Name: Herpes (von griech. herpein = kriechen)

Herpesviren

Herpes simplex Typ 1 (Herpes labialis)

HSV-1 (HHV-1): Prävalenz 85%, Herpes simplex-1, -labialis, -

genitalis

HSV-2 (HHV-2): Prävalenz 15%, Herpes simplex-2, -genitalis

Generalisierter Herpes

Herpes neonatorum

- generalisierter Herpes simplex des

Neugeborenen

- Infektion während der Geburt

Herpes Enzephalitis

- Inzidenz 0,001%,

- Diagnose durch Liquor cerebralis

Varicella

(Windpocken)

VZV= Varicella-Zoster Virus (HHV-3)

Windpocken (chicken pox) - primäre Infektion meist im Vorschulalter- (meist) lebenslange Immunität- Erythem (Juckreiz) ->Bläschen (Pusteln) -> Krusten- Komplikationen (5,7%) (Pneumonie, Enzephalitis)

Gürtelrose (shingles)

- bei 20 % seropositiven Patienten

- Reaktivierung latenter VZV in Spinalganglien

- Überempfindlichkeit/Hautläsionen im

Versorgungsgebiet

der Nerven

Zoster

(Gürtelrose)

Epstein-Barr virus (EBV, HHV-4)

95% Prävalenz weltweit

Pfeiffersches Drüsenfieber (infekt. Mononukleose, „Kissing disease“)

- Jugendliche/Erwachsene - Fieber, Lymphknotenschwellung

- Übergang in chronisch-aktive Infektion (Müdigkeit, Abgeschlagenheit)

Burkitt-Lymphom (B-Zell-Lymphom)

- Inzidenz 0,01% in Afrika, häufigste infantile Tumorerkrankung

- Tumorzellen mit Chromosomentranslokation (langer Arm 8->14)

-Korrelation mit Malaria-Endemiegebieten

Nasopharynxkarzinom

- häufigster Tumor in China/Südostasien, Inzidenz 0,02%- Assoziation mit Nitrosaminen, Phorbolestern (Nahrungsmittel)- Epithelzellen des Oro-/Nasopharynx, lymphogene Metastasierung

Humanes Zytomegalie-Virus (HCMV; HHV-5)

-Erstinfektion nahezu 100% symptomlos-Übertragung auf Fötus führt zu schweren Schädigungen(Herz-Kreislauf-System, Magen-Darm-Trakt, Skelett, Muskeln)-Medizinisch bedeutsamste kongenitale Virusinfektion der westlichen Welt-Wichtigste Virusinfektion bei Immunschwäche(Organtransplantation, Tumortherapie, AIDS-Retinitis)

‚Zytomegalie‘ – Bildung von Riesenzellen

Exanthema subitum/Roseola infantum

Humanes Herpesvirus 6 und 7 (HHV-6, HHV-7)

Kaposi-Sarkom

- AIDS-assoziierte Krebserkrankung durch HHV8+Kofaktoren

- Übertragung durch Geschlechtsverkehr

- geschwächtes Immunsystem

- braun-bläulichen Tumorknoten (Schleimhäute, Darm, Haut)

- Proliferation/Virus-DNA von/in gefäß-assoz. Spindel- und Endothelzellen

Kaposi‘s sarcoma-assoc. Herpesvirus (HHV-8)

HSV-1 (HHV-1) Herpes labialis

HSV-2 (HHV-2) Herpes genitalis

VZV (HHV-3) Windpocken, Herpes zoster

HCMV (HHV-5) Multiple Organe(besonders bei Transplantationen, AIDS)

HHV-6/HHV-7 Roseola infantum (Bläschenausschlag)

HHV-8 Kaposi-Sarkom (AIDS)

EBV (HHV-4) Infektiöse Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber), Burkitt-Lymphom

Humane Herpesviren

Beschriebene Herpesvirus-Spezies : > 200

Bekannte Wirtsorganismen: Wirbeltiere (Säugetiere, Vögel, Reptilien, Amphibien, Fische)

Weichtiere (Austern)

Erreger bedeutender Infektionskrankheiten bei Nutztieren:Aujeszky‘sche Krankheit der Schweine u.a. (PrV)Infektiöse bovine Rhinotracheitis etc. (BHV-1)Marek‘sche Krankheit der Hühner (MDV-1, -2)Infektiöse Laryngotracheitis der Hühner (ILTV)

Letale Infektionen bei Kois und Speisekarpfen (KHV)

Ordnung: Herpesvirales

Herpesviridae AlphaherpesvirinaeBetaherpesvirinaeGammaherpesvirinae

Alloherpesviridae

Malacoherpesviridae

Säuger,Vögel,Reptilien

Amphibien,Fische

Invertebraten(Auster-HV)

Davison, 2002

Herpesvirales

Malacoherpesviridae

AlloherpesviridaeHerpesviridae

α

β

γ

Herpesviridae

Alphaherpesvirinae Betaherpesvirinae Gammaherpesvirinae

Herpes simplex Virus 1Herpes simplex Virus 2Varicella-Zoster Virus

Simian B VirusPseudorabies VirusBovine Herpesvirus 1Bovine Herpesvirus 2Bovine Herpesvirus 5Caprine Herpesvirus 1Equine Herpesvirus 1Equine Herpesvirus 3Feline Herpesvirus 1Canine Herpesvirus 1Infectious Laryngo-tracheitis VirusMarek‘s Disease Virus

Human CytomegalovirusHuman Herpesvirus 6Human Herpesvirus 7

Porcine CytomegalovirusEquine Herpesvirus 2Murine Cytomegalovirus

Epstein-Barr VirusHuman Herpesvirus 8

Ovine Herpesvirus 2Bovine Herpesvirus 4Alcelaphine Herpesvirus 1Herpesvirus saimiriHerpesvirus ateles

Alphaherpesvirinae Schnell replizierend (4-24h)CytolytischLatent in NeuronenWeiter Wirtsbereich

Betaherpesvirinae Langsam replizierend (2-5 Tage)ZytomegalieLatent in Drüsen, Nieren, KnochenmarkEnger Wirtsbereich (Spezies)

Gammaherpesvirinae LymphoproliferativLatent in LymphozytenSehr enger Wirtsbereich (Spezies, Zelltyp)

Warum machen Herpesviren krank: in vitro

Warum machen Herpesviren krank? In vivo

Morphologie eines Herpes-Virions

Envelope

Tegument

Kapsid

Core

T = (n-1) 2 n = Capsomere auf Dreieckskante

Kapsid

Ikosaeder (= Zwanzigflächner)

Durchmesser ca. 125 nm

162 Kapsomere:

150 Hexons12 Pentons

Kryo-EM Rekonstruktion der Kapside von (a) HSV-1, (b) CCV und (c) OsHV-1

Herpesviren: T=16

Zahl der Pentamere:

Zahl der Hexamere:

Zahl der Capsomeruntereinheiten

12

150

Zahl der Capsomere: 162

12 x 5 = 60

150 x 6 = 900

960

60T

10 (T-1)

(10 T)+2)

955 Kopien Hauptcapsidprotein (T=16, d.h. 162 Kapsomere)

320 und 640 Kopien ‚Triplex‘proteine 12 Kopien Portalprotein

Herpesvirus-Genome

Lineare Doppelstrang-DNS

VZV 124.884 70 GeneHSV-1 155.560 81 Gene

HCMV 229.354 197 GeneMCMV 230.278 170 GeneHHV-7 144.861 108 GeneHHV-6 159.321 102 Gene

EBV 172.281 84 GeneHHV-8 140.500 81 Gene

Koi-HV 295.000 156 Gene

2 (B)

3 (D)

4 (E)

5 (F)

1 (A)

HHV-8, (EBV)

VZV, PrV

HSV, MDV

THV

CCV, KHV

2 Genomisomere

2 + 2 = 4 Genomisomere

Genom

Nicht segmentierte dsDNA, 124 kbp (SVV) - 295 kbp (KHV)

G+C-Gehalt 32 - 75 %

Im Virion linear, in infizierten Zellen zirkuläre Replikationsintermediate

Ca. 40 Gene sind ‚Core-Gene‘(d.h. konserviert in allen drei Subfamilien)

Ca. 50% der Gene sind ‚nichtessentiell‘,(d.h. werden für Replikation in Zellkultur nicht benötigt)

1. Virale Strukturkomponenten

2. Enzyme

3. Regulatorproteine

4. Replikationsproteine

5. Immunmodulatoren

Wie baue ich ein Virus?

Zusammensetzung eines Alphaherpes-Virions (HSV-1)

Nucleocapsid Tegument Envelope

UL18 (VP23) UL11 UL1 (gL)

UL19 (VP5) UL13 (VP18.8) UL10 (gM)

UL26 (VP21, 22a, 24) UL14 UL20

UL35 (VP26c) UL21 UL22 (gH)

UL38 (VP19c) UL25 UL27 (gB)

UL36 UL43

UL6 UL37 UL44 (gC)

UL41 (vhs) UL45

UL46 (VP11/12) UL49.5 (gN)

UL47 (VP13/14) UL53 (gK)

UL48 (VP16) US4 (gG)

UL49 (VP22) US5 (gJ)

UL51 US6 (gD)

UL56 US7 (gI)

US3 US8 (gE)

US9

US10

US11

Zusammensetzung eines Rhabdo-Virions (VSV)

Nucleocapsid Matrix Envelope

N M G

Virushülle

Zellmembran

Transport zum Kellkern via Mikrotubuli

Zellkern

Capsid

Mikrotubuli

Die Entleerung: Virales Genom gelangt in den Zellkern

Kernpore Capsid

Zytoplasma

EndoplasmatischesReticulum

Golgi

Kern

„immediate early“

immediate earlyProteine

„early“

early Proteine

„late“t

lateProteine

KapsidZusammenbau

sekundäreUmhüllung

primäreUmhüllung

AnheftungPenetration

Freisetzung

DNA Replikation

Transkription

Kaskadenartig regulierte Genexpression

Immediate-early (alpha-)

Early (beta-)

Late (gamma-)

Kaskadenartig regulierte Genexpression

Immediate-early (alpha-)

Early (beta-)

Late (gamma-)

VP16

Genomreplikation

-DNA-abhängige DNA Polymerase-Polymerase-assoziierter Prozessivitätsfaktor-Helikase-Primase-Helikase/Primase-assoziierter Faktor-Einzelstrang-DNA-Bindeprotein-Replikationsursprung-bindendes Protein

Rolling-circle-/Theta-Mechanismus

Theta-Replication

Capsid-Zusammenbau

Wie bei ds-DNA Bakteriophagen (z.B. T-Phagen)

Capsidhülle wird um ein Gerüst (Scaffold) aufgebaut

Scaffold wird beim Verpacken des Genoms autoproteolytisch abgebaut

Cleavage/Encapsidation (Genomverpackung)

Ähnlich wie bei DNA-Bakteriophagen (z.B. T-Phagen)

Concatemere werden beim Verpacken in unit-length prozessiert

-Portal-Protein-Terminase

Friedrich-Loeffler-Institut, Insel Riems

Nuclear Egress

Primary

Envelopment

De-Envelopment

Primary

Virion

N

C

INM

ONM

Bildung kompletter Virionen im Zytoplasma

Sekundäre Umhüllung Reifes Virion in Vesikel

Hüllproteine

UL31

NUC

UL34

UL31

UL48

UL49

UL41

UL46

UL47

CYT

UL13UL20

UL37

UL36UL19

UL11

US3

1

2

3gM/gN

gK

gC

gB

gH/gL

gD?

UL34

gE/gI

UL3.5

HERPES

-

Wie ihn

jeder kennt

Elsbeth, unser Frosch

hat Herpes!

Jetzt nicht mehr!

Jetzt wieder!

Die Erfolgsstrategie der Herpesviren: Latenz

Primärinfektion (+/- Symptome; infektiös)

Latenz (- Symptome; nichtinfektiös)

Reaktivierung (+/- Symptome; infektiös)

Prinzipeller Infektionsverlauf:

- Tröpfchen/Schmierinfektion

- Epithelzellen (Haut/Schleimhaut)

- lytische Infektion

- Immunreaktion o. Infektion

Neuronen

- episomal im Zellkern (Neuronen)

- Latenz in Ganglien

- Reaktivierung (Immunsuppression,

Stress, UV-Strahlung)

- retrograder Transport zum Epithel

- lytische Infektion

- Ausscheidung

Latenz Persistenz

Infektiosität

Lytische Genexpression

LAT-Expression

Strukturproteine

- +

-

-

+

+

+

-

Herpesvirale DNA zirkulär!

Herpes simplex Typ 1 (Herpes labialis)

Varicella Zoster

Therapie von Herpesvirusinfektionen

In Deutschland treten pro Jahr rund 750 000 Windpocken-Erkrankungen auf. Etwa 40 000 dieser Varizellen-Infektionen verlaufen mit Komplikationen, circa 5 700 der Erkrankten müssen hospitalisiert werden, und in 21 Fällen ist der Ausgang letal.

Seit ca. 10 Jahren: Impfung gegen VZV verfügbar!Attenuierter Lebendimpfstoff. Gute Verträglichkeit, gute Wirksamkeit

Impfung gegen humane Herpesviren

Ordnung Herpesvirales

Name: Herpes (von griech. herpein = kriechen)

Viruspartikel aus Nukleoprotein-Core, ikosaedrischem Capsid aus 162 Capsomeren, Tegument und Envelope (Hülle).

Genom: lineare Doppelstrang-DNA von zwischen 120 und 240 kbp.Kodierungskapazität ca. 70-220 Gene. Essentielle und 'nicht-essentielle' Gene/Proteine.

Familie Alloherpesviridae: Herpesviren von Amphibien und FischenFamilie Malacoherpesviridae: Herpesviren von MolluskenFamilie Herpesviridae: Herpesviren von Reptilien, Vögeln, Säugern

Drei Unterfamilien:

I. Alphaherpesvirinae Genus Simplexvirus: Herpes simplex Viren Typ 1 und 2Genus Varicellovirus: Varicella-Zoster Virus

II. Betaherpesvirinae Genus Cytomegalovirus: Human cytomegalovirusGenus Roseolovirus: Human herpesvirus 6 and 7

III. Gammaherpesvirinae Genus Lymphocryptovirus: Epstein-Barr VirusGenus Rhadinovirus: Human Herpesvirus 8

Genexpression: Kaskadenartige Genexpression gesteuert durch virale Transkriptionsaktivatoren. Transkription durch zelluläre Polymerasen.

Genomreplikation: gesteuert durch virale Proteine (u.a. Replikase) .

Wichtige virale Proteine: Hüllglykoproteine gB, gH/gL; Capsidproteine; viral host-cell shutoff factor; Immunevasine; Proteinkinasen; Enzyme des Nukleotidstoffwechsels

Replikationsort: Kern - Zytoplasma