HIPEC OSP gekürzt.ppt [Schreibgeschützt ... · CU ‐HIPEC OSP 14.05.13 7 1955 –...

Not all lights are on….

Christoph UlmerDept. of SurgeryRobert Bosch Hospital, StuttgartGermanyHead of Dept. Prof. Dr. W. Steurer

Christoph UlmerDept. of SurgeryRobert Bosch Hospital, StuttgartGermanyHead of Dept. Prof. Dr. W. Steurer

CU ‐ HIPEC 1OSP 14.05.13

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 3

(1) Begriffe, Historie, allgemeine Fakten

(2) Selektion & Operationsablauf CRS & HIPEC

(3) CRS & HIPEC beim Kolonkarzinom

(4) CRS & HIPEC beim Ovarialkarzinom

(5) Eigene Daten und Ausblick

Agenda


(1) Begriffe, Historie, allge. Fakten


(1) Terminologie

(1) CRS = Cytoreductive Surgery ≠ Tumordebulking

(2) HIPEC = Hypertherme intraoperative intraperitoneale

Chemotherapie

(3) EPIC = Early postoperative intraperitoneal

Chemotherapie


(1) HIPEC = Paul Sugarbaker ?

Fig 1: Washington Cancer Center 06/2010


1955 – Stickstoff-Lost i.p. zur Behandlung malignen Aszites

Weissberger AS, Levine B, Storaasli JP

Use of nitrogen mustard in treatment of serous effusions of neoplastic origin.

J Am Med Assoc. 1955 Dec 31;159(18):1704-7.

1978 - Erste Anwendung i.p. Chemotherapie p.o. beim Ovarialkarzinom

Jones RB, Myers CE, Guarino AM, Dedrick RL, Hubbard SM, DeVita VT.

High volume intraperitoneal chemotherapy ("belly bath") for ovarian

cancer. Pharmacologic basis and early results.

Cancer Chemother Pharmacol. 1978;1(3):161-6.

1989 – Erste case control study zu CRS & HIPEC Sugarbaker PH, Cunliffe WJ, Belliveau J, de Bruijn EA, Graves T, Mullins RE, Schlag P.

Rationale for integrating early postoperative intraperitoneal chemotherapy into the surgical

treatment of gastrointestinal cancer.

Semin Oncol. 1989 Aug;16(4 Suppl 6):83-97.

(1) Historie


Maximale chirurgische Reduktion der

Tumormasse plus Erradikation peritonealer

Tumorzellnester

(1) Idee hinter CRS & HIPEC


(1) 10x höhere Konzentration im Peritoneum

(2) 4x langsame i.v.-Clearance

(3) Gleiche bis geringere Toxizität

Dedrick RL et al Cancer Treat Rep. 1978

Speyer JL et al Cancer Res 1980

(1) Idee hinter i.p. Chemotherapie

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 10

(1) Direkter zytotoxischer Effekt *

(2) Erhöhte Eindringtiefe des Chemotherapeutikum in Tumor **

(3) Synergistischer Effekt mit einzelnen Chemotherapeutika ***

* Armour EP et al, Cancer Rec 1993

** Kuh HJ et al J Pharmacol Exp Ther 1999

*** Los G et al Cancer Res 1992

(1) Idee hinter Hyperthermie

(1) Pseudomyxoma peritonei

(2) Malignant peritoneal mesothelioma

(3) PC arising from colorectal carcinoma

(4) PC arising from ovarian cancer

(5) PC arising from gastric cancer

(6) Peritoneal sarcomatosis

(7) Adjuvant HIPEC in high risk solid tumors

(8) Palliative HIPEC due to irreductible ascites

(9) Uncertain indications (CUP, desmoplastic tumor etc)

(1) Indication CRS & HIPEC


53. J Patientin Notfallmäßige Vorstellung, seit Tagen bestehenden

Unterbauchschmerzen, Subileusbeschwerden CT-morphologisch Kolon ascendens Tumor mit v.a. lymphknoten

Beteiligung sowie Zeichen der mesenterialen Imbibierung 7.1.2010 Tumordebulking mit Hemikolektomie rechts, Omentektomie,

partieller Peritonektomie

Tumorboardvorstellung zur Diskussion HIPEC – junge Patientin, CC-0-Resektion möglich, keine Fernmetastasen

5x FOLFOX Cetuximab (analog COMBATAC-Studie) 13.07.2010 CRS und HIPEC, PCI 10, Komplettierung der

Peritonektomie mit Adnexektomie, Hysterektomie; HIPEC mit Oxaliplatin, 5-FU

Fallvorstellung – Frau K.


CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 13

(2) Selektion & Operationsablauf

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 14

(1) Organmetastasen

(2) Extraabdominelle Manifestationen

(3) Ikterus

(4) Harnaufstau

(5) Dünndarmbefall

(6) PCI

(7) ECOG

(2) Patientenselektion

PC-Nachweis

CT-Abdomen:OA-Sensitivität: 60 – 90%Kleinknotige PC: 10 – 30%

MRT-Abdomen:Sensitivität 73%

Laparoskopie:Nachweis PCI, Staging (PCI)

PET-CT:LK/Leber/Lungen-Metastasen

Yan T et al JSO 2008

Peritoneal Surface Oncology Group, Ann Surg Oncol 2007

Peritoneal Cancer Index



CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 16

(2) PCI und Outcome

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 17

(1) Peritoneal Cancer Index (PCI)

(2) Netherlands Cancer Institutesimplified Peritoneal Cancer Index(SPCI)

(3) Lyon Staging System

(4) Dutch Prognostic Score

(5) Pelz Score (PSDSS)


Klinisch CT- PCI HistologieKeine Symptome

0

PCI < 10

1

G1G2 N-L-V-

0Milde Symptome

1

PCI 10-20

3

G2 N+Und/oder L+Und /oder V+

3Deutliche

Symptome6

PCI > 20

7

G3siegelringzellig

9Tab .1: Identifikation geeigneter Patienten mit dem Peritoneal Surface Disease Severity Score* (PSDSS)

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 18


Pelz et al. Evaluation of a Peritoneal Surface Disease Severity Score in Patients with Colon Cancer and Peritoneal Dissemination.

J Surg Onc 2009;99 (1):9-15

Score Stage

2-3 Stage I

4-7 Stage II

8-10 Stage III

>10 Stage IV

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 19



J Surg Onc 2009;99 (1):9-15

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 20



J Surg Onc 2009;99 (1):9-15

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 21

Extraperitoneale Präparation

(2) Explorative Laparotomie bei PC

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 22

Extraperitoneale Präparation


CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 23

Peritoneales Fenster


CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 24

(2) Systematische Exploration

Jelly belly

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 25

Peritonektomie RUQ

Resektion kleines Netz,CCE

Darmresektionen

Peritonektomie LUQ

Omentektomie, Splenektomie

Magenresektion

Anteriore parietale Peritonektomie

OP nach Hudson

(2) Systematische Exploration

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 26

(2) Peritonektomie ROQ

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 27

(2) Peritonektomie LOQ

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 28

(2) Radikale Omentektomie

Linker Leberlappen

Linkes Zwerchfell

MagenZ.n. Splenktomie cum Pankreaslinksresektion

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 29

Blase

Rektum

A. iliaca

V. iliaca

Ureter

Konglomerattumor + Uterus + Ovarien

Sigma

(2) (Cyto-)Reduktion UB / kl. Becken

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 30

(2) Dünn- & Dickdarmresektionen

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 31

CC-KlassifiktionCC-0 = 0mm

CC-1 < 0,25cm

CC-2 = 0,25 – 2,5cm

CC-3 > 2,5cm

(2) Resektionsstatus

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 32

(2) HIPEC

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 33


CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 34

(1) Inzidenz PC beim CRC * 15% synchrone PC 50% metachrone PC ¼ der CRC-Patienten ist PC einzige Manifestation

(2) Ergebnisse palliative Chemotherapie OAS 5 Monate*

(3) Ergebnisse “intensivierten” palliativen Chemotherapie Maximales OAS 20 Monate

*Jayne DG et al Br J Surg 2002**EVOCAPE-1-Studie, Cancer 2000


CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 35

Autor und

Klinik

Anzahl Patienten

Studien-Design

Cyto-statikum

Medianes Über-

leben (Monate)2/ 3-Jahres-

Überlebens-rate

5-Jahres-Überlebens

rate

Verwaal et al.Amsterdam

2003105

prospektiv ranomisiert,

monozentrischMitomycin C 22,3 (vs 12.6) 40% (3J.)

Glehen et al.Lyon 2004

506 retrospektivmultizentrisch

MitomycinCisplatin

Oxaliplatin5-FU

19,2CC-0/1: 32, CC-2/3: 8,4 Monate)

39% (3J) 19%

Shen et al.Winston-

Salem, NC2004

77 retrospektiv,monozentrisch

Mitomycin C 16CC-0/1: 28

25% (3J.) 17%

MahtemeUppsala

200418

retrospektiv, monozentrisch

5-FU, Irinotecan oder

Cisplatin32 60% (2J.) 28%

Van LeeuwenUppsala

2008

103 (38 CRC)) retrospectiv,

monozentrischOxaliplatin /

5FU- 80 % (2J.) -

Elias et al., Villejuif

200996 retrospectiv,

monozentrischOxaliplatin

/ 5-FU62,7 81% (2J.) 51%

(3) Studien zu HIPEC und CRC

• mOAS: 62,7m vs. 23,9m

• 2ySR: 81% vs. 65%

• 5ySR: 51% vs. 13%

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 36

(3) Elias et al. JCO 2009;27:681.

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 37

... CRS and HIPEC is standard treatment of peritoneal

carcinomatosis from colorectal cancer if an optimal

cytoreduction can be achieved in selected patients

operated in an experienced multidisciplinary center ...

J Chir May 2009

Follow-up: 9 Monate Später –V.a. LK Rezidiv

Therapie mit FOLFIRI – PR

Kein peritonealer Progress

Lebensqualität (EORTC-QLQ 30) 2,5 Jahre nach HIPEC, >3 Jahre nach ED

Keine bis geringe Beeinträchtigung im Alltag.

Persönliche Einschätzung der Lebensqualität und des Gesundheitszustand: 7 (=Maximum)

Fallvorstellung – Frau K.


CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 39


CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 40

(1) 75% PC-Inzidenz (vs. 25% CRC) *

(2) 50% metachrone PC nach Operation + adj Chemothx**

(3) PFS (med) 14 – 18 Mo., OAS (med) 24 – 40 Mo.**

(4) Ovarial-Ca FIGO IIIc: 5-OAS 20 - 30 %***

** BristowRE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol 2002;20(5):1248–1259

** Diaz-Montes TP, Bristow RE: Secondary cytoreduction for patients with recurrent ovarian cancer. Curr Oncol Rep 2005;7:451–458.

*** Pfisterer J, Ledermann JA. Management of Platinum-Sensitive Recurrent Ovarian Cancer. Seminars in Oncology 2006;33:12-16.

*** Swart AMC, Burdett S, Ledermann J, Mook P, Parmar MKB. Why i.p.- Chemotherapy cannot yet be considered as a standard ofcare for the first-line treatment of ovarina cancer - a systemic review. Ann Oncol 2008 ;19: 688 - 695


.

med OAS 54 Mon.

med OAS 43 Mon.


(4) Chi DS et al. Gynecol Oncol 2009

2009


(4) Wertigkeit CRS-Qualität

Gynecologic Oncology Group (GOG) 172:

Medianes PFS 18.3 months (IV) vs. 23.8 months (IP)

Medianes OS 49.7 months (IV) vs. 65.6 months (IP)


(4) IP-Chemotherapie beim Ovarial-Ca

Author Year n OvC

Look, Int J Gynecol Cancer 2004 28 P/RZanon, World J Surg 2004 30 RRyu, Gynecol Oncol 2004 57 PReichman, J Surg Oncol 2004 13 PPiso, World J Surg Oncol 2004 19 P/RGori, Int J Gynecol Cancer 2005 29 PRaspagliesi, Eur J Surg Oncol 2006 40 P/RRufian, J Surg Oncol 2006 33 P/RHelm, Gynecol Oncol 2007 18 RGlehen, World J Surg 2007 81 RGiorgio, Cancer 2008 47 P/R

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 44

(4) HIPEC Phase II Studies

N = 26 EOC Thx.-naiv

CRS & HIPEC

Geschlossene Technik

Cisplatin 40mg/l +

Doxorubicin 15mg/l

90 min, 42,5°CCU ‐ HIPEC 45OSP 14.05.13

(4) HIPEC beim “chemonaiven” EOC


(4) HIPEC beim “chemonaiven” EOC

R2-resiziertes EOC

2nd look, ggf CRS & HIPEC, LAE


„Palliative“ Chemotherapie

(4) Case-control-study EOC am RBK

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 48

(4) Komplikationen nach CRS & HIPEC

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 49

(1) German HIPEC Register

(2) Certification of centers (requirements)

(3) Study protocoles (COMBATAC)

(4) S3 guidline

(3) Oncology Group Peritoneum DGAV

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 50

(5) Eigene Daten, Ausblick

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 51

W. SteurerKP ThonM. Schwab

L. SchaafW. ZopfM. Münch

R. KamJ. Emmel

Kardiotechnik: stellv. G. Hipp

Onkologie:W. Aulitzky

T. MürdterH. vd Kuip

„Giftküche“D. Deters

AnästhesieOP-Stationsdienst uvm.

(5) Das Team

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 52

SOPs

Visier-Maske

Virendichter Kittel

Extralange Handschuhe

Absolute Vorsichtig beim Abräumen!

(5) Sicherheit

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 53

(5) Sicherheit

Heparinperfusor PTT gesteuert (PTT 45-50sec) 8h post OP

Forcierte Diurese mit 150 – 200ml / h bis 3. post OP Tag

Antiemese mit Paspertin und Ondansetron bis 3. post OP Tag

4 und 8 h post OP Mesna beim „Helm-Schema“

(5) Postoperative Maßnahmen

HEAT DatenbankHIPEC spezifisch

•20 allgemeine Parameter

•30 Operations- und 15 Perfusionsparameter

•20 postoperative Parameter

•10 Follow-up Parameter

Evaluation25 therapiebezogene Parameter

Analyse•Morbidität und Mortalität

•Temperaturverläufe

•Quality of Life

Täglich•Einzelauswertung aktueller Patienten im Vergleich zum Gesamtkollektiv

•Individuelle Fragestellungen

FORSCHUNG•klinisch

•technisch •molekularbiologisch

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 55

(5) Dokumentation

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 56

PrimärtumorKolonMagenOvarialMesotheliomAppendixandere

15926384

Patienten pro Jahr2009201020112012

5161430

Patientencharakteristika (mean)AlterBMIPCIOP Dauer (min)KH- VereildauerICU –Verweildauer

59 (29-86)24 (18-40)14 (2-36)492 (148-936)17 (8-96)2 (1-31)

KomplikationenMinor (Clavian 2-3a)Major (Clavian 3b-4)

25 (38%)13 (20%)

Re-OperationenAnastomoseninsuffizienzPerforationen/Fistel

NachblutungFasziendehiszenzWundinfektionAbszess

11 (17%)023321

Mortalität 2 (3%)

(5) Dokumentation

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 57

(5) Fragen zur HIPEC

(1) Chemotherapie – welche Substanz, welche Dosis, wie appliziert?

(2) Hyperthermie – welche Temperatur, bei allen Substanzen / Tumorarten?

(3) EPIC – wirklich kein Stellenwert?

(4) Offen oder geschlossen Spülen?

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 58

(5) Offen oder geschlossen

Hyperthermia

Open technique

Closed technique

Innate cytotoxic effect1

Enhances tissue penetration4,5

Amplification of cytotoxic drug effects2,3

Comparison

If hyperthermia is of such importance –equal distribution should be of high priority.

Literature:1. Dahl Acta Ongologica 1999 2. Istomin Experimental Oncology 2008 3.Piché Annals of Surgery 2011 4.Elias Annals of Oncology 2002 5.El-Kareh Neoplasia 2004



CytoreductionNon-randomized pilot study

20 patients

Temperature documentation• Omental bursa

• Douglas space

• Inflow

• Outflow

• Esophagus

HIPEC with one inflow into the small pelvis and two outflow catheters in the upper abdomenVSopen closed


CU ‐ HIPEC 60

open closed p-Value+

Age (years)* 61 60 0,85

Hospital stay (days)* 19 15 0,30

ICU stay (days)* 2 2 0,65

PCI Score * 11 10 0,45

OR time (min)* 492 481 0,90

Organ resections* 2 4 0,13

Anastomosis* 1 1 0,62

Clavien Dindo Score

1 2 3

2 3 2

3a 4 3

3b 1 1

4 0 0

5 0 0

Re-operations 1 1

* Median+ Wilcoxon two sample test

No statistical difference of patient and surgical characteristics



Temperature curves for inflow, outflow and body core demostrate a significant difference between inflow and outflow in the open procedure.

Temperature curves open vs. closed

36,00

38,00

40,00

42,00

44,00

0 10 20 30 40 50 60

Timepoint (min)

Tem

pera

ture

°C

Inflow closedInflow openEsophagus closedEsophagus openOutflow closedOutflow open

p=0,004*



intraabdominal temperature curves open vs. closed

36,00

38,00

40,00

42,00

44,00

0 10 20 30 40 50 60

Timepoint (min)

Tem

pera

ture

°C Omental bursa closedOmental bursa openPelvis closedPelvis open

p=0,0046*

Temperature curves from intraabdominal probes demonstrate similar temperatures in

the pelvic region (-) but a significant difference in the upper abdomen (-).



Δ T: 0,45°C Δ T:

1,81°C

Δ T: 1,36°C Δ T: 0,01°C

Total intraabd.

Temp. 40,7°CTotal intraabd.

Temp. 40,3°C

open closed



Pattern of recurrens?

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 65

Schema der extrakorporalen Zirkulation

(5) Bessere Perfusionsmaschinen

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 66

(5) Welche Chemotherapie

CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 67

1. „Helm-Schema“

• Cisplatin 50mg/m² + Doxorubincin 15mg/m² ad 2000ml NaCl (i.p.)

• Ifosfamid 1200mg/m² ad 100ml NaCl (i.v.), 3x 20mg/m² Mesna

• 60 min Lavage

2. „FOLFOX-i.p.“

• Oxaliplatin 460mg/m² ad 2000ml Glc 5% (i.p.)

• 5-FU 400mg/m² + Leukovorin 20mg/m² je ad 100ml NaCl (i.v.)

• 30 min Lavage

(5) Welche Chemotherapie

OVCAR4

48 h (37°C vs. 42°C)

% to

te Z

elle

n

Kontroll

eKont

rolle

cispla

tincis

platin

doxoru

bicin

doxoru

bicin

oxalipl

atinoxa

liplatin

cis do

xocis

doxo

0

10

20

30

40

OVCAR4

72h

% to

te Z

elle

n

Kontroll

eKont

rolle

cispla

tincis

platin

doxoru

bicin

doxoru

bicin

oxalipl

atinoxa

liplatin

cis do

xocis

doxo

0

20

40

60

80

FACS-Analyse

OVCAR8

48 h (37°C vs. 42°C)

% to

te Z

elle

n

Kontroll

eKont

rolle

cispla

tincis

platin

doxoru

bicin

doxoru

bicin

oxalipl

atinoxa

liplatin

cis do

xocis

doxo

0

10

20

30

40

OVCAR8

72h

% to

te Z

elle

n

Kontroll

eKont

rolle

cispla

tincis

platin

doxoru

bicin

doxoru

bicin

oxalipl

atinoxa

liplatin

cis do

xocis

doxo

0

20

40

60

80

FACS-Analyse

OVCAR4 48h

Kontrolle Cisplatin Oxaliplatin37

°C42

°C

In-Cell-Analyser

OVCAR8 48h

Kontrolle Cisplatin Oxaliplatin37

°C42

°C

In-Cell-Analyser

Mechanischer und enzymatischer Verdau

Tumorgewebe

Anti-EpCamMagnet-Beads

trap & elute

Wenige oder keine Passagen max. 10 Passagen

EpCam+ EpCam-

tissueslicer

24 well Platte1 slice/well

Kultur bis zu 7 Tagen möglich

250µm dick,ca. 10 mm Durchmesser

Ex-vivo Modell

(1) CRS und HIPEC ist eine ernstzunehmende Therapieoption

bei PC mit der Potenz zur Kuration

(2) Patientenselektion ist entscheidend

(3) Ein HIPEC-Zentrum muß eine hohe viszeralchirurgische

Expertise, eine hohe technische & personelle Ausstattung

und eine aufwendige Dokumentation vorhalten können

Zusammenfassung


HIPEC OSP gekürzt.ppt [Schreibgeschützt ... · CU ‐HIPEC OSP 14.05.13 7 1955 –...

Documents

Transcript of HIPEC OSP gekürzt.ppt [Schreibgeschützt ... · CU ‐HIPEC OSP 14.05.13 7 1955 –...