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Hypertone Kochsalzlösung bei erhöhtem intrakraniell en Druck

aufgrund einer schweren akuten zerebrovaskulären Er krankung

- Untersuchung zu Sicherheit und Effekt -

aus der Medizinischen Fakultät / dem Fachbereich Neurologie

der

Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med.

vorgelegt von

David Rianto Stark

aus

Hannover

Als Dissertation genehmigt

von der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Tag der mündlichen Prüfung: 29.11.2013

Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler

Gutachter: PD Dr. Dr. L. Marquardt

Gutachter: Prof. Dr. Dr. h.c. S. Schwab

Gewidmet M.K. und K.A.

Inhaltsverzeichnis 1 Zusammenfassung ................................................................................... 1

2 Einleitung ................................................................................................. 3

2.1 Zerebrovaskuläre Erkrankungen .............................................................. 3

2.1.1 Definition und Epidemiologie ................................................................. 3

2.1.2 Ischämischer Schlaganfall, intrazerebrale und subarachnoidale Blutungen ............................................................................................... 4

2.2 Intrakranieller Druck ................................................................................. 7

2.2.1 Pathophysiologie ................................................................................... 7

2.2.2 Hirnödem ............................................................................................... 9

2.2.3 Therapie des erhöhten intrakraniellen Drucks ..................................... 10

2.3 Hypertone Kochsalzlösung ..................................................................... 12

2.3.1 Wirkungsweise ..................................................................................... 12

2.3.3 Potentielle Nebenwirkungen ................................................................ 14

2.3.4 Einsatzbereiche ................................................................................... 16

2.4 Fragestellungen der vorliegenden Arbeit................................................ 18

3 Patienten und Methoden ........................................................................ 20

3.1 Analysierte Patienten ............................................................................. 20

3.1.1 Behandlungsgruppe – Ein- und Ausschlusskriterien ........................... 20

3.1.2 Kontrollgruppe ..................................................................................... 21

3.2 Behandlung und ICP-Monitoring ............................................................ 22

3.2.1 Allgemeine Behandlungsziele .............................................................. 22

3.2.2 ICP-Monitoring, -Krisen und -Therapie ................................................ 22

3.2.3 Infusionsprotokoll der hypertonen Kochsalzlösung .............................. 23

3.3 Erfasste klinische Parameter und Bildgebung ........................................ 24

3.4 Erfasste Parameter zu Sicherheit und Effekt .......................................... 25

3.5 Statistische Analyse ............................................................................... 26

4 Ergebnisse ............................................................................................. 28

4.1 Klinische und demographische Daten ................................................... 28

4.1.1 Demographische Daten ....................................................................... 28

4.1.2 Ätiologie ............................................................................................... 30

4.1.3 Vorerkrankungen ................................................................................. 31

4.2 Verlauf relevanter Parameter ................................................................. 32

4.1.2 Natrium und Osmolalität ...................................................................... 32

4.1.2 Kreatinin und Temperatur .................................................................... 34

4.3 Sicherheitsparameter ............................................................................. 35

4.3.1 Elektrolytentgleisungen ........................................................................ 35

4.3.2 Nebenwirkungen und Organversagen ................................................. 36

4.4 Effekt der hypertonen Kochsalzlösung ................................................... 37

4.4.1 Hämodynamische Parameter .............................................................. 37

4.4.2 Intrakranieller Druck ............................................................................. 39

4.4.2.1 ICP-Verlauf und -Krisen .................................................................. 39

4.4.2.2 Interventionen bei ICP-Krisen ......................................................... 41

4.4.3 Krankenhausmortalität ......................................................................... 43

5 Diskussion .............................................................................................. 45

5.1 Vergleich der demographischen und klinischen Daten .......................... 46

5.2 Machbarkeit der HS-Therapie ................................................................ 47

5.3 Sicherheit der HS-Therapie .................................................................... 48

5.4 Effekte der HS-Therapie......................................................................... 49

5.5 Limitierungen der Untersuchung ............................................................ 51

5.6 Schlussfolgerung und Ausblick .............................................................. 51

6 Literaturverzeichnis ................................................................................ 53

7 Abkürzungsverzeichnis .......................................................................... 70

8 Vorveröffentlichung ................................................................................ 71

9 Anhang ................................................................................................... 72

10 Danksagung ........................................................................................... 76

11 Lebenslauf .............................................................................................. 77

1

1 Zusammenfassung

Hintergrund und Ziele

Bei erhöhtem intrakraniellen Druck (ICP) durch akutes Leberversagen oder

Schädelhirntrauma (SHT) wurde die kontinuierliche Gabe hypertoner

Kochsalzlösungen (HS) bereits sicher und effektiv zur Osmotherapie eingesetzt.

Jedoch besteht für andere Krankheitsbilder bislang keine ausreichende

Datenlage. Wir untersuchten dies nun an neurologischen Intensivpatienten mit

schweren, nicht-traumatischen zerebrovaskulären Erkrankungen und

konsekutiver erheblicher fokaler oder globaler Ödemwirkung.

Methoden

100 Patienten mit zerebraler Ischämie (in ≥ 2/3 des Versorgungsgebietes der

A. cerebri media), intrazerebraler Blutung (> 30 ml) oder Subarachnoidalblutung

(WFNS-Score ≥ 4) und ICP-Erhöhung wurden in ≤ 72 h nach Krankheitsbeginn

über durchschnittlich 13 Tage (4 - 28 Tage) mit kontinuierlicher Infusion

hypertoner 3%iger NaCl-Lösung (Ziel-Natriumwerte 145-155 mmol/l) behandelt

(Behandlungsgruppe) und mit einer Kontrollgruppe (n = 115) mit gleichem

Krankheitsspektrum und gleicher intensivmedizinischer Standardtherapie

verglichen. Bei allen Patienten war eine invasive Beatmung, Analgosedierung

und ICP-Messung nötig. Retrospektiv wurden die Mortalität, Anzahl auftretender

ICP-Krisen (progrediente Vigilanzminderung oder neu auftretende Anisokorie,

erhöhter ICP > 20 mmHg für ≥ 20 min), sowie das Auftreten relevanter

Nebenwirkungen analysiert.

Ergebnisse und Beobachtungen

Insgesamt wurden 92 interventionsbedürftige ICP-Krisen bei 50/100 (50%)

Patienten in der Behandlungsgruppe gezählt, 17 Patienten (17,0%) verstarben.

In der Kontrollgruppe traten 167 ICP-Krisen bei 69/115 (60%) Patienten auf, 34

Patienten (29,6%) verstarben. Hypothetische Nebenwirkungen, die in kausalem

2

Zusammenhang mit hypertoner Kochsalzlösung stehen könnten, wie Nieren-,

Leber-, Herzversagen, schwere Elektrolytentgleisung, kardiale Arrhythmien,

Lungenödem oder Koagulopathie wurden unter kontinuierlicher hypertoner

NaCl-Infusion im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht vermehrt beobachtet.

Praktische Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse deuten auf einen möglichen positiven Effekt hypertoner

Kochsalzlösung mit Trend zur Reduktion auftretender ICP-Krisen sowie der

Mortalität hin, ohne Auftreten relevanter Nebenwirkungen. So ist denkbar, dass

durch die antiödematöse Wirkung die Progredienz einer zerebralen Schwellung

gemindert werden und sekundäre Schädigungen verhindert werden könnten.

Die Aussagekraft der Ergebnisse sowie der Einfluss hypertoner Kochsalzlösung

auf das funktionelle Outcome bleiben nun in einer prospektiven, randomisiert-

kontrollierten Studie zu klären, welche durch die vorliegende Arbeit

gerechtfertigt scheint.

3

2 Einleitung

2.1 Zerebrovaskuläre Erkrankungen

2.1.1 Definition und Epidemiologie

Nach der Definition der WHO (1978) handelt es sich bei einem Schlaganfall

oder zerebrovaskulärem Ereignis um ein sich rasch entwickelndes Ereignis mit

einem akuten fokal-neurologischem Defizit in wechselnder Ausprägung,

welches über mindestens 24 anhält oder zum Tode führt und dabei

offensichtlich nicht auf eine andere als vaskuläre Ursache zurückzuführen ist

(95). Dabei wird unterschieden zwischen einer zerebralen Ischämie

(ischämischer Hirninfarkt, „ischemic stroke") in Folge einer akuten

Durchblutungsstörung des Gehirns, Blutungen in das Hirnparenchym

(Hämorrhagie, hämorrhagischer Schlaganfall, „brain haemorrhage",

„intracerebral haemorrhage") oder auch Blutungen in andere intrakranielle

Kompartimente, wie Subarachnoidalblutungen (SAB), Subdural- oder

Epiduralhämatomen (SDH, EDH).

Abb. 1: Anteil der einzelnen Schlaganfalltypen aus dem European Registries of Stroke

(EROS) am Beispiel von Deutschland (151)

Ischämischer Schlaganfall

77%

Intrazerebrale Blutung

15%

Subarachnoidalblutung

4%

Nicht näher klassifiziert

4%

4

Dabei machen die ischämischen Schlaganfälle in den westlichen

Industrieländern mit 80-85% (Abb. 1) den größten Anteil aus, gefolgt von den

intrazerebralen Blutungen mit einem Anteil von 10-15 % und den

Subarachnoidalblutungen mit ca. 5% (36; 75). Der Schlaganfall ist weltweit für

ca. 9% aller Todesfälle verantwortlich und die zweithäufigste Todesursache

nach den ischämischen Herzerkrankungen. Zudem zählt er zu den

wesentlichen Ursachen dauerhafter Pflegebedürftigkeit (76). Berechnungen des

Statistischen Bundesamts zufolge ist der Schlaganfall mit 62.727 (7,3%)

Todesfällen pro Jahr die dritthäufigste Todesursache in Deutschland

[Bundesamt, S. (2011). "Todesursachenstatistik. Ursachen der Sterblichkeit."].

Ein Drittel aller überlebenden Patienten können aufgrund von Einschränkungen

durch den Schlaganfall ihrer Berufstätigkeit nicht mehr nachgehen, ein weiteres

Drittel bleibt dauerhaft pflegebedürftig. Letztlich nur ein Drittel der Patienten, die

einen Schlaganfall überleben, bleibt ohne wesentliche Einschränkungen im

alltäglichen Leben und im Beruf. Weltweit sind ca. 2-4% der gesamten

Gesundheitskosten auf den Schlaganfall zurückzuführen. Allein im ersten Jahr

betragen die Kosten in Deutschland für einen Patienten mit Schlaganfall ca.

18.517 Euro (70).

2.1.2 Ischämischer Schlaganfall, intrazerebrale und subarachnoidale Blutung

Die folgende Abbildung (Abb. 2) zeigt die bildmorphologische Darstellung eines

ischämischen Schlaganfalls, einer intrazerebralen Blutung und einer

Subarachnoidalblutung mittels Computertomographie (CT). Ursachen des

akuten ischämischen Schlaganfalls (AIS) können eine embolische,

mikroangiopathische, hämodynamische sowie eine unklare oder auch andere

Genese (z.B. Vaskulitis, Dissektion) sein. Embolien gehen hierbei häufig

entweder von arteriosklerotischen Veränderungen, bzw. Stenosen

hirnversorgender Gefäße aus (arterio-arteriell), oder können kardialer Genese

sein. Gerade die kardialembolisch bedingten Schlaganfälle gehen mit größeren

Ischämien und schwereren klinischen Verläufen einher. Zur Klassifikation des

AIS haben sich die TOAST-Kriterien (1) bewährt. Die Prognose des

ischämischen Schlaganfalls hängt von der Lokalisation und der Größe ab.

Komplette Mediainfarkte gehen dabei mit einer höheren Mortalität (60-80%)

5

einher, als partielle (15-20%) oder lakunäre Syndrome (91; 116). In den letzten

Jahren hat sich unter anderem aufgrund der Thrombolysetherapie, mit

intravenöser Gabe von rtPA (recombinant tissue plasminogen activator), in der

Akutsituation (43), dem frühzeitigen Beginn einer Sekundärprophylaxe (58) und

der Dekompressions-OP bei malignem Mediainfarkt (139), die Prognose des

ischämischen Schlaganfalls verbessert.

6

Die intrazerebralen Blutungen (ICB) machen ca. 2 Millionen der 15 Millionen

Schlaganfälle weltweit aus, wobei die Zahl der Krankenhauseinweisungen

aufgrund einer ICB in den letzten 10 Jahren um 18% gestiegen ist (103). Man

unterscheidet prinzipiell zwischen primären, vorwiegend durch einen arteriellen

Hypertonus verursachten und sekundären, durch orale Antikoagulantien

bedingten Blutungen. Ursächlich ist in beiden Fällen eine Ruptur eines

Gefäßes, das meist degenerative Veränderungen aufgrund eines langjährigen

arteriellen Hypertonus oder einer zerebralen Amyloidangiopathie aufweist (104).

Als gefürchtetste Komplikation gilt die Nachblutung, die bei fast 40% der

Patienten innerhalb von 24 Stunden auftritt (25). Die Prognose hängt von der

Größe, der Lokalisation der ICB und dem Alter der Patienten ab. Tiefergelegene

Blutungen, Kleinhirnblutungen, sowie ICBs mit einem Volumen > 30 ml haben

dabei eine schlechtere Prognose. Dabei liegt die Mortalität bei intrazerebralen

Blutungen zwischen 31% innerhalb der ersten Woche und bis zu 59% im ersten

Jahr (38).

Die Subarachnoidalblutungen (SAB) betreffen generell jede Altersgruppe,

bevorzugt aber Patienten zwischen 40-60 Jahren mit einem höheren Anteil von

Frauen (OR 1,6) (89). Auch zeitliche Faktoren spielen eine Rolle, da SABs

gehäuft im Winter, Frühling und in den frühen Morgenstunden auftreten (56).

Ursache einer SAB ist in 85% der Fälle die Ruptur eines sakkulären

Aneurysmas. 10% sind auf nicht-aneurysmatische perimesencephale Blutungen

und 5% auf seltene Ursachen zurückzuführen (140; 141). Die meisten

Aneurysmen entwickeln sich an Gefäßabzweigungen im Bereich des Circulus

arteriosus Willisi an der Schädelbasis (21). SABs sind aufgrund ihrer hohen

Mortalität besonders gefürchtet. Schätzungen gehen davon aus, dass ca. 15%

der Patienten mit SAB vor Eintreffen in das Krankenhaus und fast 50% der

Patienten innerhalb der nächsten 30 Tage versterben. 50% der Überlebenden

bleiben mit schweren Einschränkungen, sodass nur 1/3 aller SAB-Patienten

ihre ursprünglichen Aktivitäten wieder aufnehmen können (12; 77).

7

2.2 Intrakranieller Druck

Der intrakranielle Druck (ICP) ist definiert als der Druck innerhalb des

knöchernen Schädels, der aufgewendet werden muss, um in horizontaler

Körperlage das Heraustreten von Liquor über eine Punktionskanüle aus dem

Liquorraum zu verhindern. Der ICP liegt bei gesunden Erwachsenen um die 3-

15 mmHg und Kindern um 3-7 mmHg. Als pathologisch gilt ein ICP > 20 mmHg.

Umgangssprachlich wird der ICP auch als Hirndruck bezeichnet, obwohl es sich

dabei nicht um eine Drucksteigerung des Hirnparenchyms selbst handelt.

2.2.1 Pathophysiologie

Der Raum im knöchernen Schädel (intrakranieller Raum) ist aufgeteilt in 3

Kompartimente, die aus dem Hirngewebe, Blut und Liquor bestehen. Das

Gesamtvolumen beträgt bei einem Erwachsenen ca. 1500-1700 ml, aufgeteilt in

ca. 80% Hirnparenchym und je 10% Blut und Liquor. Die Monro-Kellie-Doktrin

(64; 85) besagt, dass die Summe aller 3 Kompartimente konstant ist (ICP= pHirn

+ pBlut + pLiquor). Kommt es zu einer Volumenzunahme in einem der

Kompartimente, z.B. im Rahmen eines pathologischen Prozesses, so steigt der

ICP an sobald die anderen Kompartimente diese Zunahme nicht mehr durch

eine Abnahme kompensieren können. Das wichtigste Reservekompartiment

stellt der Liquorraum dar. In der Regel halten homöostatische Mechanismen, im

Sinne einer Autoregulation, den ICP konstant. Hierbei spielen der CO2-

Partialdruck und dessen Einfluss auf das arterielle System des Gehirns eine

wichtige Rolle. Der Zusammenhang zwischen ICP und intrakraniellem Volumen

ist in Abbildung 3 dargestellt. Die Druck-Volumen-Beziehung wird annähernd

durch einen exponentiellen Kurvenverlauf beschrieben, mit einem Wendepunkt

beim Erwachsenen bei ca. 20-25 mmHg.

8

Abb. 3: Verhältnis intrakranieller Druck zu intrakraniellem Volumen (Kurve) und

Darstellung der intrakraniellen Kompartimente (Kreisdiagramm)

Die Bestimmung des ICP wird genutzt um den zerebralen Perfusionsdruck

(CPP) und damit auch den zerebralen Blutfluss (CBF) abschätzen zu können

(83; 84). Der CBF korreliert wiederum mit der zerebralen Sauerstoffaufnahme

(CMRO2). Dabei wird der CPP mit Hilfe des mittleren arteriellen Drucks (MAP)

und des ICP berechnet. Zur Bestimmung des CBF wird der zerebale venöse

Gefäßwiderstand (CVR) mit einbezogen. Berechnet werden die Werte dabei

anhand der folgenden Formeln:

CPP = MAP – ICP

CBF = CPP / CVR

CBF ≈ CMRO2

Als Grenze zur Gewährleistung einer ausreichenden Hirndurchblutung werden

dabei Werte von > 60-70 mmHg angesehen (20).

Bei Zunahme des Volumens aufgrund eines perifokalen Ödems beim

ischämischen Schlaganfall und intrazerebraler Blutung oder eines

generalisierten Hirnödems bei Subarachnoidalblutung, wird der Liquor zuerst in

den kraniellen Subarachnoidalraum, die Seitenventrikel und zuletzt in den

spinalen Subarachnoidalraum verdrängt. Ist dieser Mechanismus letztlich

erschöpft, kommt es zur Kompression der ersten kleineren Gefäße und der

Parenchym

Blut

Liquor

Volumen

ICP

9

zerebrale Blutfluss (CBF) sinkt ab. Ab einem ICP von 50-60 mmHg wird der

arterielle Druck im Circulus arteriosus Willisi erreicht und es kommt zu einer

globalen Hirnischämie und in Folge zum Hirntod, sollte dieser Druck über mehr

als 30 Minuten persistieren. Tabelle 1 zeigt die als typisch beschriebenen

Symptome bei progredientem ICP-Anstieg auf.

Tab. 1: Symptomatik bei steigendem ICP

ICP [mmHg] Symptomatik bei akuter Drucksteigerung

20 - 30 Kopfschmerz und Somnolenz, Übelkeit und Erbrechen im

Schwall, Psychosyndrom

30 - 40 Sopor bis Koma

40 - 50 Koma mit Cheyne-Stokes-Atmung, Pupillomotorikstörung (weit

und lichtstarr), Strecksynergismen, Atemlähmung

> 50 Hirntod nach 30 Minuten

2.2.2 Hirnödem

Im Rahmen zerebraler Läsionen, wie dem AIS, der ICB und der SAB kann es

zu einem Anstieg des ICP kommen. Ursache können zum einen primäre

Masseneffekte sein, wie bei der ICB oder SAB durch zusätzliches Blut in einem

der Kompartimente (2.2.1). Darüber hinaus spielt aber auch ein sich potentiell

entwickelndes perifokales oder globales Hirnödem eine große Rolle. Am

Beispiel einer ICB mit perifokalem Ödem und der Berechnung des Volumens

einer Kugel über die Formel: V = 4/3 * π * r³ zeigt sich, dass eine Zunahme des

Radius um 50% zu einer Zunahme des Volumens von ca. 400% führt (Abb. 4).

Ursachen des Ödems können vasogen durch die gestörte Blut-Hirnschranke

(4), zytotoxisch durch Abbauvorgänge der Zellen mit Nekrose und Apoptose (6),

interstitiell durch Übertritt von Liquor und Flüssigkeit über die BHS in das

Hirnparenchym (7), häufig aber auch ein Mischbild sein. Verstärkt werden

können diese Prozesse durch eine weitere Akkumulation osmotisch wirksamer

Partikel im Interstitium, aufgrund Entzündungs- und Stoffwechselprozesse im

Rahmen der zugrundeliegenden Erkrankung (90). Zusätzlich negativ auf das

Ödem wirken sich eine Hypovolämie und Hypoosmolalität aus, wie sie zum

Beispiel beim zerebralen Salzverlustsyndrom bei SAB auftreten können.

10

Abb. 4: Berechnung der Zunahme des Volumens bei perifokalem Ödem

2.2.3 Therapie des erhöhten intrakraniellen Drucks

Es gilt als Ziel der Therapie den CPP > 60-70 mmHg zu halten und einen ICP >

20 mmHg zu verhindern (117). Alle Patienten mit Zeichen des erhöhten ICP

sollten auf einer speziellen neurologischen oder neurochirurgischen

Intensivstation behandelt werden (29). Zur Therapieüberwachung ist generell

ein erweitertes und funktionelles Neuromonitoring von Beginn an erforderlich,

da eine rein klinisch-neurologische Beurteilung bei einem Großteil der Patienten

aufgrund einer Analgosedierung und künstlichen Beatmung nicht möglich ist.

Der Goldstandard des invasiven Neuromonitorings ist nach wie vor ein

kontinuierliches ICP-Monitoring mittels externer Ventrikeldrainage (EVD) oder

intrazerebraler Parenchymsonde (115), sowie regelmäßige CCT-

Kontrolluntersuchungen. Daneben sollten auch kontinuierliche Berechnungen

des CPP durchgeführt werden (8).

Zu den von den Fachgesellschaften (12; 27; 53) empfohlenen konservativen

Maßnahmen bei erhöhtem ICP zählen eine tiefe Analgosedierung, die

Osmotherapie (u.a. Mannitol, hypertone Kochsalzlösung, Glycerosteril), die

kurzfristige Hyperventilation, die Hypothermie, eine Therapie mit

Glukokortikoiden, sowie als ultima ratio die Barbiturat-Narkose. Ansatzpunkt,

bzw. gewünschter Effekt sind insbesondere eine antiödematöse Wirkung auf

das perifokale oder globale Hirnödem und damit Reduktion des erhöhten ICP.

11

Als invasive Maßnahmen werden je nach Krankheitsbild eine Liquordrainage,

eine Dekompressionskraniektomie bei jungen Patienten mit malignem

Mediainfarkt (139) und ggf. eine Evakuation und Extirpation einer akuten

raumfordernden Läsion empfohlen. Dabei sollte bei letzterem eine gut

erreichbare Läsion, wie z.B. ein Subdural-, Epiduralhämatom oder eine

Kleinhirnblutung vorliegen und Anzeichen für ein Bulbärhirnsyndrom fehlen

(82).

Zudem gibt es Empfehlungen für verschiedene intensivmedizinische

Basismaßnahmen für Schlaganfallpatienten mit Zeichen eines erhöhten ICP,

die sich von Berichten und Beobachtungen von Patienten mit Schädel-Hirn-

Traumata ableiten, aber an Patienten mit Schlaganfall bisher nicht ausreichend

untersucht wurden. Hierzu zählen die 30°-Oberkörperhochlagerung (109; 117),

die Vermeidung von hohen endexspiratorischen Beatmungsdrücken (PEEP) >

8-10 cmH20 und Bauchlagerung (41; 42), eine kurzzeitige hyperoxische

Beatmung, ein Anämieausgleich nach konservativem Transfusionsregime bei

Hb-Abfall, sowie wie bereits erwähnt die Aufrechterhaltung eines zerebralen

Perfusionsdruckes (CPP) von > 60-70mmHg (117). Darüber hinaus werden, wie

bei anderen intensivmedizinisch zu behandelnden Erkrankungen, eine

Normothermie < 35 °C (30), eine Normoglykämie, ein stabiler ausgeglichener

Elektrolyt- und Wasserhaushalt sowie normale Kreatinin- und Harnstoffwerte

empfohlen.

Aufgrund der verschiedenen Therapieoptionen ist die Nutzung eines

Stufenschemas sinnvoll (59). Bei fehlender OP-Indikation und Zeichens eines

erhöhten ICP sollten erst allgemeine konservative Maßnahmen erfolgen. Zeigt

sich darunter weiterhin einer erhöhter ICP ist das Anlegen einer

Ventrikeldrainage sinnvoll. Reicht diese nicht aus, erfolgt eine moderate

Hyperventilation und Osmotherapie. Die nächste Eskalationsstufe stellt eine

forcierte Hyperventilation mit zerebraler Oximetrie dar und als ultimata ratio eine

Barbituratnarkose. Ggf. muss dann auch eine Dekompressionsoperation

überdacht werden.

12

2.3 Hypertone Kochsalzlösung

Als „hypertone Kochsalzlösung“ (HS) wird eine Lösung mit einem Natriumgehalt

bezeichnet, der höher ist als der einer „physiologischen Kochsalzlösung“ und

damit > 0,9%. Natrium macht mit ca. 90% den größten Anteil der extrazellulären

Elektrolyte im menschlichen Körper aus und ist für die Aufrechterhaltung eines

osmotischen Gleichgewichts und zahlreiche physiologische Prozesse im

menschlichen Körper unentbehrlich. Im klinischen Einsatz findet man hypertone

Kochsalzlösung in Konzentrationen von 1,7% bis 30% und in verschiedenen

Zusammensetzungen, meist mit Kolloidosmotika (Dextrane,

Hydroxyethylstärke), um einen möglichen additiven Effekt und eine längere

Wirkdauer zu erzielen (Tab. 2).

Tab. 2: Vergleich hyperosmolarer Lösungen n. Natriumgehalt und Osmolalität,

angelehnt an (52; 128)

Natrium (mmol/l) Osmolalität (mOsm/kg)

Ringer Laktat 130 275

Mannitol 10% - 550

Mannitol 20% - 1100

Mannitol 25% - 1375

NaCl 0,9% 154 308

NaCl 1,7% 582 291

NaCl 3% 513 1026

NaCl 7,5% 1283 2566

NaCl 10% 1712 3424

NaCl 23% 4004 8008

NaCl 30% 5000 10000

NaCl 7,5% / 6% Dextran 70 1283 2568

NaCl 7,2% / 6% HES( 200/0,6) 1232 2464

2.3.1 Wirkungsweise

Der im Vordergrund stehende Effekt hypertoner Kochsalzlösungen (HS) ist

bedingt durch osmotische Veränderungen, die zu einer

Flüssigkeitsverschiebung aus dem intrazellulären Raum in das Interstitium und

den intravasalen Raum führen (94; 107).Dieser Effekt ist abhängig von einer

13

intakten Blut-Hirn-Schranke, dem Reflexionskoeffizienten (RK) und dem

bestehenden osmotischen Gradienten. Der Reflexionskoeffizient mit einem

Wert von 0 – 1 (0 = diffundiert frei, 1 = wird am effektivsten zurückgehalten) gibt

an, wie gut die Permeabilität einer Substanz durch die Gefäßwand ist (40).

Dieser Wert beträgt für HS 1, daher kommt es zu einer

Flüssigkeitsverschiebung vom Interstitium und Intrazellularraum in den

Intravasalraum, welche theoretisch noch effektiver als bei der am häufigsten

eingesetzten osmotischen Substanz Mannitol (RK 0,9) ist (108; 155). Verstärkt

wird dieser Effekt durch die Natrium-Kalium-ATPase (87), die aktiv Natrium-

Ionen im Austausch gegen Kalium-Ionen aus der Zelle transportiert. Im

klinischen Alltag ist die osmotische Wirkung vor allem bei Hypovolämie oder

dem Hirnödem von entscheidender Bedeutung.

Hämodynamisch führt HS zu einer Erhöhung des MAP, einerseits durch

Volumenexpansion (86), andererseits durch einen Anstieg der kardialen

Auswurfleistung über einen Anstieg der Vor- und eine Abnahme der Nachlast.

Eine Erhöhung des MAP wirkt sich positiv auf den CPP, die Organdurchblutung

und Sauerstoffversorgung aus. Vor allem bei zerebralen Läsionen mit gestörter

Autoregulation kann dies relevant sein. Darüber hinaus wird die kardiale

Funktion positiv beeinflusst, u.a. durch einen osmotisch bedingten Rückgang

der Kardiomyozyten und Rekonstitution des Membranpotentials (28; 94; 135).

Rheologisch kommt es zu einer deutlichen Verbesserung der Mikrozirkulation

(44; 154) und damit einer Steigerung des CBF mit verbesserter

Sauerstoffversorgung (121). Hierbei spielen insbesondere eine Senkung der

Viskosität und des Gefäßwiderstands über die osmotische Wirkung eine Rolle

(81; 114; 153). Diese Vorgänge sind relevant bei drohender sekundärer

zerebraler Ischämie durch Hirnödem mit ICP-Erhöhung oder Vasospasmen bei

SAB (80; 120).

Außerhalb der osmotischen Wirkung der HS werden unter anderem

Auswirkungen auf das Immunsystem beschrieben, welche über verschiedene

Mechanismen zu einer Begrenzung der Entzündungsreaktion (150).

Wahrscheinlich begrenzt HS auch die neuronale Hyperexzitation, die im

14

Rahmen einer zerebralen Läsion entstehen kann, durch Verhinderung einer

pathologischen Glutamatfreisetzung (138). Diese Vorgänge könnten neben dem

osmotischen zu weiteren positiven Effekten bei einer Hirnläsion und zur

Neuroprotektion beitragen.

Tab. 3: Effekte der HS (128)

Haupteffekte hypertoner Kochsalzlösung

1. Anstieg von MAP, CPP, CBF und Oxygenierung mit konsekutiv ICP-Abfall

2. Verbesserung der rheologischen Eigenschaften

3. Verbesserte Herzleistung

4. Begrenzung der Entzündung durch Immunmodulation

5. Begrenzung der neuronalen Exzitation

2.3.2 Potentielle Nebenwirkungen

In der Literatur werden verschiedene potentielle Nebenwirkungen unter einer

Therapie mit HS diskutiert, die in Tab. 4 dargestellt sind. Generell bestehen

keine genau definierten Höchstwerte für die Natriumwerte und Osmolalität unter

HS-Therapie. Nebenwirkungen nach Überschreiten des von den Leitlinien

empfohlenen Grenzwertes der Osmolalität von 320 mOsmol/kg konnten

hauptsächlich bei Mannitol (32), jedoch nicht bei HS beobachtet werden (14;

16; 31; 34). Es existieren nur sehr wenige Studien, die als primäre Endpunkte

explizit unerwünschte Nebenwirkungen untersucht haben (128). In den bisher

dazu erschienenen Pilot- und randomisiert-kontrollierten Studien zeigte die

Therapie mit HS keine signifikanten Nebenwirkungen (79; 143). Einige

theoretische Überlegungen gehen von einer Wirktoleranz nach längerer

Therapie (18; 45) und von einem Reboundphänomen durch Umkehr des

osmotischen Gradienten und Schädigung der Zona occludens (129) mit

konsekutivem intrazellulärem Ödem, ICP-Anstieg (31) und folgender klinischer

Verschlechterung aus. Eine klinische Relevanz dieser Hypothese ist bislang

noch nicht bestätigt (13; 88). Dennoch wird nach kontinuierlicher HS-Therapie

allgemein ein langsames Ausschleichen über 1-2 Tagen empfohlen (92). Bei

Patienten mit SHT und Therapie mit 20%iger HS hatte sich in quantitativen

CCT-Analysen eine zur Läsion ipsilaterale Volumenzunahme und

kontralaterale Volumenabnahme gezeigt (74), wobei eine klinische Relevanz

15

nicht geklärt wurde. Generell könnte bei Störung der Blut-Hirn-Schranke das

Risiko einer intraparenchymatösen Volumenzunahme durch den Einstrom der

osmotisch wirksamen Substanz bestehen (150).

Tab. 4: Hypothetische Nebenwirkungen hypertoner Kochsalzlösung angelehnt an (150)

Hypothetische Nebenwirkungen hypertoner Kochsalzlös ung

1. Herzversagen und Herzrhythmusstörungen

2. transienter Blutdruckabfall

3. Hypervolämie

4. Reboundphänomene mit Zunahme des Hirnödems

5. Epileptische Anfälle

6. Zentrale pontine Mylinolyse

7. akutes Nierenversagen und hyperonkotische Hämolyse

8. Hyperchlorämische Azidose

9. Koagulopathie

10. Erhöhte Infektneigung

11. Venenreizung und -sklerose

Eine der gefürchtetsten Komplikationen stellt die zentrale pontine Myelinolyse

(ZPM) dar (52). Diese kann zum Beispiel bei zu raschem Ausgleich einer

Hyponatriämie oder bei Mangelernährten auftreten (150). Im Rahmen einer HS-

Therapie wurde bisher kein einziger Fall beschrieben. Selbst in MRT-

Aufnahmen bei Patienten unter Therapie mit 23,4%iger HS (69), bei

Natriumwerten bis 171 mmol/l (65) oder in Autopsieberichten (142) fanden sich

keine Hinweise auf eine ZPM.

Ein kausaler Zusammenhang zwischen hypertoner Kochsalzlösung und akutem

Nierenversagen konnte bislang nicht belegt werden. Viel diskutiert als

Nebenwirkungen einer HS-Therapie ist das hyperosmolare Nierenversagen

(71), welches bisher aber nur im Rahmen der Therapie mit Mannitol beobachtet

wurde (93; 146). Unter kontinuierlicher Infusion 3%iger Kochsalzlösung zeigten

sich erst ab Natriumwerten > 155 mmol/l eine Erhöhung der

Retentionsparameter, ohne Hinweise auf ein manifestes Nierenversagen (39).

16

Unter Applikation von Bolusgaben der HS kann es zu einem kurzzeigen

Blutdruckabfall kommen (19; 66). Weitere möglich Folgen sind ein akutes

Herzversagen (129) und Lungenödem (47) durch eine zu rasche

Volumenexpansion, vor allem im Rahmen einer Schocktherapie. Bei

kontinuierlicher HS-Infusion bei SAB wurde dies nicht berichtet (131). Da

Natrium-Ionen auch eine wichtige Rolle spielen bei der Entstehung und

Weiterleitung von Erregungen in Nervenzellen über Aktionspotentiale, können

sowohl bei einer Hypo- als auch Hypernatriämie relevante

Herzrhythmusstörungen auftreten (46), sodass regelmäßige EKG-Kontrollen

nötig sind.

Weiterhin kann es durch Verdünnungseffekte zu Koagulopathien (50; 105) und

damit erhöhten Blutungsneigung kommen. Wiederum scheint die klinische

Relevanz vernachlässigbar (150).

Bezüglich des pH-Status und der Elektrolyte gilt es diese engmaschig zu

kontrollieren, da es zum Auftreten einer hyperchlorämischen Azidose (71; 143)

und einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie (68; 130) kommen kann.

2.3.3 Einsatzbereiche

Bereits Anfang des 20. Jahrhunderts wurde hypertone Kochsalzlösung

therapeutisch eingesetzt (132). 1919 wurde dabei erstmals die Abnahme des

Hirnvolumens unter HS beobachtet (149). Aber erst seit den 1980er Jahren

stieg dann das weitere wissenschaftliche Interesse. Zu den aktuellen

Haupteinsatzgebieten der HS-Therapie gehören die Hyponatriämie, der

hypovolämische Schock und die Therapie des erhöhten ICP. Tabelle 5 gibt

einen Überblick über die klinischen Einsatzgebiete der HS, angelehnt an

Johnson et al. (60). Die meisten wissenschaftlichen Arbeiten gibt es zu Einsatz

der HS bei Volumenmangelschock oder Schädelhirntrauma. Bezüglich des

Einsatzes bei zerebraler Ischämie oder intrazerebraler Blutung ist die

Studienlage noch unzureichend.

17

Tab. 5: Klinische Einsatzgebiet der hypertonen Kochsalzlösung

Oral

Verbrennungen Orthostatische Hypotonie Zystische Fibrose

Verschiedenartig parenteral

Varizenverödung Applikation ins Fruchtwasser bei Spätabort Leishmaniose

Intravenös

Hyponatriämie Flüssigkeitssubstitution im Notfall Zereberale Läsionen und Hirnödem

Es ist bekannt, dass der schnelle Volumenersatz beim hypovolämischen

Schock das Überleben der Patienten verbessert (106). Beim hämorrhagischen

und evtl. auch beim kardiogenen Schock besteht eine günstige Beeinflussung

der hypotonen Kreislaufsituation durch HS (97; 128). Dabei kam in den meisten

Fällen 7,5%ige HS kombiniert mit Dextran zum Einsatz, da hier gezeigt werden

konnte, dass es innerhalb weniger Minuten nach Infusionsbeginn zu einer

Vergrößerung des Intravasalvolumens kam (111). Zu anderen Schockformen,

wie dem septischen Schock, gibt es keine eindeutigen Aussagen.

Bei zerebralen Läsionen spielt, wie bereits unter 2.1.2 und 2.2.2 erläutert, die

Entwicklung eines Hirnödems mit konsekutivem ICP-Anstieg eine wesentliche

Rolle für das Outcome der Patienten. Neben den erwähnten konservativen und

invasiven Maßnahmen stellt die Behandlung mit hyperosmolaren Lösungen

eine der wichtigsten Maßnahmen dar (15). Dabei gilt seit langem Mannitol als

Goldstandard der antiödematösen Therapie (96). Aufgrund berichteter und zum

Teil schwerer Nebenwirkungen (s. 2.3.2) unter Mannitol, sowie einem

günstigeren Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil für HS, wird diese zunehmend

als Alternative in den Leitlinien (23; 27; 35) empfohlen. Dabei gibt es bisher

lediglich für Patienten mit SHT und Leberversagen ausreichende Evidenz,

sodass hier der Einsatz kontinuierlicher 3%ger HS empfohlen wird (128). Bei

Patienten mit AIS und ICB und ICP-Erhöhung wurde HS eingesetzt und zeigte

Vorteile gegenüber Mannitol (61; 92). Auch konnte gezeigt werden, dass es zu

18

einer signifikanten Reduktion des Ödems bei spontaner ICB unter

kontinuierlicher 3%iger HS kam (145) und es günstige Effekte auf drohende

ICP-Krisen gab (92). Welche Dosierung, Zusammensetzung, Applikationsart

und -dauer zu einer optimalen ICP-Senkung führen ist jedoch unklar. Bei der

SAB konnte in kleineren Studien (54; 112), wie auch randomisiert-kontrollierten

Studien im Vergleich zu Mannitol (11; 48) eine signifikante ICP-Reduktion durch

HS gezeigt werden. Zudem ergaben sich Hinweise auf positive Effekte auf den

CBF, CPP und die zerebrale Sauerstoffaufnahme durch HS (5; 136). Aber auch

hier liegen keine ausreichenden Daten vor, um definitive Aussagen zu Outcome

oder Überleben der Patienten zu treffen.

2.4 Fragestellungen der vorliegenden Arbeit

Einer der wichtigen Gründe für die hohe Morbidität und Mortalität bei Patienten

mit schwerer zerebrovaskulärer Erkrankung ist die Progression eines

perifokalen oder globalen Hirnödems mit konsekutiver ICP-Erhöhung,

Einschränkung der zerebralen Blut-, Sauerstoff- und Nährstoffversorgung und

daraus resultierender sekundärer Hirnschädigung. Die adäquate Behandlung

des Hirnödems bleibt weiterhin eine entscheidende Herausforderung. In den

meisten Fällen wird als Therapie der ersten Wahl die Entscheidung zugunsten

einer Osmotherapie getroffen (27). Dabei stellt Mannitol die bevorzugt

eingesetzte osmotisch wirksame Substanz dar, um eine Abnahme des

Hirnödems herbeizuführen und damit den erhöhten ICP zu senken (31; 148).

Jedoch werden unter Mannitol zum Teil schwere Nebenwirkungen beschrieben

(63; 67). Dagegen liegen vermehrt positive Daten zu HS als eine Alternative zu

Mannitol bei der Behandlung des Hirnödems vor (72). Im Vordergrund steht

dabei der osmotische Effekt der HS mit konsekutiver parenchymatöser

Volumenabnahme und dadurch Senkung des ICP, Verbesserung des CPP und

der zerebralen Sauerstoffaufnahme (s. 2.3.1). Dies ist vor allem bei Patienten

mit SAB, aber weniger bei Patienten mit AIS und ICB untersucht worden. Bisher

gibt es zudem nur wenige Daten bezüglich der Durchführbarkeit, Sicherheit und

Effekte einer frühen, kontinuierlichen Therapie mit hypertoner Kochsalzlösung

bei Patienten mit AIS, ICB und SAB.

19

Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, eine solche Therapie mit

kontinuierlicher und früher Infusion (< 72 Stunden) 3%iger hypertoner

Kochsalzlösung bei Patienten mit schwerer zerebrovaskulärer Erkrankung im

Vergleich mit einer „historischen“ Kontrollgruppe zu untersuchen. Einblicke

sollten dabei auch bezüglich der Sicherheit und möglicher Effekte auf den ICP,

MAP, CPP und die Krankenhausmortalität gewonnen werden. Abhängig von

den Ergebnissen, kann diese Arbeit möglicherweise als Grundlage einer

randomisiert-kontrollierten Studie dienen.

20

3 Patienten und Methoden

3.1 Analysierte Patienten

3.1.1 Behandlungsgruppe – Ein- und Ausschlusskriterien

Die Behandlungsgruppe war definiert als diejenige Gruppe von Patienten, die

als Therapie eine frühe kontinuierliche Infusionstherapie mit hypertoner

Kochsalzlösung nach einem festen Infusionsprotokoll (s. 3.2.3) erhielten. Der

Patienteneinschluss der Behandlungsgruppe erfolgte über einen Zeitraum von

20 Monaten, beginnend im Mai 2008 bis einschließlich Dezember 2009. Hierbei

wurden Patienten eingeschlossen, die auf der neurologischen Intensivstation

(NLI) des Universitätsklinikums Erlangen mit dem Bild einer schweren

zerebrovaskulären Erkrankung, im Sinne eines großen ischämischen

Schlaganfalls, einer intrazerebralen Blutung oder einer Subarachnoidalblutung,

sowie Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks (ICP) behandelt wurden.

Dabei lagen folgende Einschlusskriterien (Tab. 6) vor: (i) intrazerebrale Blutung

mit einem Volumen > 30 ml oder akuter ischämischer Schlaganfall mit einer

Größe von > 2/3 des Territoriums der Arteria cerebri media (MCA) oder eine

schwere Subarachnoidalblutung mit einem WFNS-Score von ≥ 4. Weitere

zusätzliche Einschlusskriterien waren ein GCS von < 9 bereits bei Aufnahme

oder ein GCS < 9 durch eine rasche Verschlechterung des klinisch-

neurologischen Status des Patienten, mit daraus resultierender Notwendigkeit

der Intubation und maschinellen Beatmung (ii) sowie eines invasiven ICP-

Monitorings. Ausschlusskriterien waren ein Alter < 18 Jahre, eine bestehende

Schwangerschaft, klinische und radiologische Zeichen der Herniation bereits

bei Aufnahme, sowie Patienten, bei denen keine erweiterten Maßnahmen

getroffen werden sollten. Letztendlich mussten alle genannten

Einschlusskriterien erfüllt sein und es durfte kein Ausschlusskriterium vorliegen.

21

Tab. 6: Liste der Ein- und Ausschlusskriterien

Einschlusskriterien

(i) schwere zerebrovaskuläre Erkrankung

a. ICB mit Volumen > 30 ml

b. ischämischer Infarkt in ≥ 2/3 des Versorgungsgebietes der MCA

c. SAB mit WFNS-Score ≥ 4

(ii) invasive Beatmung und Analgosedierung aufgrund

a. GCS < 9 bei Aufnahme

b. rascher klinisch-neurologischer Verschlechterung mit GCS < 9

(iii) Notwendigkeit eines ICP-Monitoring

Ausschlusskriterien

(i) Alter < 18 Jahre

(ii) Schwangerschaft

(iii) Keine erweiterten Maßnahmen erwünscht

3.1.2 Kontrollgruppe

Die untersuchte Kontrollgruppe (kein HS) setzte sich aus Patienten zusammen,

die über einen Zeitraum beginnend im Januar 2007 bis einschließlich April 2008

auf unserer neurologischen Intensivstation mit denselben zugrundeliegenden,

schweren zerebrovaskulären Erkrankungen und Zeichen eines erhöhten

intrakraniellen Druckes behandelt wurden. Diese Patienten wurden nach dem

gleichen intensivmedizinischen Behandlungsstandard behandelt, mit Ausnahme

der fehlenden Behandlung mit hypertoner Kochsalzlösung (HS). Um einen

möglichen Selektionsbias zu minimieren, wurden diesen Patienten die gleichen

Ein- und Ausschlusskriterien wie der Behandlungsgruppe zugrunde gelegt

22

3.2 Behandlung und ICP-Monitoring

Alle Patienten wurden grundsätzlich nach den gleichen internen

intensivmedizinischen Standards der neurologischen Intensivstation (NLI) des

Universitätsklinikums Erlangen (UKE) behandelt. Diese Leitlinien orientieren

sich dabei an den Empfehlungen der Fachgesellschaften zur Behandlung von

Patienten mit AIS, ICB, SAB und Zeichen des erhöhten intrakraniellen Drucks

(s. 2.2.2).

3.2.1 Allgemeine Behandlungsziele

Die Ziele der allgemeinen intensivmedizinischen Behandlung lagen in der

Aufrechterhaltung physiologischer Parameter, wie eine Normoglykämie, eine

Normothermie (<37,5°C), eine Normovolämie, einem arteriellen

Sauerstoffpartialdruck (paO2) von >75 mmHg und endexpiratorischem CO2-

Wert zwischen 35 - 45 mmHg. Die zur Narkose erforderliche Analgosedierung

wurde üblicherweise mit Midazolam und Sufentanil durchgeführt (57). Zum

Einsatz kamen gelegentlich auch Propofol und Ketamin. Die Beatmung wurde

gemäß Leitlinien durchgeführt (127). Falls notwendig wurden zum Anheben

erniedrigter Blutdruckwerte kristalloide Lösungen oder Norepinephrin

eingesetzt, um einen arteriellen Mitteldruck (MAP) von 85 mmHg und einen

zerebralen Perfusionsdruck (CPP) von 60 - 70 mmHg aufrechtzuerhalten. Des

Weiteren galten alle weiteren bereits genannten Basismaßnahmen (s. 2.2.2)

der Therapie bei Patienten mit erhöhtem ICP, wie 30°-Oberkörperhochlagerung,

Vermeidung eines hohen PEEP > 8-10 cmH20, kurzzeitige hyperoxische

Beatmung und Anämieausgleich bei Hb-Abfall nach konservativem

Transfusionsregime.

3.2.2 ICP-Monitoring, -Krisen und Therapie

Bei allen Patienten erfolgte zudem eine kontinuierliche Überwachung des ICP

entweder mit Hilfe einer externen Ventrikeldrainage (VigoMed Medizintechnik

GmbH, Würzburg) in die Seitenventrikel oder einer Parenchymsonde

(Raumedic AG, Münchberg) in den Frontallappen der geschädigten

23

Hemisphäre. Die operative Anlage dieser Sonden erfolgte durch die Kollegen

der Neurochirurgie des UKE.

Als ICP-Krisen definiert wurden zum einen eine zunehmende Verschlechterung

der Vigilanz, zum anderen eine zwischenzeitlich neu aufgetretene Anisokorie

oder ein erhöhter intrakranieller Druck (ICP) von > 20 mmHg über ≥ 20 Minuten,

mit fehlenden Hinweisen auf drucksteigernde Provokationsfaktoren (Valsalva,

hoher PEEP, Kompression der Jugularvenen, Pressen gegen Beatmung,

Husten). Behandelt wurden diese ICP-Krisen nach den bestehenden Leitlinien

der Fachgesellschaften (12; 24; 27), mit tiefer Analgosedierung, einer

Muskelrelaxation mit Cisatracurium und zum Teil wiederholten Bolusgaben von

anderen osmotisch wirksamen Substanzen als 3%iger Kochsalzlösung, wie

Mannitol (20%, 100-200 ml), HyperHES (100 ml, 6% Hydroxyethylstärke mit

zusätzlich 7,2% NaCl) oder Glycerosteril (10%, 200 ml). Die Wahl des

eingesetzten Therapeutikums lag dabei beim behandelnden Arzt. Darüber

hinausgehende Interventionen und Eskalationsmaßnahmen, wie eine

neurochirurgische Behandlung (EVD, Dekompressions-OP mit Kraniektomie,

Hämatomevakuation), eine Hypothermiebehandlung oder auch ein tiefe

Sedierung mit Barbituraten (Trapanal), bis hin zu einem 1:1 Burst-Suppression-

Muster im Elektroenzephalogramm (EEG), wurden individuell entschieden.

3.2.3 Infusionsprotokoll der hypertonen Kochsalzlösung

Im Folgenden wird das Infusionsprotokoll der Behandlungsgruppe dargestellt.

Die kontinuierliche Infusion der hypertonen 3%igen Kochsalzlösung (hergestellt

durch die Apotheke des UKE) wurde innerhalb von 72 Stunden nach

Symptombeginn mittels eines standardmäßig in der Routineversorgung

eingesetzten Perfusorsystems (u.a. Alaris® GH Plus Spritzenpumpe) und einer

initialen Laufrate von 12 ml/h gestartet. Aufgrund der berichteten potentiellen

Reizung peripherer Venen bei Natriumkonzentrationen > 2% (110), wurde diese

in allen Fällen über einen zentralen Venenkatheter (ZVK) durchgeführt.

Angestrebt wurde ein Zielbereich der Natrium-Werte von 144-155 mmol/l und

der Osmolalität von 310-320 mOsm/kg. Es wurden alle 4 Stunden Kontrollen

der Natrium-Werte und der Osmolalität durchgeführt und je nach gemessenen

24

Werten die Infusionslaufraten am Perfusorsystem so lange angepasst, bis die

entsprechenden Zielwerte erreicht wurden. Die Osmolalität wurde mit Hilfe

kryoskopischer osmometrischer Methoden (Zentrallabor des UKE) bestimmt.

Innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion wurden die Natrium-

Werte um maximal 10 mmol/l angehoben, angelehnt an frühere

Veröffentlichungen, um ein theoretisches Auftreten einer ZPM zu verhindern (9;

33; 126). Die kontinuierliche Infusion wurde solange fortgeführt, bis sich

bildmorphologisch (wiederholte CT- oder MRT-Aufnahmen des Neurokraniums)

oder klinisch keine Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks oder eines

progredienten Ödems mehr fanden. Die anschließende Normalisierung der

angehobenen Natriumwerte erfolgte dann in langsamen Schritten, mit täglicher

Senkung um ≤ 5 mmol/l und über mindestens 48 Stunden, bis

normonatriämische Werte von 135-145 mmol/l erreicht wurden.

3.3 Erfasste klinische Parameter und Bildgebung

Der initiale klinische Status wurde entweder durch den erstversorgenden Arzt

(Notarzt) vor Ort oder den neurologischen Arzt bei Aufnahme im Krankenhaus

mit Hilfe der Glasgow-Coma-Scale (GCS) (133) erfasst, bevor eine Intubation

und Sedierung erfolgte. Die maximale Punktzahl der GCS beträgt 15 (volles

Bewusstsein), die minimale 3 Punkte (tiefes Koma). Bei ≤ 8 Punkten ist von

einer sehr schweren Funktionsstörung des Gehirns auszugehen mit Gefahr

lebensbedrohlicher Atmungsstörungen, so dass eine endotracheale Intubation

erwogen werden sollte (27). Zusätzlich wurde bei Patienten mit AIS und ICB der

Schweregrad des neurologischen Defizits bei Aufnahme mit Hilfe der National

Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) festgehalten, welche anhand von 11

Unterpunkten die neurologischen Ausfälle quantifiziert. Die Maximale

erreichbare Punktzahl liegt bei 42, wobei mit steigender Punktzahl die Schwere

des neurologischen Defizits zunimmt. Intubierte und analgosedierte Patienten

werden mit 38 Punkten bewertet (78). Bei Patienten mit SAB wurde zusätzlich

der Schweregrad der Erkrankung mittels der Einteilung der World Federation of

Neurologic Surgeons (WFNS) bestimmt. Diese bedient sich der GCS zur

Evaluierung der Bewusstseinslage und zusätzlicher fokal neurologischer

Defizite. Diese Skala umfasst 5 Grade (Grad I-V), wobei I den leichtesten und V

25

den schwersten Grad mit einem tiefem Koma darstellt. Die einzelnen Items der

unterschiedlichen Scores sind ausführlich im Anhang dargestellt.

Die Einteilung nach der zugrunde liegenden schweren zerebrovaskulären

Erkrankung (AIS, ICB, SAB) erfolgte bei jedem Patienten bei Aufnahme in der

neurologischen Notfallambulanz durch bildgebende Verfahren, wie eine

Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) des

Neurokraniums. Bei Patienten mit SAB wurde die bildmorphologische

Ausprägung und Verteilung anhand der Klassifikation nach Fisher (37)

bestimmt. Die Beurteilung und Befundung der gewonnen Bilder wurde durch die

Abteilung für Neuroradiologie des UKE gewährleistet. Im Verlauf des

Aufenthaltes wurden abhängig des klinischen Verlaufs weitere

bildmorphologische Kontrollen (CT und MRT) durchgeführt, insbesondere zur

Beurteilung des Ödemverlaufs.

3.4 Erfasste Parameter zu Sicherheit und Effekt

Die Aufzeichnung der zu bestimmenden klinischen, laborchemischen und

biologischen Parameter erfolgte zum Teil mehrfach täglich im Rahmen der

ärztlichen und pflegerischen Visiten, beginnend am Tag der Aufnahme bis zur

Entlassung von der Intensivstation oder bis zum Zeitpunkt des Versterbens der

Patienten.

Die Werte des MAP, ICP und CPP (computergestützte kontinuierliche

Aufzeichnung über die EVD oder Parenchymsonde) wurden stündlich

festgehalten und für den jeweils untersuchten Tag gemittelt. Zur Bestimmung

des ICP-Wertes über die EVD wurde diese vor Messung über 5 Minuten

geschlossen, um valide Werte zu erhalten. Um Aussagen über mögliche Effekte

der frühen kontinuierlichen HS-Infusion treffen zu können, wurde das Auftreten

und die Häufigkeit von ICP-Krisen analysiert und mit der Kontrollgruppe

verglichen. Weiterhin wurde die Mortalität in beiden Gruppen erfasst und

miteinander verglichen.

26

Zur Beurteilung der Sicherheit der Therapie mit hypertoner Kochsalzlösung

wurde das Auftreten schwerer Elektrolytentgleisungen erfasst und verglichen.

Eine schwere Elektrolytentgleisung lag vor, wenn eines der folgenden Kriterien

erfüllt wurde: (i) ein Kalium-Wert von < 3 oder > 6 mmol/l, (ii) ein Natriumwert

von < 125 mmol/l oder > 165 mmol/l, (iii) eine metabolische Azidose mit pH <

7,2, eine metabolische Alkalose mit pH > 7,55. Weiterhin wurden alle

Nebenwirkungen, die theoretisch im Rahmen einer Behandlung mit hypertoner

Kochsalzlösung beschrieben wurden, wie Herzrhythmusstörungen, akutes

Herz-, Leber- oder Nierenversagen, Lungenödeme, Koagulopathien und eine

zentrale pontine Myelinolyse (ZPM) dokumentiert und die Inzidenzen zwischen

den beiden Gruppen verglichen.

Folgende Parameter wurden dabei erfasst: die Thromboplastinzeit als INR

(International Normalized Ratio), die partielle Thromboplastinzeit, das Troponin

I, das Kreatinin, der Harnstoff; Transaminasen wurden in aller Regel täglich

bestimmt. Ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) wurde jeden zweiten Tag

angefertigt. Weitere aufgezeichnete Parameter waren die Körpertemperatur

(Ohrthermometer), die Menge der Harnausscheidung, eine

Flüssigkeitsbilanzierung, sowie der zentrale Venendruck (ZVD), gemessen über

einen zentralen Venenkatheter. Zudem wurden im Rahmen der

Routineversorgung auf der Intensivstation 4-stündliche arterielle

Blutgasanalysen mit Bestimmung der arteriellen Sauerstoffsättigung (PaO2),

der Natrium- und Kaliumwerte, der Osmolatität, Glukose und des pH-Wertes

durchgeführt.

3.5 Statistische Analyse

Alle statistischen Analysen wurden mit SPSS für Windows, Version 16.0 der

Firma SPSS Inc., IL Chicago, durchgeführt. Wenn nicht anders angegeben

werden die Daten als Mittelwert mit Standardabweichung bzw. Häufigkeits- und

Prozentwerte dargestellt. Ab einer Wahrscheinlichkeit von p ≤ 0,05 wurde von

statistischer Signifikanz ausgegangen. Der Effekt der Behandlung wurde durch

den Vergleich der Häufigkeit von ICP-Krisen während des Klinikaufenthalts

sowie die Krankenhausmortalität überprüft. Um Unterschiede im zeitlichen

27

Verlauf von Natrium, Osmolalität, CPP, ICP, MAP, Temperatur und CVP sowie

Interaktionen zwischen den Gruppen zu prüfen, wurden multifaktorielle

Varianzanalysen gerechnet (allgemeines lineares Modell). Kontinuierlich

verteilte Merkmale (Alter, Dauer des Klinikaufenthalts, Sedierung, Anzahl der

ICP-Krisen) wurden einem t-Test unterzogen (HS versus kein HS). Kategoriale

Merkmale (Patientenmerkmale, unerwartete Ereignisse) wurden im Chi-

Quadrat-Test oder Fisher-Test auf Unterschiede zwischen den beiden Gruppen

geprüft. Zur Überprüfung der Normalverteilung der Daten wurde der

Kolmogorov-Smirnov-Anpassungstest gerechnet. Wenn Variablen nicht

normalverteilt waren, wurden nonparametrische Verfahren (Mann-Whitney-U

Test) eingesetzt.

28

4 Ergebnisse

Anhand der angegebenen Ein- und Ausschlusskriterien konnten über einen 20-

monatigen Zeitraum von Mai 2008 bis einschließlich Dezember 2009 insgesamt

100 Patienten in die Behandlungsgruppe mit kontinuierlicher Gabe hypertoner

Kochsalzlösung eingeschlossen werden. In die Kontrollgruppe konnten

retrospektiv von Januar 2007 bis einschließlich April 2008 insgesamt 115

Patienten eingeschlossen werden. Somit ergab sich eine Gesamtzahl von 215

Patienten.

4.1 Klinische und demographische Daten

4.1.1 Demographische Daten

Bezüglich der Geschlechtsverteilung zeigte sich kein signifikanter Unterschied

im Vergleich der Behandlungs- und Kontrollgruppe (p = 0,679). Wie Tabelle 7

zu entnehmen ist, war in beiden Gruppen der Anteil männlicher Patienten

größer im Vergleich zu den weiblichen (56%, bzw. 59,1% versus 44%, bzw.

40,9%).

Tab. 7: Geschlechtsverteilung in beiden Gruppen

Geschlecht HS Gruppe (n=100)

kein HS Gruppe (n=115) p

männlich weiblich

56 (56.0%) 44 (44,0%)

68 (59.1%) 47 (40.9%)

0,679

Das Alter in der untersuchten Gesamtkohorte (n = 215) lag in > 98% der Fälle

zwischen 32–85 Jahren (62 ± 13,25 Jahre). Als Altersextremwerte fanden sich

in der Behandlungsgruppe 2 sehr junge Patienten mit Alter von 19 und 24

Jahren. In der Kontrollgruppe gab es dagegen einen Patienten mit einem Alter

von 94 Jahren (Abb. 5). Es zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied

(p = 0,022) im Vergleich der Altersstruktur der beiden Gruppen. Das

durchschnittliche Alter betrug in der Behandlungsgruppe 58,71 ± 13,31 Jahre

und in der Kontrollgruppe 62,8 ± 12,95 Jahre. Dieser Unterschied blieb auch

29

nach Ausschluss oben genannter Extremwerte (p = 0,023) signifikant. Nach

Unterteilung des Alters in Kategorien (≤ 54, 55-64, 65-74, ≥ 75) zeigte sich

insbesondere in der Altersgruppe ≥ 75 Jahren ein signifikanter Unterschied mit

mehr älteren Patienten in der Kontrollgruppe (HS: 10,0% versus kein HS:

21,74%, p = 0,021). Weiterhin fand sich ein statistischer Trend (Abb. 6) zu mehr

jüngeren Patienten (≤ 54 Jahre) in der Behandlungsgruppe (HS: 33,0 versus

kein HS: 24,35%, p = 0,060).

Abb. 5: Aufbau der Altersstruktur des gesamten Kollektivs (n = 215)

Abb. 6: Vergleich des Aufbaus der Altersstruktur nach Kategorien (HS, kein HS)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

19 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90

Häu

figke

it [%

]

Alter [Jahre]

3331

26

10

2426

28

22

0

5

10

15

20

25

30

35

0-54 55-64 65-74 75-100

Häu

figke

it [%

]

Alter [Jahre]

HS

kein HS

p = 0,021

p = 0,06

Median 62 Jahre

30

4.1.2 Ätiologie

Bezüglich der zugrunde liegenden Ätiologie (Ischämie, ICB, SAB) konnte im

Vergleich beider Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied festgellt

werden (Abb. 7). Der größte Teil der Patienten wurde aufgrund einer ICB (HS:

52% versus kein HS 59%, p = 0,34) behandelt, gefolgt von den Ischämien (HS:

29% versus kein HS 24%, p = 0,44) und zuletzt der SAB (HS: 19% versus kein

HS 17%, p = 0,72).

Abb. 7: Verteilung der einzelnen Ätiologien in den beiden Gruppen (HS, kein HS)

Vergleicht man den initialen Schweregrad der Erkrankung mit Hilfe der NIHSS

und des GCS, wie auch die bildmorphologische Verteilung und Ausprägung

(Infarktausdehnung bei AIS, Blutungsvolumen bei ICB, WFNS- und Fisher-Grad

bei SAB) zwischen beiden Gruppen, so ergab sich ebenfalls kein statistisch

signifikanter Unterschied. Im Durchschnitt lag der GCS in beiden Gruppen bei

den AIS-Patienten bei 8 (Range 3-9, p = 0,703) und bei den ICB- und SAB-

Patienten bei 7 (Range 3-9, p = 0,827 und 0,507). Das durchschnittliche

Blutungsvolumen der ICBs lag deutlich über dem Einschlusskriterium von 30 ml

(HS: 51,7 ± 27 ml versus kein HS: 50,4 ± 25 ml, p = 0,978). Die detaillierten

Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.

19

52

29

17

59

24

0

10

20

30

40

50

60

70

80

SAB ICB Ischämie

Häu

figke

it [%

]

HS

kein HS

p = 0,34

p = 0,44

p = 0,72

31

Tab. 8: Schweregrad und Ausprägung der einzelnen Ätiologien

Parameter HS Gruppe (n=100)


Ischämie 29 (29.0%) 28 (24.3%) 0,444

NIHSS bei Aufnahme 23 (Range 11-38) 23 (Range 10-38) 0,426

Prähospitaler GCS 8 (Range 3-9) 8 (Range (3-9) 0,703

>2/3 MCA-Territorium 23 (23,0%) 23 (20,0%) 0,620

MCA + ACA/PCA-Territorium 6 (6%) 5 (4,3%) 0,758

Intrazerebrale Blutung 52 (52.0%) 68 (59.1%) 0,336

NIHSS bei Aufnahme 24 (Range 13-38) 24 (Range 11-38) 0,900

Prähospitaler GCS 7 (Range 3-9) 7 (Range 3-9) 0,827

Blutungsvolumen 51,7 ± 27 ml 50,4 ± 25 ml 0,978

Subarachnoidalblutung 19 (19.0%) 19 (16.5%) 0,721

Prähospitaler GCS 7 (Range 3-9) 7 (Range 3-9) 0,453

WFNS-Grad 4 (Range 4-5) 4 (Range 4-5) 0,507

Fisher-Grad 3 (Range 3-4) 3 (Range 3-4) 0,553

Alle Patienten (n = 215) waren während der Behandlungszeit auf der

neurologischen Intensivstation intubiert, beatmet und analgosediert. Die

invasive Kontrolle des ICP entweder mittels einer externen Ventrikeldrainage

oder einer Parenchymsonde war in beiden Gruppen statistisch gleich.

Allgemein wurden die Patienten in beiden Gruppen zu > 90% mit einer EVD

(HS: 91% versus kein HS: 93%, p = 0,620) versorgt (Tab. 9).

Tab. 9: Zeit bis Aufnahme NLI; Versorgung mit EVD oder Parenchymsonde



Zeit bis Aufnahme NLI (min) 147 (Range 26-494) 163 (Range 38-522) 0,226

Externe Ventrikeldrainage 91 (91%) 107 (93) 0,620

Parenchymsonde 9 (9%) 8 (7%) 0,620

4.1.3 Vorerkrankungen

Die Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren war sehr hoch in beiden

Gruppen, wie unter anderem ein vorliegender arterieller Hypertonus bei ca. 2/3

der Patienten (HS: 64% versus kein HS: 63%, p = 0,888). Im Vergleich beider

Gruppen fanden sich jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede in der

32

Verteilung oder Auftreten relevanter Vorerkrankungen und Komorbiditäten

(Diabetes mellitus, Nikotinabusus, Herzrhythmusstörungen,

Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen), welche in Abbildung 8 dargestellt

sind.

Abb. 8: Vorerkrankungen (HS, kein HS)

4.2 Verlauf relevanter Parameter

4.2.1 Natrium und Osmolalität

Der Zeitpunkt des Infusionsbeginns der hypertonen Kochsalzlösung bei der

Behandlungsgruppe lag durchschnittlich bei 12 ± 9 Stunden (3-69 Stunden), mit

einer Gesamtinfusionsdauer von 13 ± 8 Tagen (4-28 Tage). Die

durchschnittliche Infusionsrate lag bei 0,36 ± 0,17 ml/kg/h (0,16 - 1,57ml/kg/h),

mit einem absoluten Maximum von 980 ml infundierter hypertoner

Kochsalzlösung am Tag. Abbildung 9 stellt den Verlauf der Natriumspiegel und

der Osmolatität in beiden Gruppen graphisch dar.

18

64

25

10 11 8

22

63

28

16

8 70

10

20

30

40

50

60

70

Häu

figke

it [%

]

HS

kein HS

p = 0,68

p = 0,89

p = 0,76

p = 0,23

p = 0,49p = 0,80

33

Zum Ausgangszeitpunkt fanden sich ähnliche Werte im Vergleich beider

Gruppen. Zwischen Tag 3 und Tag 14 zeigte sich ein signifikanter Unterschied

(p < 0,001) im Vergleich beider Gruppen bezüglich beider Parameter mit jeweils

höheren Werten in der Behandlungsgruppe [z.B. Tag 11: Na+(HS) 146,68 ±

5,61 mmol/l versus Na+(kein HS) 138,89 ± 5,75 mmol/l, Osmo(HS) 311,00 ±

12,46 mmOsm/kg versus Osmo(kein HS) 292,92 ± 7,93 mOsm/kg].

Abb. 9: Verlauf von Natrium und Osmolalität

Abb. 10: Verlauf von Natrium im definierten Zielbereich

280

290

300

310

320

330

135

140

145

150

155

160

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Osm

olal

ität [

mos

m/k

g]

Nat

rium

[mm

ol/l]

[Tage]

Natrium (HS)

Natrium (keinHS)Osmolalität(HS)Osmolalität(kein HS)

120

130

140

150

160

170

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Nat

rium

[mm

ol/l]

[Tage]

HS

kein HS

Zielbereich: 145-155 mmol/l

34

Die angestrebten Zielbereiche der Natriumwerte von 144 - 155mmol/l wurden

im Schnitt nach 2 Tagen und der Osmolalität von 310 - 320mOsm/kg nach 4

Tagen erreicht. Über den gesamten Behandlungszeitraum betrachtet, konnten

die Zielwerte in > 75% der Zeit (Tage) erreicht werden (Abb. 10).

4.2.2 Kreatinin und Temperatur

Der Verlauf, der im Blut gemessenen Kreatinin-Werte und der Temperatur ist in

Abbildung 11 und 12 dargestellt. Bei den Patienten in beiden Gruppen

veränderten sich diese Parameter weder im zeitlichen Verlauf bedeutsam (p =

0,41), noch gab es einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der

Behandlungs- und der Kontrollgruppe (Kreatinin, p = 0,36; Temperatur, p =

0,23).

Abb. 11: Verlauf Kreatinin mit und ohne HS

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

0 1 2 4 6 8 10 12 14

Kre

atin

in [

mg/

dl]

[Tage]

HS

kein HS

35

Abb. 12: Verlauf Temperatur mit und ohne HS

4.3 Sicherheitsparameter

4.3.1 Elektrolytentgleisungen

Abbildung 13 zeigt das Auftreten und die Verteilung von Elektrolytentgleisungen

im Vergleich der beiden Gruppen. Schwere Elektrolytentgleisungen fanden sich

anhand der oben genannten Kriterien (Definition, s. 3.3) bei 5 Patienten (5%) in

der Behandlungs- und 5 Patienten (4,34%) in der Kontrollgruppe. Dieser

Unterschied war nicht signifikant. (p = 1,00). Jedoch zeigte sich ein signifikanter

Unterscheid von Episoden mit einem gemessenen Natriumwert von > 159

mmol/l bei 21 Patienten (21%) der Behandlungsgruppe versus 7 Patienten

(6,1%) in der Kontrollgruppe (p = 0,002), sowie einem Natriumwert von < 135

mmol/l bei 13 Patienten (13%) der Behandlungsgruppe versus 51 Patienten

(44,4%) in der Kontrollgruppe (p ≤ 0,001). Dabei konnten bei keiner dieser

Episoden medizinisch relevante Folgen oder Komplikationen beobachtet

werden.

34,0

35,0

36,0

37,0

38,0

39,0

40,0

0 2 4 6 8 10 12 14

Tem

pera

tur

[°C

]

[Tage]

HS

kein HS

36

Abb. 13: Elektrolytentgleisungen im Vergleich beider Gruppen (HS, kein HS)

4.3.2 Nebenwirkungen und Organversagen

In Tabelle 10 sind die Inzidenzen, der während des stationären Aufenthaltes auf

Intensivstation aufgetretenen unterschiedlichen Nebenwirkungen und

Organversagen aufgeführt. Dabei fanden sich keine statistisch signifikanten

Unterschiede hinsichtlich des Auftretens kardialer Störungen, wie neue

Herzrhythmusstörungen (HS: 13% versus kein HS: 17,4%, p = 0,45), einem

akuten Koronarsyndrom (ACS) mit Troponin-I Anstieg ± ST-Hebung/-Senkung,

im Sinne eines NSTEMI und STEMI (HS: 5% versus kein HS 7,8%, p = 0,58),

oder einer akuten dekompensierten Herzinsuffizienz mit typischen klinischen

Zeichen und hämodynamisch relevantem Abfall der Ejektionsfraktion (HS: 9%

versus 11,3%, p = 0,66). Ebenso ergaben sich keine signifikanten

Unterschiede bezüglich des Auftretens von Leberversagen, einem

Lungenödem, einem akutem Lungenversagen (ARDS) oder einer neu

aufgetretenen Koagulopathie. Insbesondere fanden sich in keiner der beiden

Gruppen Hinweise auf eine zentrale pontine Myelinolyse (ZPM) oder ein

statistisch signifikanter Unterschied im Auftreten eines akuten Nierenversagens

mit einem Kreatinin > 2mg/dl oder Urinausscheidung < 500ml/24h (HS: 9%

versus kein HS: 11,3%; p = 1,0).

5

21

13

4 6

44

0

10

20

30

40

50

schwereElektrolytentgleisung

Natrium > 159 mmol/l Natrium < 135 mmol/l

Häu

figke

it [%

]

HS

kein HS

p = 0.92

p = 0.92

p < 0,001

p = 1,0

p = 0,02

37

Tab. 10: Auftreten von Nebenwirkungen und Organversagen



Herzrhythmusstörungen 13 (13,0%) 20 (17,4%) 0,449

Troponin-I Anstieg 5 (5,0%) 9 (7,8%) 0,581

Akutes Herzversagen 9 (9,0%) 13 (11,3%) 0,656

Akutes Leberversagen 3 (3%) 3 (2,6%) 1,000

Akutes Nierenversagen 9 (9%) 10 (8,7%) 1,000

Leberwerterhöhung 26 (26,0%) 33 (28,7%) 0,760

Lungenödem 7 (7,0%) 10 (8,7%) 0,801

ARDS 9 (9%) 11 (9,6%) 1,000

Koagulopathie 15 (15,0%) 18 (15,7%) 1,000

Zentrale pontine Myelinolyse 0 0

CSWS 11 (11,0%) 10 (8,7%) 0,648

Sepsis 27 (27%) 29 (25,2%) 0,876

4.4 Effekt der hypertonen Kochsalzlösung

4.4.1 Hämodynamische Parameter

Die folgenden Abbildungen 14-16 stellen den zeitlichen Verlauf des mittleren

arteriellen Drucks (MAP), des zerebralen Perfusionsdrucks (CPP) und des

zentralen Venendrucks (CVP) im Vergleich beider Gruppen dar. Alle 3

Parameter zeigten sowohl in der Behandlungs-, als auch Kontrollgruppe

steigende Werte im Zeitverlauf. Im Vergleich des MAP und CCP ergaben sich

dabei in der Behandlungsgruppe zwar nur gering, jedoch signifikant höhere

Werte im Vergleich zur Kontrollgruppe (p ≤ 0,001) [z.B. Tag 8: MAP(HS) 95,09

± 9,70 mmHg versus MAP(kein HS) 91,36 ± 9,24 mmHg, CPP(HS) 84,36 ±

10,58 mmHg versus CPP(kein HS) 78,85 ± 9,64 mmHg]. Dagegen blieb der

Verlauf des CVP ohne signifikante Differenz (p = 0,273) mit annähernd gleichen

Werten in beiden Gruppen.

38

Abb. 14: Verlauf von MAP mit und ohne HS-Zufuhr

Abb. 15: Verlauf von CPP mit und ohne HS-Zufuhr

70

80

90

100

110

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

MA

P [m

mH

g]

[Tage]

HS

kein HS

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

CP

P [m

mH

g]

[Tage]

HS

kein HS

39

Abb. 16: Verlauf von CVP mit und ohne HS-Zufuhr

4.4.2 Intrakranieller Druck

4.4.2.1 ICP-Verlauf und -Krisen

Tab. 11: ICP-Krisen

Parameter, n (%) HS Gruppe (n=100)


Anzahl ICP-Krisen Ischämie ICB SAB

92 51 24 17

167 79 60 28

0,027 0,105 0,114 0,299

Patienten mit ICP-Krisen Ischämie ICB SAB

50 (50%) 23/29 (79%)

19/52 (36,5%) 8/19 (42,1%)

69 (60%) 25/28 (89,3%) 33/68 (48,5%) 11/19 (57,9%)

0,091 0,470 0,200 0,517

ICP-Krisen / Patient Ischämie ICB SAB

0,9 (Range 0-10) 1,8 0,5 0,9

1,5 (Range 0-11) 2,8 0,88 1,4

0,020 0,017 0,376 0,025

Betrachtet man die definierten ICP-Krisen (Tab. 11, Abb. 17), so zeigt sich ein

statistischer Trend in der Behandlungsgruppe, hin zu weniger Patienten mit

ICP-Krisen (HS: 50% versus kein HS: 60%, p = 0,091). In der absoluten Zahl

der ICP-Krisen ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied mit weniger

5

7

9

11

13

15

17

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

CV

P [m

mH

g]

[Tage]

HS

kein HS

40

ICP-Krisen in der Behandlungs- als in der Kontrollgruppe (HS: 92 versus kein

HS: 167, p = 0,027), ohne signifikanten Unterschied im Vergleich der einzelnen

Ätiologien. Im Vergleich der durchschnittlichen ICP-Krisen pro Patient (Abb. 18)

ergibt sich erneut ein signifikanter Unterschied zugunsten der

Behandlungsgruppe (HS: 0,9 versus kein HS: 1,5, p = 0,027), insbesondere bei

den AIS und der SAB.

Abb. 17: Anzahl der gesamten ICP-Krisen und der Patienten mit ICP-Krisen

Abb. 18: Durchschnittliche Anzahl der ICP-Krisen bei allen Patienten und aufgeteilt

nach der Ätiologie

92

50/100

167

69/115

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Anzahl der ICP-Krisen Patienten mit ICP-Krisen

Anz

ahl [

n]

HS

kein HS

p = 0,02

p = 0,09

0,9

1,8

0,5

0,9

1,5

2,8

0,9

1,4

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

alle Patienten Ischämie ICB SAB

Anz

ahl [

n]

HS

kein HS

p = 0,02

p = 0,02

p = 0,38

p = 0,03

41

Über den zeitlichen Verlauf betrachtet zeigten sich ebenfalls statistisch

signifikant niedrigere ICP-Werte in der Behandlungsgruppe (p ≤ 0,001). Ab Tag

7 konnten durchschnittlich um 1,5 - 2 mmHg niedrigere ICP-Werte gemessen

werden (Abb. 19).

Abb. 19: Verlauf von ICP mit und ohne HS-Zufuhr

4.4.2.2 Interventionen bei ICP-Krisen

Im Falle von ICP-Krisen wurden weitere, bzw. zusätzliche Maßnahmen nach

Ermessen des behandelnden Arztes getroffen, die in Tabelle 12 aufgeführt sind.

Tab. 12: Anzahl der Patienten mit zusätzlichen Interventionen bei ICP-Krisen

Interventionen, n (%) HS Gruppe (n=100)


Osmotherapie Glycerosteril HyperHAES Mannitol

56 (56,0%) 5 (5,0%)

15 (15,0%) 50 (50,0%)

78 (67,8%) 18 (15,7%) 29 (25,2%) 61 (53%)

0,050 0,009 0,045 0,683

Barbiturate 3 (3,0%) 6 (5,2%) 0,344

Hypothermie 11 (11,0%) 10 (8,7%) 0,648

Hemikraniektomie 15 (15,0%) 16 (13,9%) 0,848

Hämatomevakuation 10 (10,0%) 12 (10,4%) 1,000

5

8

10

13

15

18

20

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

ICP

[mm

Hg]

[Tage]

HS

kein HS

42

Es zeigte sich hierbei ein statistischer Trend zu einem geringeren Einsatz von

Osmotherapeutika in der Behandlungsgruppe (HS: 56% versus kein HS: 67,8%,

p = 0,050). Betrachtet man dabei die einzelnen eingesetzten

Osmotherapeutika, so konnte ein statistisch signifikanter Unterschied beim

Einsatz von Glycerosteril und HyperHAES, jedoch nicht von Mannitol

nachgewiesen werden (Abb. 20). Es fand sich sowohl bei der Anzahl der

behandelten Patienten (%), als auch in der absoluten Menge (Anzahl = n) des

eingesetzten Therapeutikums, in der Behandlungsgruppe statistisch signifikant

geringere Werte für Glycerosteril (HS: 5% bzw. 8 versus kein HS: 15,7%, bzw.

30; p = 0,009, bzw. 0,012) und HyperHAES (HS: 15 % bzw. 20 versus kein HS:

25,2%, bzw. 42; p = 0,045, bzw. 0,06). Für Mannitol ergab sich kein

signifikanter Unterschied (HS: 50% bzw. 121 versus kein HS: 53%, bzw. 188; p

= 0,683, bzw. 0,356).

Abb. 20: Anteil der Osmotherapie gesamt und aufgeteilt nach den einzelnen

Osmotherapeutika

Alle weiteren zusätzlichen Interventionen und Eskalationsmaßnahmen, wie eine

tiefe Narkose mit Barbituraten (HS: 3% versus kein HS: 5,1%, p = 0,344), eine

Hypothermiebehandlung (HS: 11% versus kein HS: 8,7%, p = 0,648), eine

Hemikraniektomie oder eine Hämatomevakuation bei ICB unterschieden sich

statistisch nicht signifikant in den beiden Gruppen (Abb. 21).

56

5

15

50

68

16

25

53

0

10

20

30

40

50

60

70

Osmotherapie Glycerosteril HyperHAES Mannitol

Häu

figke

it [%

]

HS

kein HS

p = 0,05

p = 0,009

p = 0,045

p = 0,68

43

Abb. 21: zusätzliche Interventionen bei ICP-Krisen

4.4.3 Krankenhausmortalität

Im Vergleich der Sterblichkeit während des stationären Aufenthaltes, der sog.

Krankenhausmortalität, zeigten sich statistisch signifikant (p = 0,037) weniger

Todesfälle mit 17 Patienten (17%) in der Behandlungsgruppe, als in der

Kontrollgruppe mit 34 Patienten (29,6%). Aufgeteilt nach den

zugrundeliegenden Ätiologien blieb dieser Unterschied lediglich für die

intrazerebralen Blutungen signifikant bestehen (p = 0,04). Hier zeigten sich mit

6 von 52 Patienten (11,5%) mit ICB in der Behandlungsgruppe, versus 16 von

68 Patienten (27,9%) mit ICB in der Kontrollgruppe, signifikant weniger

Todesfälle (Abb. 22). Bei den Ischämien (HS: 34,5% versus kein HS: 39,3%, p

= 0,92) und den SABs (HS: 23,0% versus kein HS: 21,1%, p = 0,34) war die

Krankenhausmortalität statistisch annähernd gleich.

56

311

15

10

68

5 9

1410

0

10

20

30

40

50

60

70H

äufig

keit

[%]

HS

kein HS

p = 0,05

p = 0,34p = 0,65

p = 0,85p = 1,00

44

Abb. 22: Krankenhausmortalität gesamt und aufgeteilt nach Ätiologien

17,0

34,5

11,5

23,0

29,6

39,3

27,9

21,1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Häu

figke

it [%

]

HS

kein HS

p = 0,92

p = 0,04

p = 0,34

p = 0,04

45

5 Diskussion

Noch immer ist die Letalität von Patienten mit raumforderndem Mediainfarkt

(116) großer intrazerebraler Blutung (38) und Subarachnoidalblutung sehr hoch.

Dies liegt unter anderem an der Entwicklung eines Hirnödems im

Krankheitsverlauf mit konsekutiver ICP-Erhöhung, Einschränkung der

zerebralen Blut-, Sauerstoff- und Nährstoffversorgung und somit sekundären

zerebralen Läsionen. Bei schweren Verläufen kann es bei hohem ICP zu einer

zerebralen Herniation und letztlich zum Hirntod der Patienten kommen.

Sämtliche Therapieentwicklungen der letzten Jahre konnten die Prognose nicht

wesentlich verbessern. Bis auf invasive Verfahren, wie die Hemikraniektomie

bei jungen Patienten mit malignem Mediainfarkt (139), gibt es bis dato keine

konservative Behandlungsoption, die in prospektiven randomisiert-kontrollierten

Studien an diesem Patientenkollektiv untersucht wurde (10).

In den vergangen Jahren wurde hypertone Kochsalzlösung zunehmend als

sichere und effektive Alternative zum Mannitol eingesetzt. Dies nicht zuletzt

aufgrund der besseren osmotischen Eigenschaften und der geringeren

Nebenwirkungen im Vergleich zu Mannitol, wie in einigen Studien vermutet (11;

92; 118; 119; 122; 125; 130; 144; 147). Neben dem osmotisch bedingten Shift

von Flüssigkeit aus dem extra- in den intravasalen Raum durch Anheben des

Natriumspiegels und der Osmolalität (26) werden weitere günstige

Mechanismen und Effekte beschrieben, darunter eine Zunahme der

Liquorabsorption und des MAP (96), eine verbesserte Rheologie und zerebrale

Perfusion, wie auch eine bessere zerebrale Oxygenierung (137; 155).

In der Regel wird nach aktuellen Leitlinien erst mit der antiödematösen Therapie

begonnen, wenn sich ein substantielles Hirnödem durch einen erhöhten ICP

oder eine sekundäre klinische Verschlechterung manifestiert. Dabei kommen

vor allem wiederholte Bolusgaben hyperosmolarer Substanzen zum Einsatz.

Dies basiert auf der Annahme, dass ein prolongierter Einsatz der Osmotherapie

zu einer kritischen Akkumulation der osmotisch wirksamen Substanz im

Parenchym mit konsekutiver Aufhebung des aufgebauten osmotischen

46

Gradienten führt und es dadurch zu einer Abnahme des antiödematösen Effekts

kommt. Bis heute gibt es jedoch wenige valide Daten um diese Hypothese zu

unterstützen (10; 35). Theoretischen Überlegungen nach, sollte ein früher

Einsatz der Osmotherapie, d.h. vor Auftreten eines erhöhten ICP, deutliche

Vorteile gegenüber einem späten Beginn bieten. Dies gilt ebenso für eine

kontinuierliche Applikation zum Erreichen eines persistierenden und stabilen

osmotischen Gradienten. Dies könnte letztendlich zu einer Abschwächung der

Ödemprogression führen und damit möglicherweise die Häufigkeit des

Auftretens und die Schwere von ICP-Krisen reduzieren. Bis dato gibt es nur

wenige Untersuchungen, die sich mit diesem Konzept befassen (52; 128).

Bei Patienten mit einer traumatischen Hirnschädigung oder einem akuten

Leberversagen und daraus resultierendem erhöhten ICP konnten positive

Effekte auf eine Reduktion des erhöhten ICP durch eine frühzeitige

kontinuierliche Gabe hypertoner Kochsalzlösung nachgewiesen werden (65; 87;

98; 123). Hinsichtlich Patienten mit erhöhtem ICP aufgrund einer ICB oder SAB

gibt es jedoch nur geringe Daten auf Basis retrospektiver Untersuchungen oder

kleiner Fallserien, die sich mit der frühen kontinuierlichen Gabe von hypertoner

Kochsalzlösung befassen (72; 131). Dabei wurden positive Effekte auf den

Verlauf des ICP, CPP und CBV beschrieben. Aussagen bezüglich des

Einflusses auf das klinische Outcome liegen jedoch nicht vor und wurden bisher

nicht systematisch untersucht. Zudem fehlt bislang ausreichende Evidenz zur

optimalen Applikationsform, -dauer und Dosis der hypertonen Kochsalzlösung.

5.1 Vergleich der demographischen und klinischen Da ten

Im Vergleich der demographischen und klinischen Daten zeigte sich im Aufbau

der Altersstruktur ein signifikanter Unterschied zwischen der Behandlungs- und

Kontrollgruppe. Bedeutend ist hier, dass in der Kontrollgruppe mehr Patienten

in der Altersgruppe ≥ 75 Jahren vorlagen. Gerade in dieser Altersgruppe ist das

Alter ein starker unabhängiger Prädiktor für ein schlechtes klinisches Outcome,

sowohl kurz-, als auch langfristig (51; 62). Beim ischämischen Schlaganfalls ist

die Krankenhausmortalität dabei fast um das 3,5fache im Vergleich zur

47

Altersgruppe der < 65 jährigen erhöht (51). Dies trifft ebenso auf die

intrazerebralen Blutungen und die Subarachnoidalblutungen zu (49).

Weiterhin stellt sowohl die Schwere, als auch die Art der zugrundeliegenden

zerebrovaskulären Erkrankung einen wichtigen Prädiktor für das Outcome dar.

Hier fanden sich im Vergleich der beiden Gruppen keine Unterschiede, weder

bezüglich der zugrundeliegenden Ätiologie, noch in der Schwere der

Erkrankung oder der Ausprägung (Größe der ICB, Verteilung der Ischämie und

SAB). Den größten Teil nahmen in beiden Gruppen die Patienten mit

intrazerebralen Blutungen (ca. 50%) mit einer durchschnittlichen Größe von ca.

50 ml ein. Alle übrigen Parameter, wie Geschlecht, wesentliche

Vorerkrankungen und Komorbiditäten blieben ebenso ohne signifikante

Unterschiede in den beiden Gruppen. Somit konnte durch die Anwendung der

definierten Ein- und Ausschlusskriterien eine gute Übereinstimmung bezüglich

der Patientencharakteristika in den beiden Gruppen erreicht werden.

5.2 Machbarkeit der HS-Therapie

In der vorliegenden Untersuchung wurden Zielwerte für Natrium von 144-155

mmol/l und für die Osmolalität von 310-320 mOsm/kg definiert. Diese

Grenzwerte wurden gewählt, da ein guter antiödematöser Effekt, die

Machbarkeit (Feasibility) und auch die Sicherheit unter Therapie mit HS in

diesen Zielbereichen bereits in einigen Studien gezeigt werden konnten (3; 14;

16; 55; 65; 69; 87; 98; 101; 123). Die exakte Dauer und der genaue Verlauf der

Ödemprogression ist noch nicht bekannt bzw. nur unzureichend untersucht. Wir

führten die kontinuierliche Gabe von HS solange fort, bis sowohl die

Verlaufsbildgebung (CT oder MRT des Neurokraniums) als auch der klinische

Verlauf keine Hinweise mehr auf einen erhöhten ICP oder eine

Verschlechterung des Ödems mehr zeigten. Die durchschnittliche

Infusionsdauer betrug dabei 13 Tage. Der Verlauf der Serum-Natriumspiegel

und der Osmolatität stellt mit die wichtigsten zu beobachtenden Parameter

unter der kontinuierlichen Infusion mit HS dar. Hier zeigte sich, dass die

angestrebten Zielbereiche der Natrium-Werte nach durchschnittlich 2 Tagen

und die der Osmolatität nach 4 Tagen erreicht wurden. Wie zu erwarten zeigte

48

sich dabei in der Behandlungsphase zwischen Tag 3 -14 ein signifikanter

Unterschied mit höheren Werten in der Behandlungsgruppe. Weiterhin gelang

es die Natrium-Werte und die Osmolalität im Behandlungszeitraum in 75% der

Zeit in den definierten Zielbereichen zu halten, womit deutlich wird, dass eine

solche Therapie im praktischen Sinne gut durchführbar ist.

5.3 Sicherheit der HS-Therapie

Hinsichtlich der Frage der Sicherheit einer frühen und kontinuierlichen Gabe

hypertoner Kochsalzlösung wurden alle Nebenwirkungen die in der

Behandlungsgruppe auftraten mit der Kontrollgruppe verglichen (2.3.2). Dabei

stellt die renale Dysfunktion mit einem hyperosmolaren akuten Nierenversagen,

die am meisten gefürchtete mögliche Nebenwirkungen hypertoner

Kochsalzlösung dar (71), obwohl dies vor allem im Rahmen der Therapie mit

Mannitol beschrieben wurde (93; 146). Es zeigte sich in der vorliegenden

Untersuchung kein erhöhtes Vorkommen eines akuten Nierenversagens im

Vergleich zur Kontrollgruppe. Trotz der signifikant häufigeren Episoden mit

einem Natriumwert von > 159 mmol/l und signifikant weniger Episoden mit einer

Hyponatriämie von < 135 mmol/l in der HS-Gruppe, blieb der Verlauf der

Retentionsparameter (Kreatinin) ohne signifikanten Unterschied im Vergleich

zur Kontrollgruppe. Dies entspricht im Wesentlichen Ergebnissen anderer

Untersuchungen, bei denen ebenfalls unter HS-Therapie mit erhöhten

Natriumwerten > 155 mmol/l keine erhöhten Inzidenzen eines akuten

Nierenversagens auftraten (39; 98). Generell konnten sowohl bei erhöhten, als

auch erniedrigten Natriumwerten in unserer Behandlungsgruppe keine erhöhten

Inzidenzen medizinisch relevanter Komplikationen im Vergleich zur

Kontrollgruppe beobachtet werden.

Darüber hinaus konnten anhand der analysierten klinischen und

laborchemischen Parameter keine evidenten Hinweise auf das Vorliegen

anderer möglicher HS-assoziierter Komplikationen im Vergleich zur

Kontrollgruppe gefunden werden, wie z.B. Herzinsuffizienz, Lungenödem und

Koagulopathien. Diese Ergebnisse sind gut mit denen aus einer Untersuchung

vereinbar, in der potentielle Nebenwirkungen unter einer Therapie mit

49

kontinuierlicher Kochsalzlösung untersucht wurden (39). Auch die meisten

weiteren Studien zu diesem Thema berichten keine Sicherheitsbedenken bei

Natriumwerten bis zu 160 mmol/l und einer Osmolalität von bis zu 320

mOsm/kg (14; 16; 22; 34; 47; 152).

Neben den bereits diskutierten, wurden auch verschiedenste neurologische

Komplikationen in Zusammenhang mit einer Therapie mit HS-Infusionen

berichtet, darunter unter anderem epileptische Anfälle, quantitative

Bewusstseinsstörungen oder eine zentrale pontine Myelinolyse (73). Weiterhin

wurden auch Reboundphänome aufgrund einer Akkumulation der osmotisch

wirksamen Substanz im Parenchym mit daraus resultierender Umkehr des

osmotischen Gradienten beschrieben (100). In der vorliegenden Untersuchung

fanden sich keine Hinweise auf neurologische Verschlechterungen in der

Behandlungsgruppe, die klar im Zusammenhang mit der HS-Therapie gewertet

werden können. insbesondere gab es keinen Fall einer zentralen pontinen

Myelinolyse in den Verlaufsbildgebungen mit CT und MRT. Auch fand sich

während der Ausschleichphase der HS-Therapie kein erneuter Anstieg der ICP-

Werte, im Sinne eines Reboundphänomens (100).

5.4 Effekte der HS-Therapie

Ein Ziel dieser Untersuchung war es, mögliche Effekte einer Therapie mit

kontinuierlicher hypertoner Kochsalzlösung am Verlauf hämodynamisch

relevanter Parameter, wie dem MAP und CPP, welcher mit dem zerebralen

Blutfluss korreliert und dem ICP festzuhalten. Hierbei konnten sowohl beim

MAP, als auch beim CPP moderate, aber signifikant um ca. 4-6 mmHg erhöhte

Verlaufswerte im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt werden, wohingegen

der CVP einen ähnlichen Verlauf in beiden Gruppen zeigte. Ähnliche

Ergebnisse in Bezug auf den MAP und CPP mit daraus resultierendem Anstieg

des CBF wurden bereits in einigen vorausgehenden Studien berichtet (5; 14;

54; 99; 102; 113; 121; 136; 137). Hierbei ist zu erwähnen, dass der steigernde

Effekt der hypertonen Kochsalzlösung auf den MAP und CPP nicht zu einer

erhöhten Inzidenz kardialer oder pulmonaler Dysfunktionen (u.a.

Myokardinfarkt, oder Lungenödem) im Vergleich zur Kontrollgruppe geführt hat.

50

Andere Untersuchungen haben ergeben, dass dies eher im Rahmen einer

hyperosmolaren Therapie bei Patienten mit schwerem hämorrhagischen

Schock oder hochgradiger Herzinsuffizienz relevant sein könnte (17; 124). Im

Vergleich zur HS haben Untersuchungen ergeben, dass Mannitol als der

bisherige Goldstandard zu einer Volumendepletion mit konsekutivem Abfall des

MAP und des CPP führen kann.(32; 63; 146)

Interessanter noch als die Ergebnisse des MAP und CPP, ist der positive Effekt

den die HS-Therapie auf den Verlauf des ICP zu haben scheint. Bereits im

zeitlichen Verlauf zeigten sich niedrigere Werte in der Behandlungsgruppe. Als

eigentlicher Ausdruck eines positiven Effektes der Behandlung mit

kontinuierlicher hypertoner Kochsalzlösung zeigte sich beim Vergleich der ICP-

Krisen eine signifikant geringere Anzahl von ICP-Krisen in der

Behandlungsgruppe. Dies bedingte wiederum eine signifikante Reduktion

zusätzlicher Interventionen in Form reduzierter Gaben weiterer hyperosmolaren

Substanzen bei ICP-Krisen, hierunter vor allem weniger Bolusgaben von

Glycerosteril und HyperHES.

Zudem war in der Behandlungsgruppe (17%) eine signifikant niedrigere

Krankenhausmortalität als in der Kontrollgruppe (29,6%) zu beobachten.

Obwohl ein kausaler Zusammenhang aufgrund der Limitierungen dieser

Untersuchung (5.5.) nicht sicher nachweisbar ist, könnte dies möglicherweise

durch einen frühen und konstanten osmotischen Gradienten zu erklären sein,

welcher zu einer Abschwächung der Ödemprogression und konsekutiv zu

weniger Episoden mit kritisch erhöhtem ICP geführt haben könnte. Bei Analyse

stratifiziert nach der zugrundeliegenden Erkrankung zeigte sich lediglich für die

intrazerebralen Blutungen diesbezüglich ein statistisch signifikanter

Unterschied. Möglicherweise könnte bei größeren Fallzahlen ebenso ein

Unterschied für Patienten mit Subarachnoidalblutung oder ischämischem

Schlaganfall gefunden werden.

51

5.5 Limitierungen der Untersuchung

Einschränkungen der Aussagekraft der vorliegenden Untersuchung stellen zum

einen der Aufbau der Untersuchung im Charakter einer Pilotstudie, sowie der

Vergleich einer Behandlung mit einer „historischen“ Kontrollgruppe dar. Um

einen dadurch bedingten Bias so gering wie möglich zu halten, wurden den

Patienten der Kontrollgruppe daher die gleichen Ein- und Ausschlusskriterien

zugrunde gelegt. Trotzdem zeigte sich im Vergleich der

Patientencharakteristika, dass sich das Alter in beiden Gruppen signifikant

unterschied sich, mit mehr älteren (> 75 Jahre) Patienten in der Kontrollgruppe.

Dieser Unterschied könnte zu einem Teil mit verantwortlich sein für die höhere

Mortalität in dieser Gruppe (HS: 17% versus kein HS: 29,6%).

Eine weitere Einschränkung stellt auch das relativ heterogene Patientenkollektiv

mit den drei verschiedenen zugrundeliegenden Pathologien (AIS, ICB, SAB)

dar. Gerade in Bezug auf die Beurteilung und Vergleichbarkeit neurologischer

Komplikationen im Rahmen der Behandlung bietet das untersuchte

Patientenkollektiv sicherlich Einschränkungen. Aufgrund der schweren

zerebrovaskulären Erkrankungen waren alle Patienten während des

Aufenthaltes analgosediert, zum Teil relaxiert, sowie intubiert und mechanisch

beatmetet, was eine klinische Beurteilung zusätzlich nur sehr eingeschränkt

möglich macht.

Definitive Interpretationen der vorhandenen Ergebnisse oder generalisierte

Aussagen und Therapieempfehlungen können daher nicht getroffen werden.

5.6 Schlussfolgerung und Ausblick

Zusammenfassend kann anhand der erhobenen Daten der vorliegenden

Untersuchung vermutet werden, dass eine frühe, kontinuierliche Gabe

hypertoner 3%iger Kochsalzlösung mit einem definierten Zielbereich des

Natriumwertes von 144-155 mmol/l und der Osmolalität von 310-320 mOsm/kg,

bei Patienten mit schwerer zerebrovaskulärer Erkrankung machbar und sicher

zu sein scheint. Klinisch relevante Nebenwirkungen, die in klarem Bezug zur

52

Applikation der hypertonen Kochsalzlösung stehen, ließen sich nicht feststellen.

Dennoch sollten Vital- und Laborparameter, Elektrolytstatus, pH-Wert,

Organfunktionen und klinischer Status der Patienten engmaschig und

regelmäßig unter der Therapie mit hypertoner Kochsalzlösung kontrolliert

werden. Zu empfehlen sind sicherlich auch definierte Algorithmen, wie sie zum

Teil bereits in der Praxis empfohlen werden (2), um die Sicherheit der Therapie

zu erhöhen.

Darüber hinaus ergeben sich aus der Untersuchung Hinweise auf positive

Effekte einer frühen kontinuierlichen HS-Therapie auf den Verlauf des

intrakraniellen Drucks, das Auftreten von ICP-Krisen und die

Krankenhausmortalität. Zudem könnten die Ergebnisse der höheren

Verlaufswerte des CPP und MAP Ausdruck einer verbesserten zerebralen

Durchblutung sein und damit sekundäre zerebrale Läsionen mit potentiell

tödlichem Ausgang verhindert, bzw. verbessert werden. Dies könnte wiederum

einen positiven Effekt auf das funktionelle Outcome und die Mortalität haben.

Aufgrund der beschriebenen Limitationen der vorliegenden Untersuchung,

darunter insbesondere der Vergleich mit einer „historischen“ Kontrollgruppe,

können keine endgültigen Aussagen über positive Effekte, das funktionelle

Outcome oder auch die Langzeitprognose getroffen werden. Diese Fragen

können auch nicht in Zusammenschau mit bereits bekannten

wissenschaftlichen Erkenntnissen geklärt werden, da zum Teil nur sehr kleine

Fallzahlen, heterogene Studiendesigns und fehlende klinische Endpunkte

vorliegen. Hierfür bedarf es einer prospektiven randomisiert-kontrollierten

Studie, die durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit gerechtfertigt und

sinnvoll erscheint.

53

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70

7 Abkürzungsverzeichnis

AIS akuter ischämischer Schlaganfall

CBF zerebraler Blutfluss

CBV zerebrales Blutvolumen

CMRO2 zerebrale Sauerstoffaufnahme

CPP zerebraler Perfusionsdruck

CSWS zerebrales Salzverlustsyndrom

CT Computertomographie

CVR zerebaler venöser Gefäßwiderstand

GCS Glasgow Coma Scale

HS hypertone Kochsalzlösung

HES Hydroxyethylstärke

ICB intrazerebrale Blutung

ICP intrakranieller Druck

MAP mittlerer arterieller Druck

MCA Arteria cerebri media

MRT Magnetresonanztomographie

NaCl Natriumchlorid

Na+ Natrium

NIHSS National Institute of Health Stroke Scale

NSTEMI none ST-segment-elevation myocardial infarction

OR Odds ratio

Osmo Osmolalität

PEEP positiver endexpiratorischer Druck

RK Reflektionskoeffizient

SAB Subarachnoidalblutung

SHT Schädelhirntrauma

STEMI ST-segment-elevation myocardial infarction

TOAST Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment

UKE Universitätsklinikum Erlangen

WFNS World Federation of Neurologic Societies

71

8 Vorveröffentlichung

Ergebnisse dieser Arbeit wurden in der international renommierten

Fachzeitschrift „Critical Care Medicine“ publiziert.

Early continuous hypertonic saline infusion in pati ents with severe

cerebrovascular disease

Hauer, E. M., D. Stark, D. Staykov, T. Steigleder, S. Schwab und J. Bardutzky;

Crit Care Med 39(7): 1766-72 DOI: 10.1097/CCM.0b013e318218a390

72

9 Anhang

Glasgow-Coma-Scale (133)

Punkte Augen öffnen Verbale Kommunikation Motorische Reaktion

6 Punkte — — befolgt Aufforderungen

5 Punkte — konversationsfähig, orientiert

gezielte Schmerzabwehr

4 Punkte spontan konversationsfähig, desorientiert

ungezielte Schmerzabwehr

3 Punkte auf Aufforderung unzusammenhängende Worte

auf Schmerzreiz Beugesynergismen (abnormale Beugung)

2 Punkte auf Schmerzreiz unverständliche Laute auf Schmerzreiz Strecksynergismen

1 Punkt keine Reaktion keine verbale Reaktion keine Reaktion auf Schmerzreiz

Klinische Schweregradeinteilung nach WFNS (134)

Grad Motorisches Defizit GCS

I negativ 15

II negativ 13-14

III positiv 13-14

IV positiv/negativ 7-12

V positiv/negativ 3-6

bildmorphologische Einteilung der SAB nach Fisher (37)

Grad Ausdehnung/Verteilung der Blutung

I Kein Hinweis auf Blutung

II SAB von weniger als 1 mm Breite

III SAB von mehr als 1 mm Breite, ohne Ventrikeleinbruch

IV jede SAB mit Ventrikeleinbruch (IVH) oder Ausdehnung ins Gehirnparenchym

73

National Institute of Health Stroke Scale (78)

76

10 Danksagung

Ich danke Herrn PD Dr. Dr. Lars Marquardt und Herrn PD Dr. Jürgen Bardutzky

für die Bereitstellung des Themas und die Ermöglichung der Dissertation. Herrn

Prof. Dr. Dr. h.c. Stefan Schwab danke ich für die Möglichkeit der Durchführung

dieser Arbeit an der neurologischen Klinik des Universitätsklinikums Erlangen.

Ein besonderer Dank gilt meiner Kollegin Frau Dr. med. Eva Sauer (geborene

Hauer) für die tolle und sehr konstruktive Zusammenarbeit an diesem Thema.

Weiterhin möchte mich ich auch bei allen ärztlichen und pflegerischen Kollegen

der neurologischen Intensivstation bedanken, die mich während dieser Arbeit,

sowie meiner täglichen Arbeit auf Station unterstützt haben und wünsche Ihnen

weiterhin viel Kraft, Motivation und Freude bei ihrem unermüdlichen Einsatz bei

der Behandlung schwerstkranker neurologischer Patienten.

Darüber hinaus danke ich allen, die direkt und indirekt zum Gelingen dieser

Arbeit beigetragen haben, indem sie mir durch ihren Rat und ihre Unterstützung

behilflich waren.

Zuletzt möchte ich mich bei meiner lieben Familie bedanken, die mir vor allem

auch in den schweren Zeiten mit viel Geduld, seelischem Beistand und Freude

zur Seite gestanden ist.

77

11 Lebenslauf

Angaben zur Person

Name: David Rianto Stark

Wohnort: Universitätsstrasse 50

91054 Erlangen

Telefon: privat: 09131/930736

beruflich: 09131/85-44007

E-Mail: [email protected]

Geburtstag: 31.01.1979

Geburtsort: Hannover

Eltern: Dr. med. Hartmut Stark (Facharzt für Anästhesie,

Oberarzt im KKH Gunzenhausen), Sulimah Stark

(gelernte Krankenschwester)

Geschwister: Arsanti Stark (gelernte Einzelhandelskauffrau),

Benjamin Stark (gelernter Systemgastronom)

Familienstand: verheiratet mit Andrea Stark (Industriekauffrau), 1.

Kind Moritz Kasper Stark, 2. Kind Karl Anton Stark

Nationalität: deutsch

Schulische Ausbildung

1985 - 1989 Grundschule Hannover

1989 - 1991 Orientierungsstufe Hannover

1991 - 1998 Abitur am Gymnasium Windsbach (Note:1,8)

Wehrdienst

1998 - 1999 Zivildienst im mobilen sozialen Hilfsdienst, Diakonie

Reichelsdorf

Universitäre Ausbildung

3/2000 Beginn des Studiums der Humanmedizin an der

FAU-Erlangen-Nürnberg

03/2002 Ärztliche Vorprüfung (Note 2,0)

78

08/2003 1. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung (Note 3,0)



Famulaturen

09/2002 Chirurgie und Orthopädie, KKH Gunzenhausen

03/2003 Orthopädische Praxis, Schönau am Königsee

08/2004 Innere Medizin, Medizinische Klinik III, FAU-Erlangen

02/2005 Anästhesie und Intensivmedizin, KKH

Gunzenhausen

Praktisches Jahr

04/2006 - 08/2006 Neurologie: Neurologische Klinik der FAU-Erlangen

08/2006 - 11/2006 Innere Medizin: Medizinische Klinik III, FAU-Erlangen

11/2006 - 03/2007 Chirurgie: University of Auckland, Neuseeland

Beruflicher Werdegang

Seit 08/2007 Arzt in Weiterbildung zum Facharzt für Neurologie an

der Neurologischen Klinik am Universitätsklinikum

Erlangen

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