Hormone:

Glucocorticoide Herbert Desel, 13.11.2007

Mechanismen Antiphlogistischer Therapie Entzündungshemmende Wirkung durch

Modulation der Prostaglandin-Synthese (Enzym-Hemmung)

– saure, antipyretische Analgetika

Zytokin/Enzym-Biosynthese

– Glucocorticoide

– Immunsuppressiva

= Nichtsteroidale Antiphlogistica (NSAR)

(Steroidstruktur)

Cortisol Cortison= Hydrocortison (INN)

HO O

OH

OH

O

HO

O OH

O

O

Cortison wird durch 11-beta-Hydroxysteroiddehydrogenase 1 in aktive Form reduziert

Cortisol als natürliches Hormon

Synthese in der Nebennierenrindemit zirkadianer Freisetzungskinetikmetabolische Inaktivierung zu CortisonBeeinflussung vieler Körpervorgänge über intrazellulären Rezeptor:

Veränderung der Proteinexpression

Cortisol: Wirkmechanismus

Cortisol als natürliches Hormon

glucocorticoide Wirkung mineralocorticoide Wirkung

(Aldosteron-artig:Natrium-/Volumensretention)

Glukocorticoide Wirkung Cortisol ist allgemeines Stresshormon:

Eingriff in verschiedenste Organfunktionen, u.a.:– Förderung der Gluconeogenese– Proteinkatabolismus

erwünscht in über-physiologischer Dosis:– Hemmung von Entzündung u.a. Abwehrreaktionen– durch Hemmung der Bildung Zell-aktivierender

Zytokine und Enzyme

Glucocorticoide als Arzneimittel

Einführung in die Therapie der chronischen Polyarthritis 1948

Raoul Dufy 1877 - 1953

Raoul Dufy 1877 - 1953

Glucocorticoide als Arzneimittel Therapie

– des Morbus Addison (Substitution, pysiol., niedrig dosiert) – der chronischen Polyarthritis (cP)– Colitis ulcerosa, Morbus Crohn – weitere Autoimmunkrankheiten

– Tumor-Chemotherapie – des Asthma bronchiale (lokal, systemisch)

Bei cP zunächst 4fach physiologische Dosis: starke UAWs !!!

Ziel: Entwicklung von Substanzen mit selektiver Wirkung

Hydrocortison (Cortisol) als natürliches Arzneimittel hat

mineralocorticoide Wirkung glucocorticoide Wirkung

1. Ziel: Entwicklung von Substanzen mit starker glukocorticoider und schwacher mineralocorticoider Wirkung

Prednison und Dexamethason

O

O

OH

OH

O

O

HO

OH

OH

O

FA

Prednison wird durch 11-beta-Hydroxysteroiddehydrogenase 1 in aktiver Form reduziert

Relative Wirkstärken von GlucocorticoidenStoff Relative

entzündungs-hemmende Wirkstärke

Relative mineralo-corticoide Wirkstärke

Cortison 1 1

Prednison 4 0,8

Prednisolon 4 0,8

Methyl-prednisolon

5 0,5

Triamcinolon 2,5-5 <0,1

Dexamethason 25 <0,1

Betamethason 30 <0,1

Fluocortolon 4 <0,1

Antiphlogistische Glucocorticoid-Therapie: unerwünschte Wirkungen Osteoporose (Hypocalcämie) Infektanfälligkeit (Tbc, Mykosen) Aktivierung von Magen-Ulzera Myopathie / Muskelatrophie Hautatrophie Hyperglycämie Psychische Störungen „Stammfettsucht“ NNR-Atrophie (Gefahr bei schnellem Absetzen)

Cushing-Syndrom

Relative Wirkstärken von Glucocorticoiden

Stoff Relative entzündungs-hemmende Wirkstärke

„Cushing-Schwellendosis

(mg)“

Cortison 1 40

Prednison 4 10

Prednisolon 4 10

Methyl-prednisolon

5 8

Triamcinolon 2,5-5 4-8

Dexamethason 25 2

Betamethason 30 1,5

Fluocortolon 4 10

Glucocorticoide - Dosisfindung cP

endogene Sekretion: 25 mg CortisonHench 1948: 2 x 50 mg CortisonGrenzdosen:195x: 15 mg Prednisolon 196x: 10 mg Prednisolon197x: 7,5 mg Prednisolon198x: 6,0 mg Prednisolonheute: 3,5 mg Prednisolon macht Effekte

Systemische Glucocorticoid-Therapie: Dosierung

zu Therapiebeginn ausreichend hoch dosieren (z.B. 30 – 50 mg Prednisolon)

langsame Dosisreduktion (wg. Dämpfung des Hypothalamus-Hypophyse-NNR-Systems besonders vorsichtig bei ca. 5 mg Prednisolon, da entspr. 25 mg endogenem Cortisol!)

Lokale Glucocorticoid-Therapie

Asthma bronchiale: Inhalation (spezielle Apparate)

Verwendung von Substanzen mit hohem first pass-Effekt, z.B. – Budesonid (9% orale BV)– Beclometasondipropionat

Dermatologie: Verwendung hochwirksamer, systemisch-

toxischer Substanzen (Fluorierte Derivate)

Relative Wirkstärken von Gluco/Mineralocorticoiden

Stoff Relative entzündungs-hemmende Wirkstärke

Relative mineralo-corticoide Wirkstärke

Cortison 1 1

Prednison 4 0,8

Prednisolon 4 0,8

Dexamethason 25 <0,1

Fludrocortison 10 125

Fludrocortison

starke mineralokorticoide WirkungSubstitutionstherapie bei M. Addison

(zusammen mit Hydrocortison)UAW: Hypertonie, Hypokaliämie