (NASH)?
Differentialdiagnose der Hepatitis
Hämochromatose Morbus Wilson
Alkoholische Lebererkrankung
Alkoholkonsum pro Tag
Becker U. et al., Hepatology 1996
- Hepatotoxische Schwelle? -
Männer >24-48 g /d
Wein (ca. 10 Vol. %)
0,4 l 0,2 l
Bier (ca. 4 Vol.%)
½ L 1 L
Frauen >12-24 g /d
Prospektive Studie über 12 Jahre, n=13285
Ethanol
Pathogenese der alkoholischen
Lebererkrankung
Acetat
ALDH
Veränderung im Redox Status
Hemmung b-Oxidation
ROS
Bindung an Proteine (Addukte)
Bakt. Überwucherung
Permea-bilität
Endotoxin
Kupffer- Zelle
TNF-alpha
ADH
Acetaldehyd
MEOS CYP2E1
Diagnose alkoholische Hepatopathie
• (Fremd!)-Anamnese
• GOT > GPT
• dysproportionale GGT-Erhöhung
• erhöhtes MCV
• Verlauf unter Abstinenz!
- erhöhtes CDT
- IgA - Erhöhung
- Hypertriglyceridämie
- Hyperurikämie
Hepatomegalie
Hyperechogenes Echogrundmuster
+ Hinweise auf Zirrhose / portale HT
Steatohepatitis / Mallory Bodies / Fibrose
Klinik der alkoholischen
Lebererkrankung
Alkoholische Zirrhose
Alkoholische Hepatitis
Alkoholische Fettleber
Energie, Appetit, Gewicht ↓
Fieber (45%)
Symptome der Leberfunktionsstörung (Aszites, Ikterus, (Varizen-)Blutung,
Enzephalopathie...)
akutes Krankheitsgefühl
Oberbauchschmerz Hepatomegalie (90%)
oft asymptomatisch meist asymptomatisch
HCC
Akut alkoholische Steatohepatitis
Mallory Körperchen
Fett Vakuole
Neutrophile Granulozyten
• Fieber
• Leukozytose
• CRP
• Ikterus
• Quick
• Enzephalopathie
Maddrey-Score: 30d Mortalität <32 0-20% >32 50%
Alkoholische Zirrhose: Abstinenz!
n = 283 alkoholische Zirrhotiker 5
-Jah
res-
Üb
erl
eb
en
(%
)
68,260,1
34,1
88,9
0
20
40
60
80
100
Kompensiert
- Alkohol +
Dekompensiert
- Alkohol +
Powell and Klatskin. Am J Med 1968
Therapie der alkoholischen Lebererkarnkung
Alle Stadien: 100% Alkoholkarenz
Alkoholische Steatose: keine weiteren Maβnahmen
Schwere alkoholische Steatohepatitis Enzephalopathie DF >32 Pentoxifyllin (TNFα-Blocker)
Glukokortikoide Enterale Ernährung
Alkoholische Zirrhose Transplantation nach >6 Monaten Karenz (Rezidiv 15% in 1J.)
Nicht-Alkoholische Fettlebererkrankung
Alkoholkonsum <20g/Tag (Frauen) bzw. <30g/Tag (Männer)
Definition und Pathologie der NAFLD
Erhöhung des Fettgehaltes im Zytoplasma durch tröpfchenförmige Ablagerung von Triglyzeriden (gross- oder kleintropfig) >50% der Hepatozyten mit Fetteinlagerung NASH: Verfettung mit Entzündungszeichen ohne erhöhten Alkoholkonsum (<70g/Wo.)
perizentrale Fibrose
Neutrophile Infiltrate Mallory-Hyalin
NAFLD: Klinik
• Alter 40-60 Jahre, Frauen > Männer?
• zumeist asymptomatisch
• Prävalenz: Adipositas (75%), Typ2 Diabetes (ca.50%)
BEFUNDE
Erhöhte Leberwerte (GPT>GOT)
Erhöhtes Ferritin (ca. 50%)
Hepatomegalie, selten Stigmata / portale HT
Prävalenz der Fettleber (NAFLD) und Fettleberhepatitis (NASH)
0
25
75
100
50
Allgemein-
bevölkerung Kinder Diabetiker Übergewichtige
Angulo NEJM 2002 Bellentani Ann Intern Med 2000
Metabolisches Syndrom:
• stammbetonte Adipositas
• arterielle Hypertonie
• Diabetes mellitus
• Fettstoffwechselstörung NAFLD
NASH
schweres
moderates
Übergewicht
Viszerales vs. Subkutanes Fettgewebe
Apfel Birne
Hüfte
viszerales
Fett
subkutanes
Fett
Adams CMAJ 2005
Fettgewebe Leber
Hyperinsulinämie/Insulinresistenz
Fettgewebe Leber
Hyperinsulinämie/Insulinresistenz
HSL
FATPFATP
FASFAS
Insulinresistenz und Fettleber
Natürlicher Verlauf der metabolischen Lebererkrankung
Gesunde Leber
Fettleber
Fettleberhepatitis (NASH)
Leberzirrhose
HCC
20% <1%
1–2% /
Jahr
5-20%
Fibrosierung
30%
Therapie der Fettlebererkrankung
• Behandlung der zugrundeliegenden Risikofaktoren (Adipositas, Diabetes etc.)
• Vermeidung aller die Lebererkrankung negativ beeinflussenden Faktoren (Alkohol)
• Spezifische Behandlung der NASH: keine Therapie mit nachgewiesenem Langzeitnutzen! Nichtdiabetiker: evtl. Vitamin E 800 IE (Sanyal NEJM 2010)
• Lebertransplantation
Hepatitis Akut-chronisch
Viral? Alkohol?
Medikamentös -toxisch?
hereditär?
Autoimmun?
Fettleber (NASH)?
Differentialdiagnose der Hepatitis
Hämochromatose Morbus Wilson
Andrews NEJM 1999
(4000 mg)
Eisenstoffwechsel im Überblick
Eisen-Aufnahme =
Eisen-Verlust =
1-2 mg / Tag
Δ
Eisenspeicher:
4000 mg = 4 g
HFE-Hepcidin-Ferroportin-Achse
Prävalenz
C282Y/C282Y
(Nordeuropa)
circa 1:200
C282Y
H63D
S65C
V53M
MHC-ähnliches
Glykoprotein
HFE Gen und Protein
n.s.
Compound Heterozygot
Odds ratio
1
10
100
1000
10000
C282
Y/C
282Y
C282
Y/S
65C
C282
Y/H
63D
H63D
/H63D
H63D
/S65
C
C282
Y/w
t
H63D
/wt
S65
C/w
t
wt/w
t
OR
HH
60-90%
der HH
4-5%
der HH
Lester Tissue Antigens 1999; Asberg Genetic Testing 2002
HFE Genotyp und Krankheitsrisiko
10-20%
der Kaukasier
Non-HFE <10%
→ Co-Faktoren
Hautpigmentierung
Hepatopathie
Diabetes mellitus
Kardiomyopathie
Chronische Eisen-Überladung: Organbeteiligung
0
25
50
Müdigkeit Arthralgie Impotenz Herz Bauchsz Haut
Symptome bei Diagnose Fragebogen
n=3562 HH %
0
50
100
Hepatomeg Pigment EKG Ascites Splenomeg Ikterus
Klinische Befunde bei Diagnose
% n=251
McDonnell Am J Med 1999; Niederau Gastroenterology 1996
HH: Klinische Präsentation
HH: Klinische Präsentation
0
10
20
30
40
50
0 10 20 30 40 50
Kö
rpere
isen
(g
)
TF-Sättigung
Leber-Fe
Gewebeschaden
Zirrhose, Organversagen
Alter (Jahre)
Zell-
tod
HSC-
Aktivierung
Kupfferzell-
Aktivierung
Pietrangelo J Hepatol 1998
HH: Diagnostik
1. Eisenparameter
• Transferrinsättigung > 45%
• Ferritin > 300ng/ml
2. Genanalyse (C282Y; H63D; S65C)
3. Leberbiopsie
• Quantitative Lebereisenbestimmung [µmol/g]
• Lebereisenindex (Lebereisen [µmol/g] / Alter) > 1.9
4. MRT
• (Semi-)Quantitative Lebereisenbestimmung
5. Fibroscan
• Bestimmung des Fibrosegrad
Fe[µmol/l] x0.5
Transferrin[µmol/l]
EASL Clinical Practical Guidelines, J Hepatol 2010
Initial
- Indikation bei Ferritin > normal (früh!)
- 1 Aderlass/ Woche (400-500 ml)
- 500 ml Blut = 250 mg Eisen
- Ziel-Ferritin: < 50 g/l
- Ferritin alle 3 Monate
Erhaltung (nach ca. 3-6 Monaten)
- 2-12 Aderlässe/Jahr: Ziel-Ferritin <50g/l
Therapie HH: Phlebotomie
S.A. Kinnier Wilson (1877-1937) Progressive Erkrankung des ZNS mit Leberbeteiligung Familiäre Häufung
Morbus Wilson
Seltene autosomal rezessiv vererbte Störung des Kupfer-stoffwechsels Mutation im Wilson‘s Disease Gen, einer Kupfer Transport P-type ATPase
ATP7B Wildtyp ATP7B mutiert
Membran
ZytoplasmaCOOH-
NH2-
Transmembran-Domänen Lumen
ATP-bindendeRegion
Hoch konservierte Motive
CPC
Morbus Wilson: ATPase 7B als krankheits- auslösendes Genprodukt
Kupfer-Akkumulation in Leber, Niere, Auge & ZNS
Klinik Morbus Wilson
• Leberkrankheit
• chronische Hepatitis
• Leberzirrhose
• Akutes Leberversagen (Hämolyse!)
• Degenerative ZNS Erkrankung
• Parkinson Syndrom (Tremor, Rigor)
• Dyskinesien
There is no single diagnostic test!
• Coeruloplasmin • reduziert bei 95% der Wilson Patienten • aber auch bei 20% der gesunden Träger erniedrigt
• Kupfer Ausscheidung im 24h Urin • >100ug/24h
• Kayser-Fleischer Ring • 50% bei Lebererkrankung • 98% bei ZNS Erkrankung
• Kupfergehalt in der Leber • >250ug/g
• Genetische Testung
Morbus Wilson: Diagnose
Rhodanin-Färbung
Kayser-Fleischer-Ring
Empfohlenes Vorgehen bei
der genetischen Diagnostik des Morbus Wilson:
PCR / Restriktionsverdau zur Detektion der H1069Q-Mutation
Sequenzielles Sequenzieren der Exone
Satellitenmarker, single nucleotide Polymorphismen
> 400 Mutationen im ATP7B-Gen sind Ursache für den Morbus Wilson
Ein einheitlicher Gentest ist somit nicht möglich
Morbus Wilson: Genetische Diagnostik
Unbehandelt progressiv und fatal Akutes Leberversagen: Leber-Transplantation Akuter neurologischer Wilson: Schlechte Prognose Chronische Form: Entkupferung
• D-Penicillamin und Trientene: erhöhen Kupfer- Ausscheidung im Urin
• Zink-Acetat: hemmt Kupfer Aufnahme im Darm
Morbus Wilson: Therapie
Hepatitis Akut-chronisch
Viral? Alkohol?
Medikamentös -toxisch?
Metabolisch?
Autoimmun?
Fettleber (NASH)?
Differentialdiagnose der Hepatitis
Autoantikörper bei Autoimmunhepatitis
•ANA Autoimmunhepatitis
•SLA
•SMA
•LKM
•AMA PBC (AMA M2, IgM)
•ANCA PSC (pANCA)
ANA
AMA
ANCA
(IgG)
Abklärung Overlap-Syndrome
Immunfluoreszenz
Typ 1
Typ 2
Autoimmunhepatitis: Histopathologie
Interface Hepatitis mit lymphoplasmozytischen Infiltrat
Plasmazell-Infiltration
Diagnostik autoimmuner Hepatitiden
Daran denken bei
Häufig jungen Frauen (70% 16.-30. LJ) mit
Hepatitischer Laborkonstellation
Ikterischen Episoden in der Anamnese
Kryptogener Leberzirrhose
Fehlender Nachweis einer infektiösen oder toxischen Ursache
Suspekte Befunde
Hohe Gammaglobuline (IgG)
Beweisend
Nachweis spezifischer Autoantikörper
Leberhistologie
Zirrhose
25%
Klinischer Verlauf der Autoimmunhepatitis
Spontanremission 20%
Akute Hepatitis
25-40%
Fulminant, Akutes
Leberversagen
Chronisch asymptomatisch
35-45%
Leberbiopsie: Diagnosesicherung
& Staging
70% Frauen, 16.-30. LJ
Fatigue Arthralgie
Früher Therapiebeginn
Prednison ± Azathioprin
ggf. Budesonid ± Azathioprin
Hepatitis Akut-chronisch
Viral? Alkohol?
Medikamentös -toxisch?
Metabolisch?
Autoimmun?
Fettleber (NASH)?
Differentialdiagnose der Hepatitis
Medikamentös-toxischer Leberschaden
Anzahl verschiedener Medikamente
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23
%
0
2
4
6
8
10
12
N=6383 Patienten
1.3% der stationären Patienten haben eine medikamentös-tox. Hepatopathie!
Meier Y. Eur J Clin Pharmacol 2005
Medikament Gruppe n= Hep/Chol/gemischt
Amoxicillin/Clav Antibiotikum 59 22/16/21
Ebrotidine H2-Blocker 22 21/0/1
INH/RMP/PZA TB-Statika 22 15/5/2
Ibuprofen NSAID 18 8/1/9
Flutamide LH/RH-Agon. 17 11/1/5
Ticlopidin Thr.-Agg. 13 7/5/1
Diclofenac NSAID 12 10/2
INH TB-Statika 9 8/0/1
Phytopharmaka diverse 9 8/1/0
Nimesulide NSAID 9 7/2/0
Carbamazepin Antikonv. 8 4/1/3
Andrade RJ et al. Gastroenterology 2005
Lebertoxizität von Medikamenten
• Absetzen des Medikamentes!
• Spezifische Antidota:
- N-Acetylcystein für Paracetamol - evtl. auch non-Paracetamol
• Intensivmedizinische Behandlung, Lebertransplantation
Therapie toxische Leberschädigung
Medikamentös-toxischer Leberschaden
Paracetamol
TB-Statika (Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid)
NSAIDs
Antidepressiva
Anti-HIV (Didanosin, Zidovudin, Stavudin, Ritonavir, Saquinavir)
Antimycotica (Terbinafin)
Antibiotika (Amoxicillin/Clav., Sulfonamide)
Germander, Cava cava
Chinese herbal mixtures
Cocain, Ecstasy
Orale Kontrazeptiva, Anabolika (Cholestase)
Glucuronat
UDP-glucuronyl-
transferase
Sulfotransferase
Zell- proteine
Cytochrom P450 2E1
Paracetamol
NAPQI
Glutathion-S- transferase
Metabolismus von Paracetamol:
Primärer Abbau (oben) Giftung zu NAPQI (unten)
Dosis Serumspiegel
Alkohol Akut: Kompetition Chron.: Induktion
Glutathion- Speicher
Akzidentelle Überdosis
n=21
Suizidale Absicht
n=50
Paracetamol-Dosis
11 +/- 7 g 24 +/- 22 g **
Chronischer Alkoholabusus
63 % 25 %**
GOTmax 7430 +/- 10309
(19-34720)
1501 +/- 3555**
(11-15890)
Leberkoma 33 % 6 %**
Letalität 19 % 2 %*
Schiodt NEJM 1997
Toxizität von Paracetamol nach versehentlicher bzw. suizidaler Überdosierung
Fragen ?