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9. Warnemünder Tage für Komplementärmedizin

Warnemünde, 25. März 2017

Hyperthermie bei Krebserkrankungen

Holger Wehner

Dr. med. Dipl.-Med., Professur mit Lehrstuhl für integrative Medizin, Moskau

Chefarzt der gisunt Klinik für integrative Medizin mit Internationalem Hyperthermiezentrum

Mühlenweg 144

D-26384 Wilhelmshaven

04421-77414-0 Fax -10

[email protected] www.gisunt.de

gisunt® Klinik

Internationales Hyperthermiezentrum

  Komplementäre Medizin   Schulmedizin  Natur- u. Erfahrungsheilkunde  Universitäre Medizin  Alternative Medizin  Adjuvante Medizin  Additive Maßnahmen

Begriffsbestimmungen

gisunt® Klinik Internationales Hyperthermiezentrum

Alles kein Widerspruch!

Es gibt nur eine Medizin, und die muss dazu geeignet sein, dem Patienten zu helfen.

Eid des Hippokrates Beschneidung der Therapiefreiheit Beschneidung d. frei. Arztwahl

Unsinnige moderne Verwirrung durch sinnlose Eitelkeiten. WICHTIG ist ein selbstbewusster, informierter Patient, der bereit ist, seine Ent-scheidungen zu fällen.

Historie/ wesentliche Eckdaten: •  1. Fieber durch Infektion

  1866 Busch: Gesichtssarkom in Regression nach Erysipel

  1883 Fehleisen: Streptokokken als Antagonisten zu Krebs

  1887 Bruns: Komplettremission terminales Stadium MM nach

sept. Fieber über Tage

•  2. Fieber ohne Infektion

  1894 Coley: Bakterienlysatgabe (COLEY´s Toxin/ Vaccineurin)

  1907 Vidal: Remission durch Temperatur nicht durch Erreger

  1918 Rohdenburg: 302 histolog. gesicherte Fälle von Remissionen

nach sept. Fieber durch Infektionen (Malaria,

Pocken, Erysipel)


Classification of Whole-Body-Hyperthermia (WBH)

Extreme WBH Moderate WBH (fever range)

Mild WBH

37,0

38,5

40,0

41,5

43,0

°C

43,0

40,5

38,5

37,0

°C

Extreme HT direct cell killing

Intermediate HT synergetic-additiv efficiency of hypertherm applied cytostatics

Moderate HT activates immune reaction, stimulates immune system

Subclinical HT vasodilation, increase of blood circulation thereby support of treatment


Ganzkörperhyperthermie: mild/moderat: immunmodulierend extrem: tumordestruktiv (Problem: Thermo- sensitivität von Tumor- & Normalgewebe ähnlich)

Lokale - und Regionale Hyperthermie: tumordestruktiv durch hauptsächliche Erfassung von Tumorgewebe mit relativ hohen Temperaturen

Onkologische Einflüsse der Hyperthermie


Was ist Hyperthermie ?

•  gezielte Überwärmung •  bestimmter Areale oder des ganzen

Körpers •  mit Hilfe von Lichtstrahlung,

elektromagnetischen Wellen, Mikrowellen oder Wasserbad

•  Temperaturen bis zu 110 °C (Ablation) •  Therapie über 4000 Jahre alt1 •  durch moderne Technik verlässlich

steuer- und kontrollierbar gisunt® Klinik


Wirkungen der Hyperthermie

 Wirkverstärkung bei Interferonen insbesondere der antiprolifertive Effekt von IFN-γ und Tumornekrosefaktor (TNF-α)

 Wirkverstärkungen bei Chemotherapie: mitunter beträchtlich: beim Cisplatin 3-4 Zehnerpotenzen bei Temp. von 42-43°C über mehr als 30-45 min

 Intrazellulär Zunahme von Reaktionsgeschwindigkeiten, Membrandestabiliseriungen, Veränderung von Fluidität und Transporteigenschaften

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Wirkungen der Hyperthermie

 Insbesondere sind die Membranen des endoplasmatischen Retikulums sehr thermosensibel – können wichtige Rolle beim thermischen Zelltod spielen

 Gesichert: eine Hemmung der DNS-, RNS-Reparatur und Proteinbiosynthese

 Gesichert: Induktion von Hitzeschockproteinen (HSP 27 / 70 / 90)

 Auslösen von Immunprozessen, Antigenpräsentation

 Apoptoseförderung (fertiges Zellprogramm wird stimuliert)

 Sensitizer-Effekt ab 41 °C


Wichtigste Wirkungen der Wärmeenergie im Gewebe I.

 Erwärmung durch Anregung der molekularen Eigenschwingung

 Gefäßerweiterung und Mehrdurchblutung durch

lokale Mediatoren und erhöhte Rezeptoraktivität  Entspannung der glatten und quergestreiften

Muskulatur durch reflektorische Detonisierung zur Reduktion zusätzlicher Stoffwechselwärme

 Vergrößerte Dehnbarkeit der bindegewebigen

Strukturen – analgetische Wirkung bei schmerzhaften Gewebsschrumpfungen

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Wichtigste Wirkungen der Wärmeenergie im Gewebe II.

 Mikrozirkulation steigt durch Erhöhung der Fließgeschwindigkeit der Erythrozyten und Erniedrigung der Plasmaviskosität

 Sauerstoffpartialdruck steigt infolge der

vermehrten Durchblutung mit bis zu 600% höherem pO2 gegenüber Ausgangswert

 Schmerzlinderung / Entzündungshemmung


Bedeutung der Hyperthermie

In der modernen Behandlung von Krebs und chronischen Leiden ist die Hyperthermie eine wichtige Option, deren Potenz noch lange nicht ausgeschöpft ist. Als Sensitizer und Bestandteil integrativer Konzepte trägt sie nach dem derzeitigen Wissensstand erheblich zur Prognoseverbesserung bei. Sie ist deshalb dringend weiterzuentwickeln und in Studien zu untersuchen.

Wer heute noch den prinzipiellen Einsatz der Hyperthermie in der Medizin generell ablehnt, trägt nicht nur Zeugnis von mangelnder Information, sondern handelt nicht im Sinne der Patienten.


Unsere Anlagen

gisunt® Klinik


Oncotherm®EHY2000 plus Zur lokalen oder regionalen Anwendung

EHY-1020 IL lokale Anwendung

BSD 50 (BSD Medical Corp.)

Hydrosun 500 (Hydrosun Medizintechnik GmbH)

HeatHeal© Wasserbadhyperthermie Ganzkörperanwendung

IRATHERM® 2000 Ganzkörperanwendung

weitere Anlagen

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Celsius CTS, Clesius 42+ GmbH Frequenz: 13,56 MHz

BSD 2000 (BSD Medical Corp.)

Thermotron RF-8, Yamamoto Vinita Inc. Frequenz: 8 MHz

heckel-HT3000

Überlebensraten von Patienten mit fortgeschrittenem Zervixkarzinom mit Radiotherapie (RT) und Radiotherapie plus Hyperthermie (RT+HT). �(van der Zee et al., Lancet 2000).

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

RT allein

RT + HT

0

10

20

30

40

50

60

70

RT

RT+HT

27%

51%

23,5%

68,2%


Vergleich der kompletten Remissions-raten von Patienten mit superfiszialen Tumoren mit Radio-therapie (RT) und Radiotherapie plus Hyperthermie (RT+HT); zuvor bestrahlte Patienten hatten den größten therapeutischen Gewinn. (Jones et al., JCO 2005).

Studienübersicht- RHT

  Datensammlung: UK Medical Research, European Society for Hyperthermia Group, Princess Margaret Hospital/Ontario Cancer Institut: Vernon CC et al.2

•  3 Patientengruppen: 1.  unbehandelter anfänglich nicht operabler Brustkrebs 2.  Rezidiverkrankung zuvor keine Bestrahlung 3.  Rezidiverkrankung bei vorheriger Bestrahlung

⇒ CR bei RHT & RT 59% vs. 41% bei alleiniger RT ⇒ CR (Gruppe zuvor Bestrahlung) 57% mit RHT vs. 31% bei RT

ohne RHT   Sheng Liming, Ji Yongling et al., Regional Hyperthermia

(kapazitive Kopplung) combined with radiotherapy for esophageal squamus cell carcinoma with supraclavicular lymph node metastasis (Oncotarget 2017, Vol.8 Nr.3 PMID: 28029663)


Studienübersicht- RHT   Tschoep-Lechner, Melani et al. „Gemcitabine and cisplatin

combined with regional hyperthermia as a second-line treatment in patients with gemcitabine-refractory advanced panctratic cancer“ (International Journal of Hyperthermia, Februar 2013, S.8 -16)

•  Krankheitskontrollrate von 50%   Beate Rau, Peter Wust et al. „Preoperative Hyperthermia

Combined with Radiochemotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer – A Phase II Clinical Troal“(Annals of Surgery Vol. 227, No. 3, 380 -389)

•  histologisch festgestelltem Rektalkrebs T3 od. T4 •  OP-Rate 89% - mit negativen Rand (R0) 96,9% •  14% CR; 46% PR; NC 35% •  Überlebensrate nach 38Monaten (86%) bei R0-operierten


Ganzkörperhyperthermie:

  Bis 43,5°C möglich/ 41,8-42,5°C   Tumordestruktive oder immunologische Zielsetzung

  Homogene Temperaturverteilung

  Sinnvoll im Stadium der Makro- und Mikrometastasierung

  Sichere Handhabung verschiedener Systeme   Infrarot-A erweist sich als derzeitig optimale Energiequelle

•  moderat: immunmodulierend/-stimulierend

•  extrem: tumordestruktiv

•  (Problem: Thermosensitivität von Tumor- und Normalgewebe ähnlich)

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Chancen – extreme Ganzkörperhyperthermie : •  Selektiv auf Schädigung des Krebsgewebes

gerichtet und hat systemischen Charakter •  D.h. gesamter Organismus wird in die

Behandlung einbezogen •  Ziel: Metastasen-Schädigung unbekannter

Lokalisation (>80% Krebstodesfälle auf Metastasen zurückzuführen [Krokowski])

Regional durch Hyperthermie Behandelte

erfordern nach wissenschaftlicher Betrachtung die extreme Ganzkörperhyperthermie für eine

nachhaltige Prognoseverbesserung


Aus Studien abgeleitete Chancen Studie von Ardenne (Ganzkörperhyperthermie): Quelle:M. von Ardenne: systemische Krebs-Mehrschritt-Therapie, Seite 209

0

20

40

60

80

%

100

Pro

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n = 16 35 15 20 101 21 103 22 17 24 41

Progressive Disease

No Change

Complete Response, .

Partial Response,

Minor Response

Ov

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(außer

Knochen- und W

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Studie von Krasny:

5-Jahres-Überlebensrate

Inzidenz von Fernmetastasen

I OP allein 27 % 57 %

II Radiatio neoad.+ OP

64 % 46 %

III Rad + OP + postop. 40Gy

53 % 36 %

IV OP + GKH + IHG + ChT

94 % 18 %

Krasny & Mitarbeiter; 61 Patienten mit Nierentumoren 14 Patienten Gruppe I; 14 Patienten Gruppe II; Gruppe III 11 Patienten; Gruppe IV 22 Patienten


sKMT- Studie von Takeuchi et al.: •  112 Patienten (bereits konventionell behandelt) •  Fortgeschrittene metastasierte Karzinome

verschiedener Entitäten •  Behandlung ohne Chemotherapie im Rahmen

der sKMT (41,5°C – 41,8°C/ 60 - 90 min.) induz ier te Hyperglykämie und re lat ive Hyperoxämie

•  Lebenserwartung 3 – 6 Monate •  Ergebnis:

•  75% Responder (10% CR & 65% PR) •  25% Nonresponder (NC+PD) •  79% LQ-Verbesserung nach Behandlung


Chancen - Studien :

•  Hajto (1985) sah nach Infrarot-Hyperthermie einen signifikanten Anstieg der natürlichen Killerzellen1

•  1982 konnte Zänker nach einer extremen systemischen Hyperthermie (41,8°C) eine Steigerung der Zytotoxizität um 30% messen (ging um 20 % zurück – binnen einer Woche2

•  Hager (1996) formulierte, dass der Hyperthermie eine zunehmende Bedeutung zukäme •  1. Thermosensibilität von Tumoren •  2. Steigerung der Effektivität von Radiatio- und

Chemotherapie in Verbindung mit Hyperthermie


Extreme Ganzkörperhyperthermie im Prozedere der sKMT

Extreme Ganzkörperhyperthermie ≥ 41,5 °C (mittels Infrarot-A-Strahlung oder Wasserbad)

+

Induzierte Hyperglykämie (Übersäuerung des Tumors)

+ relative Hyperoxämie


Beispiel: D.,B. XX.01.1941 (m)

Prostatakarzinom, pT3b pN1 R1, Gleason 4+4=8; ED 12/08 Prognose: schlecht

Z.n. radikaler Prostatektomie mit pelviner Lymphadnektomie 03/09 Z.n. Hormonblockade bei verifizierter Metastasierung [LYM, OSS] 2012 Z.n. Beginn einer Antiandrogenenbehandlung mit Bicalutamid

150 mg tgl. nach Mamillenbestrahlung 4 x 4 Gy 01/13 Z.n. Radatio ( GD 50,4 Gy) bei Lokalrezidiv und

Metastasierung [LYM, OSS] 02/13 – 04/13 Z.n. 12 x additiver regionaler Hyperthermie (RHT), synergistisch

zur Radiatio (leider erst spät und in Nachwirkphase) 04/13 – 05/13 Z.n. 8 x regionaler Tiefenhyperthermie (RHT) und einer

systemischen Krebs-Mehrschritt-Therapie im Rahmen einer Thermo-Chemotherapie mit Mitomycin-C 11/13 – 12/13



Prostatakarzinom, pT3b pN1 R1, Gleason 4+4=8; ED 12/08 Indikation: Progress trotz aller Standardtherapien Laborchemisch: Unmittelbar nach sKMT Tumor-Lyseindikatoren, phantastischer PSA-Abfall

Klinisch: Patient ging es deutlich besser, keine Schmerzen, Leistungszunahme Verlauf/ Besonderheiten: Laborkontrollen & Staginguntersuchungen (25.02.14; 10.03.14; 27.03.14) Es zeigte sich bildgebend ein Therapieeffekt durch geringere Diffusionsrestriktion Der vormaligen Knochenfiliae ohne weitere oder gar neue Lymphknotenfiliae

Indikation PET-MRT 10/14: zeigte lediglich eine einzige ossäre Läsion (vorderer Acetabulumpfeiler li. mit minimaler PSMA-Anreicherung, wo eine diskrete Restvitalität des Krebses mögl. wäre – ohne Progredienz und keine sonstigen Hinweise auf Metastasen

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Prostatakarzinom, pT3b pN1 R1, Gleason 4+4=8; ED 12/08 Somit bestand zu diesem Zeitpunkt (10/14) eine seit einem Jahr erfreuliche

Situation nach der extremen Ganzkörperhyperthermie im Prozedere der systemischen Krebs-Mehrschritt-Therapie nach von Ardenne Gegen den möglichen aktiven Metastasenrest erfolgte in 12/14: 10 x regionale Tiefenhyperthermie synchron komplementäre Optionen Urologisches Konsil 01/15: reversible Testosteronsupprimierung mit nun beginnendem Markeranstieg (16-Monate nach systemischer Krebs-Mehrschritt- Therapie) Follow-up Untersuchung 07/15 MR/PET-Ganzkörper: kein Hinweis auf Lokalrezidiv oder Lymphknotenfiliae leider aktive ossäre Läsionen mit PSMA-Anreicherung Die Läsionen, die ehemals die Indikation zur systemischen Krebs-Mehrschritt Therapie stellten: blieben Restbefunde ohne Hinweise auf Aktivität


Literatur 1 Vgl. Ägyptische Hochkultur 2400 v. Chr. Surgical Papyrud – Edwin Smith und Hippokrates 450 v. Chr.

sowie 1887 Bruns (Remission nach septischem Fieber und Wiedemann / Feyerabend 1994 2 Vernon CC et al., Radiation with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast

cancer: Results from five randomized cotrolled trials, Int. J Radiat Oncol Biol Phys, 1996; 35:731-744 (Pubmed: 8690639)

•  http://deutsche-wirtschafts-nachrichten.de/2014/01/13 chemotherapie-milliarden-geschaeft-fuer-die-pharmaindustrie/

•  https://de.statista.com/themen/1180/globale-pharmaindustrie/ •  http://www.aerztezeitung.de/medizin/fachbereiche/innere_medizin/article/412055/studien-belegen-

erfolge-hyperthermie-krebs-aber-methode-noch-nicht-durchgesetzt.html •  Gerke, H.: Warburgs Hypothese zum Krebszellstoffwechsel ohne O2 ist bewiesen. Oldenburg (01/2006):

Forum-Medizin Verlag, Die Naturheilkunde, S.10 - 15. •  Jones et al.: Randomized Trial of Hyperthermia and Radiation for Superficial Tumors. Alexandria USA

(2005): Journal of Clinical Oncology (JCO). •  S. Osinsky, V. Protsyk, R. Shimankaya, L. Bubnovskaya (1996): Clinical experience in the use of tumour

cell microenviron-ment modulation for improvement of the therapy efficacy of advanced head and neck cancer. Roma: Volume II, 304-306.

•  van der Zee et al. (1999): Reirradiation combined with hyperthermia in recurrent breast cancer results in a worthwhile local palliation. Br J Cancer. 79:483-90.

•  von Ardenne, M./ von Ardenne, A./ Hecht, C.: systemische Krebs-Mehrschritt-Therapie. Stuttgart-Feuerbach (1997): Hippokrates.

•  von Ardenne A., Wehner H.: Extreme Whole-Body Hyperthermia with Water-Filtered Infrared-A Radiation. Berlin (2006): Springer Verlag.

•  Wehner, H. / von Ardenne, A. / Kaltofen,S. : Whole-body hyperthermia with water-filtered infrared radiation: technical-physical aspects and clinical experiences. London (2000): Taylor & Francis-Verlag, International Journal of Hyperthermie.



Unsere Vorträge zum Thema 25.03.2017 9. Warnemünder Tage für Komplementärmedizin Technologiepark Warnemünde, Friedrich-Barnewitz-Straße 5 13./14.05 2017 18. Patienten-Arzt-Kongress der GfBK Print Media Academy Kurfürstenanlage 52–60 69115 Heidelberg 17.06.2017 20 Jahre gisunt® mit Symposium Hotel Kaiser, Rheinstraße 128, 26382 Wilhelmshaven 16.09.2017 Usedomer Werkstatt Hotel Esplanade, Seestrasse 5, 17424 Heringsdorf 30.09.2017 VIII. Hyperthermie Symposium Holiday Inn Berlin City-West, Rohrdamm 80, 13629 Berlin

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