Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur...

25
Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie [email protected] Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie für Mediziner

Transcript of Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur...

Page 1: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie

Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010

Bernhard RauchInstitut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie

[email protected]

Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie für Mediziner

Page 2: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Hormone und Hormonantagonisten zur Tumortherapie

1. Hypothalamische Hormone: GnRH (Gonadotropin-releasing Hormon)≈ LHRH

2. Hypophysäre Hormone:Wachstumshormon (GH, Somatotropin, STH)

Lernziel – Kenntnis der folgenden Pharmakagruppen

LHRH-Agonisten („Superagonisten“)(z.B. Buserelin)

LHRH-Antagonisten(z.B. Abarelix)

TherapeutikaGruppen

Hemmstoffe der Freisetzung(z.B. Somatostatin, Octreotid)

3. Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren

4. Antiöstrogene

SERMs(z.B. Tamoxifen)

6. Antiandrogene

5. Aromatase-Hemmstoffe

Östrogenrezeptor-Antagonisten(Fulvestrant)

Hemmung der Östrogenproduktion(z.B. Anastrozol, Letrozol)

Androgenrezeptor-Antagonisten(z.B. Flutamid)

Page 3: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Eine 38-jährige schlanke Patienten sucht Sie in Ihrer Praxis auf. Sie habe in den letzten Monaten häufig starke Kopfschmerzen, ist allgemein abgeschlagen und schwitze häufig stark. In letzter Zeit verspüre sie ein Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Händen. Außerdem hat sie bemerkt, dass ihre alten Handschuhe und Schuhe nicht mehr passen.

Woran sollten Sie als mögliche Ursache denken?

Der klinische Fall

V.a. Akromegalie

Page 4: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Akromegalie

Adenom desHypophysenvorderlappen mit Überproduktion des Wachstumshormons Somatotropin (STH, GH)

Page 5: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Lokalisation und Erfolgsorgane der Hypophyse

Page 6: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Regulation der Freisetzung vonHypophysenhormonen

Page 7: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Regulation der Freisetzung vonHypophysenhormonen

Page 8: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Plasma LHRH (oben) und LH (unten)

Hypothalamus

Gonadotropin-releasing Hormon(Gonadorelin,GnRH, LHRH)

Hypophyse

Gonadotropine:Luteinisierungshormon (LH), folikelstim. Hormon (FSH)

Page 9: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

pulsatileStimulation

Gonadotropineim Blut

Dauer-Stimulation

Gonadotropineim Blut

wiederholte Einzeldosen LHRH (GnRH, Gonadorelin)

Kontinuierliche Zufuhr (nicht-pulsatil)

LHRH-Agonisten: Wirkprinzipien

Rezeptor-Downregulation

Stunden

Tage-Monate

Jahre

pulsatil

Page 10: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Chronische Behandlung mit einem langwirksamen LHRH-Agonisten beim Mann (täglich 10 mg Leuprorelin s.c.)

Therapie-beginn

„pharmakologischeKastration“(reversibel)

Page 11: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

temporär : Kryptorchismusverzögerte PubertätFertilitätsstörungen (Mann)Ovulationsauslösung (Frau)

Anwendung

Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-NH2

Gonadorelin (GnRH, LHRH)

Pyr-His-Trp-Ser-Tyr- D-Ser -Leu-Arg-Pro-NH-C-CH2

tert.Butyl

Goserelin (ZoladexR)

O

weitere: Buserelin, Nafarelin, Leuprorelin

kontinuierlich : gyn. Tumoren, Prostata-Ca

LHRH-Rezeptor-Agonisten und Antagonisten

Abarelix (PlenaxisR), Degarelix (FirmagonR)Anta-agonisten:

Agonisten: HWZ=4 Min.

HWZ=3 Std.(Depotpräparate)

Page 12: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Regulation der Freisetzung vonHypophysenhormonen

STH, GH

Page 13: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Somatostatin,Octreotid

1. Hemmung derSekretion von:

GH, TSH, ACTH, Insulin, Glucagon, Gastrin,Sekretin, Cholecystokinin, Pepsin, Renin

2. Verminderung der Durchblutung im Splanchnicus-Bereich(Vasokonstriktion), Einsatz bei Ösophagusvarizen

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (sst1-sst5)

3. Hemmung des Wachstums sst-Rezeptor-exprimierenderTumoren (einige hypophysäre u. gastrointestinale-Tumoren)

Octreotid (HWZ=2 Std.)Somatostatin (HWZ=Minuten)

Hypophysäre Release-Inhibiting-Hormone

(i.v., Infusion) (s.c., Retardkapseln, i.m. Monatsdepot)

Page 14: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Akromegalie

Therapieansätze:

OperationStrahlentherapie

• Octreotid, Lanreotide, Somatostatin • Cabergolin, Bromocriptin• Pegvisomant (SomavertR)

Page 15: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Regulation der Freisetzung vonHypophysenhormonen

Page 16: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

ERαERβ

weibl. Fortpflanz.-Organe,Knochen, glatter Gefäßmuskel

Ovar, Prostata, Hoden, Lunge,Thymus, Milz, Herz, Hirn

ββαα αβ

Wirkmechanismus und Rezeptoren für Estrogene

Estrogenrezeptor

KoaktivatorKorepressor

Page 17: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

agonistischagonistischagonistischLipide

agonistischagonistischagonistischKnochen

antagonistischantagonistischagonistischMamma

antagonistischagonistischagonistischEndometrium

RaloxifenTamoxifenEstradiol

Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM)

ungünstige Wirkungentherapeutisch genutzt

Page 18: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM)

Wachstum von Brustkrebszellen ↓ (anti-estrogen)

Proliferation des Endometriums ↑ (estrogen)

Tamoxifen: adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

Toremifen: wie Tamoxifen

Raloxifen: Therapie u. Prophylaxe derpostmenopausalen Osteoporose

- weitere SERMs sind in der Entwicklung (Lasofoxifen, Bazedoxifen)

Verhinderung der Osteoporose (estrogen)Tamoxifen

Page 19: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Aromatase-Hemmstoffe

Aromatase16-Hydroxylase

Aromatase

Indikation: Mammakarzinom - Rezidivprophylaxe- adjuvante Therapie

Anastrozol

Letrozol

ExemestanFormestan (i.m.)

(Aminogluthetimid)

NW: vasomotorische Beschwerden, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Osteoporose

Page 20: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Aromatase

Aromatase5α-Reduktase

Isomerase

Isomerase

16-Hydroxylase

Androgene

Prostata,Samenblase,Behaarung

Muskulatur,Knochen,Hämatopoese

FinasteridDutasterid

FlutamidAndrogenrezeptor (α/β)

Page 21: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Antiandrogene SubstanzenFinasterid(ProscarR,PropeciaR)

5α-Reduktase II(Nebenhoden, Prostata)Hemmung

Indikationen: benigne Prostatahyperplasie (Finasterid)Prostatakarzinom (Finasterid u. Flutamid)androgenetische Alopezie (Finasterid)

Flutamid (FugerelR)

AndrogenrezeptorHemmung

Cyproteronacetat (AndrocurR), Bicalutanib (CasodexR)

Page 22: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Hormone und Hormonantagonisten zur Tumortherapie

1. Hypothalamische Hormone: GnRH (Gonadotropin-releasing Hormon)≈ LHRH

2. Hypophysäre Hormone:Wachstumshormon (GH, Somatotropin, STH)

Lernziel – Kenntnis der folgenden Pharmakagruppen

LHRH-Agonisten („Superagonisten“)(z.B. Buserelin)

LHRH-Antagonisten(z.B. Abarelix)

TherapeutikaGruppen

Hemmstoffe der Freisetzung(z.B. Somatostatin, Octreotid)

3. Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren

4. Antiöstrogene

SERMs(z.B. Tamoxifen)

6. Antiandrogene

5. Aromatase-Hemmstoffe

Östrogenrezeptor-Antagonisten(Fulvestrant)

Hemmung der Östrogenproduktion(z.B. Anastrozol, Letrozol)

Androgenrezeptor-Antagonisten(z.B. Flutamid)

Page 23: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!

Page 24: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Estrogene: Wirkungen

Fortpflanzung:

Stoffwechsel:

• Entwicklung, Funktion wbl. Sexualmerkmale,subkutane Fettverteilung

• zyklischer Aufbau der Uterusschleimhaut

• fluider Zervixschleim

• Leber: LDL↓, HDL↑, SHBG, TBG, CBG,Angiotensinogen↑, Gerinnungsfaktoren↑

• Knochen: Osteoblasten↑

• Niere: Na- und Wasserretention

• Talgdrüsenfunktion↓

• Gefäße: Dilatation kleiner Gefäße (NO↑)

Page 25: Hormone und Hormon- antagonisten zur Tumortherapie · Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010 Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie

Androgene: Wirkungen

- Differenzierung der Geschlechtsorgane- Funktion der Geschlechtsdrüsen- Sekundäre männl. Geschlechtsmerkmale- Glatzenbildung (bei genet. Disposition)- Libido ↑ (Mann und Frau)- Frauen: Virilisierung

- Zunahme der Muskelmasse- Knochenreifung u. Längenwachstum- Stimulation der Hämatopoese- Beschaffenheit von Haut u. Talgdrüsen

sexual-spezifisch

sexual-unspezifisch

Testosteron,Mesterolon

Nandrolon,Androstendion,Mestenolon