Hypogonadismus des Mannes – Diagnose, Therapie, … · charakteristischen Symptomen führen kann...

HYPOGONADISMUS DES MANNES 1

HYPOGONADISMUS DES MANNES – DIAGNOSE, THERAPIE, ASPEKTE ZUM WIRKEINTRITT UND

THERAPIEVERLAUF BEI TESTOSTERON-SUBSTITUTION

PROF. DR. MICHAEL ZITZMANNZENTRUM FÜR REPRODUKTIONSMEDIZIN UND ANDROLOGIE

UNIVERSITÄTSKLINIKUM MÜNSTERDOMAGKSTRASSE 11

48149 MÜNSTER

1. EINLEITUNG

Der Hypogonadismus des Mannes ist definiert als klini-sches und biochemisches Syndrom, das mit dem Alter und Begleiterkrankungen assoziiert und durch ein Testo-sterondefizit und relevante Symptome charakterisiert ist. Verschiedene Organsysteme können von dieser endokri-nologischen Funktionseinschränkung betroffen sein, die zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensquali-tät einschließlich Veränderungen der Sexualfunktion mit charakteristischen Symptomen führen kann [Buvat et al. 2013]. Aktuelle Metaanalysen dokumentieren, dass der Hypogonadismus des Mannes häufig mit Komorbiditä-ten wie z.B. Diabetes mellitus Typ 2 [Corona et al. 2011a, Grossmann et al. 2010] und dem metabolischen Syndrom assoziiert ist [Corona et al. 2011b]. Weitere Studienresulta-te zeigen, dass bei Männern mit Hypogonadismus eine er-höhte Rate an Osteoporose [Ebeling 2010, Meier et al. 2008 Fink et al. 2006 ] und kardiovaskulären Erkrankungen [Buvat et al. 2013] sowie insgesamt eine geringere Lebens-erwartung vorhanden ist [Laughlin et al. 2008, Shores et al. 2006]. Aufgrund der zunehmenden Lebenserwartung mit Erhöhung des Durchschnittsalters der Bevölkerung stellt der Hypogonadismus in Zusammenhang mit Ko-morbiditäten ein zunehmendes Gesundheitsproblem dar.

Die Angaben zur Prävalenz des Hypogonadismus in den verschiedenen Ländern sind Gegenstand intensiver aka-demischer Debatten. Schätzungen der Häufigkeit des Testosteronmangelsyndroms variieren stark. Die Ant-wort hängt von der Population der untersuchten Män-ner, deren Alter und davon, ob Symptome allein oder ob zusätzliche Laborkriterien wie der Testosteronspie-gel für die Diagnose erforderlich waren, ab [Carruthers 2009]. Zudem wurden in den europäischen Ländern wie Deutschland, Frankreich, UK und Spanien unterschiedli-che Schwellenwerte für die Testosteron-Substitution an-gegeben [Nieschlag et al. 2004].

So zeigen groß angelegte epidemiologische Studien wie die Erhebung der Boston Area Community Health (BACH) zusätzlich zum altersunabhängigen säkula-ren Abfall der Testosteronspiegel über drei Jahrzehnte eine Prävalenz von 5,5% bis 12% des „symptomatischen Hypogonadismus“ (definiert durch Serumtestosteron < 2 ng/ml [7 nmol/L] oder freies Testosteron < 89 pg/mL [308 pmol/L] und mindestens drei klinische Symptome) je nach Alter [Buvat et al. 2013, Araujo et al. 2007].

Ziel der vorliegenden Fortbildung ist, dem Arzt einen prak-tischen Leitfaden zur Diagnose und Therapie sowie zum möglichen zeitlichen Verlauf der durch die Testosteron-Substitution induzierten Effekte zu geben, so dass Patien-ten entsprechend informiert und begleitet werden können.

2. DEFINITION UND PATHOGENESE

Der Hypogonadismus des Mannes ist definiert als klini-sches und biochemisches Syndrom, das mit dem Alter und Begleiterkrankungen assoziiert und durch ein Testo-sterondefizit und relevante Symptome charakterisiert ist [Buvat et al. 2013]. Der Hypogonadismus wird auf der Ba-sis persistierender Symptome und Zeichen, die mit dem Testosteronmangel im Zusammenhang stehen, und der Feststellung durchgängig erniedrigter Testosteronwerte (bei mindestens zwei Blutabnahmen) mit einer verlässli-chen Methode diagnostiziert. Zu den assoziierten Symp-tomen bzw. klinischen Manifestationen, die variabel sind, zählen sexuelle Funktionsstörungen (besonders ein her-abgesetztes sexuelles Verlangen), verminderte nächtli-che und morgendliche Erektionen, erektile Dysfunktion, verzögerte Ejakulation, vermindertes Ejakulatvolumen, viszerale Adipositas, verminderte Muskelmasse, reduzier-te Knochendichte, Vitalitätsverlust, Fatigue, depressive Verstimmung sowie Veränderungen der Raumwahrneh-mung und der Erinnerung [Buvat et al. 2013].

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2 HYPOGONADISMUS DES MANNES

In Abhängigkeit von der Ätiologie werden folgende For-men des Hypogonadismus unterschieden:

Der primäre Hypogonadismus des Mannes wird verur-sacht durch eine testikuläre Schädigung und resultiert in niedrigen Testosteronspiegeln, einer verschlechterten Spermatogenese und erhöhten Serumkonzentrationen an Gonadotropinen, dem luteinisierenden Hormon (LH) und Follikel-stimulierenden Hormon (FSH). Entspre-chend wird diese Form auch als hypergonadotroper Hy-pogonadismus bezeichnet [Dohle et al. 2013].

Zu den angeborenen Ursachen des primären Hypogo-nadismus des Mannes zählen Chromosomenanomalien (z.B. das Klinefeltersyndrom) oder angeborene Fehlbil-dungen bzw. Schädigungen des Hodens (z.B. die angebo-rene Anorchie) [Dohle et al. 2013].

Zu den erworbenen Ursachen des primären Hypogonadis-mus gehören Hodentumore, Verletzungen, chirurgische Hodenentfernung, Chemo- oder Strahlentherapie sowie verschiedene andere Krankheiten (z.B. Diabetes mellitus, Nierenversagen) [Dohle et al. 2013, Nieschlag et al. 2004].

Beim sekundären Hypogonadismus des Mannes liegen hingegen Störungen der zentralen Regulationseinheit Hy-pothalamus/Hypophyse vor [Zitzmann 2008]. Diese sind

charakterisiert durch eine gestörte Sekretion oder Wir-kung von Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH) und/oder der Gonadotropine. Entsprechend sind die LH- und FSH-Serumkonzentrationen erniedrigt, mit der Folge einer erniedrigten Testosteronkonzentration [Dohle et al. 2013]. Aufgrund der erniedrigten Konzentration an Gonadotropi-nen wird hier der Begriff hypogonadotroper Hypogonadis-mus verwendet.

Angeborene Formen des sekundären Hypogonadismus beim Mann sind z.B. der isolierte hypogonadotrope Hypo-gonadismus (IHH) (verursacht durch variable genetische Veränderungen, u.a. durch eine Mutation am GnRH-Rezep-tor) oder das Kallmann-Syndrom (idiopathischer hypogo-nadotroper Hypogonadismus mit zusätzlicher Anosmie) [Dohle et al. 2013, Dunzinger et al. 2008].

Ursachen des erworbenen hypogonadotropen Hypo-gonadismus können Erkrankungen mit Einfluss auf die Hypothalamus-Hypophysenachse sein, wie Tumore (z.B. Prolaktinom, Hypophysenadenom), die medikamentös induzierte Hyperprolaktinämie (z.B. durch Phenothiazine, Imipramine, Metoclopramid), Hypothyreose, zentrale Isch- ämie, zerebrales Trauma, Radiatio zentraler Strukturen, chronische Krankheiten (z.B. chronisches Nierenversagen), Kachexie, AIDS, Begleitmedikation (Opioide, Glukokortikoi-de) [Dohle et al. 2013, Dandona et al. 2010, Zitzmann 2008].

PrimärerHypogonadismus

SekundärerHypogonadismus

Alters- Hypogonadismus

Störungen am Androgen-Zielorgan

Hypergonadotroper Hypogonadismus

Hyp0gonadotroper Hypogonadismus

TestikuläreSchädigung

Störungen imHypothalamus /

in der Hypophyse

Nachlassenhypothalamischer /

hypophysärer Funktionund Hodenfunktion

GenetischeDefekte am

Androgenrezeptor

Testosteron LH + FSH

Testosteron LH + FSH

Testosteron variable Gonadotropin-

Spiegel

Testosteron LH

Abbildung 1: Klassifikation des Hypogonadismus [modifiziert nach Dohle et al. 2013].LH=Luteinisierendes Hormon, FSH=Follikel-stimulierendes Hormon



Der Altershypognadismus (Late Onset Hypogonadism [LOH], tertiärer Hypogonadismus, male hypogonadism due to mixed dysfunction of hypothalamus/pituitary and gonads) ist eine Mischform aus primärem und se-kundärem testikulärem Versagen mit resultierenden niedrigen Testosteronspiegeln, Beeinträchtigung der Spermatogenese und variablen Gonadotropinspiegeln [Dohle et al. 2013]. Niedrige Testosteronspiegel werden bei dieser Form pathophysiologisch durch die im Alter zunehmend eingeschränkte Kapazität der Testes sowie des hypothalamisch-hypophysären Regelsystems verur-sacht. Dieses altersassoziierte Testosteronmangel-Syn-drom oder Late-Onset Hypogonadism (LOH) kann mit einer signifikanten Verschlechterung der Lebensqua-lität verbunden sein und zahlreiche Organfunktionen negativ beeinflussen [Wang et al. 2009]. In der älteren erwachsenen männlichen Bevölkerung ist die Prävalenz des Hypogonadismus hoch und es wird vorhergesagt, dass der Anteil der älteren Männer in der Zukunft größer wird. Da der Hypogonadismus mit dem Alter zunimmt und signifikant mit verschiedenen Komorbiditäten wie Adipositas, Diabetes mellitus Typ 2, arterieller Hyperto-nie, Osteoporose und metabolischem Syndrom asso-ziiert ist, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass der Arzt in seiner Sprechstunde den Hypogonadismus behandeln muss [Dandona et al. 2010].

Symptome des Androgendefizits treten auch in Fällen der Zielorganresistenz auf, bedingt durch angeborene Störungen des Androgenrezeptors, dessen Gen auf dem X-Chromosom liegt. Bei Männern findet durch diese He-mizygotie dann schnell eine klinische Penetranz statt. Oft findet man in diesen Fällen erhöhte Konzentrationen so-wohl von Testosteron als auch von LH [Zitzmann 2008].

3. KLINISCHE MANIFESTATION

Der Hypogonadismus des Mannes manifestiert sich in einer Vielzahl von Symptomen, die psychologischer, kog-

nitiver, sexueller oder direkt somatischer Natur sein kön-nen. Dabei ist es möglich, dass sich Symptomkomplexe zu psychosomatischen oder organischen Clustern orga-nisieren und dabei auch unterschiedliche Schwellenwer-te von Testosteronspiegeln eine Rolle spielen [Zitzmann 2008]. Beim jüngeren Mann, insbesondere dann, wenn der Testosteronmangel vor der Pubertät begonnen hat, ist das klinische Symptombild des Hypogonadismus oft-mals eindeutiger als beim älteren Mann, bei dem die Ver-armung an Sexualhormonen ein langsamer, interindivi-duell sehr unterschiedlich ablaufender, durch vielfältige somatische, psychische und äußerliche Einflüsse modu-lierter Prozess ist [Zitzmann 2008]. Keines der Sympto-me des Altershypogonadismus ist für einen Androgen-mangelzustand spezifisch, aber sie können den Verdacht auf einen Testosteronmangel lenken [Wang et al. 2009].In Tabelle 1 sind die klinischen Symptome des Hypogo-nadismus des Mannes in Abhängigkeit vom Beginn des Hypogonadismus, vor oder nach der Pubertät, zusam-mengefasst [Zitzmann 2008].

Gemäß der Leitlinie der Endocrine Society wird zwischen mehr spezifischen und weniger spezifischen Symptomen des Hypogonadismus unterschieden. Zu den mehr spe-zifischen Symptomen des Hypogonadismus zählen u.a. Symptome der Sexualfunktion wie Abnahme der Libido, erektile Dysfunktion und mangelnde sexuelle Aktivität, der Verlust der Körperbehaarung (Axillar-, Schambe-haarung), der verminderte Bartwuchs, die Abnahme der Körpergröße, Spontanfrakturen sowie eine verminderte Knochendichte. Weniger spezifische Symptome sind u.a. die Zunahme des Körperfetts, die Abnahme von Muskel-masse und -kraft sowie eine leichte Anämie [Bhasin et al. 2010].

Auch weniger spezifische psychische oder emotionale Symptome wie z.B. depressive Stimmung oder Vitalitäts-verlust können bei Männern mit Hypogonadismus auf-treten [Bhasin et al. 2010].

Tabelle 1: Symptome des Hypogonadismus des Mannes [nach Zitzmann 2008]

Organ bzw. betroffene FunktionBeginn des Hypogonadismus vor Ende der Pubertät

Beginn des Hypogonadismus nach Ende der Pubertät

Larynx Keine Stimm-Mutation Keine Stimmveränderung

HaarHorizontale Pubesbehaarung,gerade Frontalhaargrenze, verminderter Bartwuchs

Verminderte Sekundärbehaarung,verminderter Bartwuchs

Haut Verringerte Sebumproduktion, feine Hautfältelung, Blässe

Verringerte Sebumproduktion,feine Hautfältelung, Blässe



4. DIAGNOSE

Für die Diagnose des Hypogonadismus des Mannes sind die detaillierte Anamnese und Dokumentation der ge-schilderten Symptome (siehe Kapitel 2), die körperliche Untersuchung und die Labordiagnostik relevant. Frage-bögen wie z.B. der „Aging Male Symptom Score“ (AMS)- und der „Androgen-Deficiency in Aging Men“ (ADAM)- Fragebogen werden zur Diagnose des Hypogonadismus wegen niedriger Spezifität nicht empfohlen [Wang et al. 2009]. In der Praxis wird insbesondere der AMS Fragebo-gen zusätzlich zu der Anamnese zur Basis- und Verlaufs-dokumentation eingesetzt.

Im Rahmen der körperlichen Untersuchung erfolgt zum einen die allgemeine körperliche Untersuchung inklu-sive der männlichen Brust und der Prostata sowie die gezielte körperliche Untersuchung zur Erfassung mög-licher Hypogonadismus-assoziierter klinischer Befunde. Dazu gehören die Bestimmung des Body Mass Index (BMI), des Bauchumfangs (oder der waist-to-hip-ratio), die Untersuchung der Körperbehaarung sowie der Kopf-behaarung, das Vorhandensein einer Gynäkomastie, die strukturelle Untersuchung des Penis und die digital rek-tale Untersuchung der Prostata (DRU) [Dohle et al. 2013].

Zu den laborchemischen Untersuchungen für die Dia-gnose des Hypogonadismus zählen primär die Bestim-

Organ bzw. betroffene FunktionBeginn des Hypogonadismus vor Ende der Pubertät

Beginn des Hypogonadismus nach Ende der Pubertät

Knochen Eunuchoider Hochwuchs,Osteoporose Osteoporose

Erythropoese Anämie Anämie

Brustdrüsen Gelegentlich Gynäkomastie Gelegentlich Gynäkomastie

Muskeln Unterentwickelt Atrophie

Penis Infantil Keine Veränderung / Atrophie

Prostata Infantil Atrophie

Testes Kleines Volumen, oft Maldescensus testis Volumenverringerung

Spermatogenese Nicht initiiert Arrest

Stimmung Reduzierte affektive Schwingungs-breite, Melancholie

Reduzierte affektive Schwingungs-breite, Melancholie

Erektile Funktion und Libido Nicht entwickelt Verlust

Typische Symptome des Altershypogonadismus:

Verminderte Libido, Verlust der erektilen Funktion und Nachlassen der erektilen Frequenz, Depressivität, Erschöp-fung, Verminderung der Antriebskraft, Irritabilität, Schlafstörungen, Verlust der Muskelmasse, Zunahme des vis-zeralen Fettdepots, gestörte Glukosetoleranz, Verminderung der Körperbehaarung, Osteopenie, Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko

Tabelle 1: Symptome des Hypogonadismus des Mannes [nach Zitzmann 2008] (Fortsetzung)



mung von Gesamttestosteron, LH und Sex Hormone Binding Globulin (SHBG). In Abhängigkeit vom Testos-teronwert normal, grenzwertig, subnormal erfolgt die weitere Labordiagnostik – siehe hierzu Abbildung 2. Die Serumtestosteronwerte variieren in Abhängigkeit vom zirkadianen Rhythmus. Da höhere Testosteronwerte morgens auftreten, empfehlen sich Messungen im Ver-lauf der Morgenstunden zwischen 7.00 und 11.00 Uhr [Dohle et al. 2013, Bhasin et al. 2010, Wang et al. 2009].

Auch sollte ein erniedrigter Testosteronspiegel durch min-destens eine zweite Messung bestätigt werden: 30% der Männer weisen trotz initial niedriger Konzentration bei wiederholten Messungen Normalwerte auf [Brambilla et al. 2007]. Umgekehrt kann eine vorübergehende Abnahme des Testosteronspiegels, die bei akuten Erkrankungen auf-treten kann, durch sorgfältige klinische Untersuchungen und wiederholte Messung bzw. Messungen des Testoste-ronspiegels ausgeschlossen werden [Wang et al. 2009].

Aktuell existieren keine allgemein akzeptierten Grenz-werte für die Testosteron-Substitution. Nach den Leit-

linien der European Association of Urology (EAU) wird zur Unterscheidung zwischen normalen und mit mög-lichem Testosteronmangel assoziierten Spiegeln ein Cut-off-Wert von 12,1 nmol/l für Gesamttestosteron und 243 pmol/l für freies Testosteron angegeben [Dohle et al. 2013]. Ein Testosteronspiegel > 12 nmol/l bedarf keiner Testosteron-Substitution [Bashin et al. 2010, Wang et al. 2009]. Liegt der Gesamttestosteronwert zwischen 8 und 12 nmol/l und sind klinische Symptome nachweisbar, kann die Bestimmung von freiem Testosteron, entweder durch Kalkulation mithilfe des SHBG oder durch direkte Bestimmung mittels Äquilibriumdialyse (Goldstandard) hilfreich sein. Die Bestimmung des freien Testosterons sollte erwogen werden, wenn die Konzentration des Ge-samttestosterons nicht zur Diagnose Hypogonadismus passt, was insbesondere bei adipösen Männern der Fall sein kann [Wang et al. 2009, Zitzmann 2008]. In der Lite-ratur werden unterschiedliche untere Schwellenwerte für das kalkulierte freie Testosteron angegeben: < 200 pmol/l [Zitzmann 2008], < 225 pmol/l (< 65 pg/ml) [Buvat et al. 2013, Wang et al. 2009], < 243 pmol/l [Dohle et al. 2013].

Symptome des Hypogonadismus

Bestimmung von T, LH, SHBG (7:00-11:00 morgens)

Subnormales T (< 8 nmol/l) Grenzwertiges T8-12 nmol/l

Normales T> 12 nmol/l

1. Bestätigung durch 2. Messung2. Bestimmung von FSH, Prolaktin, Estradiol

LH LH normal LH

PrimärerHypogonadismus

DysfunktionalerFeedback-Mechanismus

SekundärerHypogonadismus

FSH Bestimmung hypothal./hypophysärer Funktion

1. Andere Hormonachsen, Funktionstests2. MRT, olfaktorischer Test

kein Befund, aber beendete Pubertät

kein Befund Befund

Pubertät?

DiagnosestellungJa Nein

Altershypogonadismus Kinderwunsch Kausale Behandlung

wennmöglich

Ausschluss von Kontraindikationen füreine Testosteron-Substitution

Testosteron-Substitution

Überwachung/Verifikation der Diagnose im Verlauf

Gonadotropinsubstitution

Kalkulation freies T

kein AndrogendefizitSuche nach anderen Ursachen Bestätigung durch

2. Messung

Evtl. Androgenresistenz Evtl. 5- -Hydroxylase-Mangel

Androgenrezeptor-Sequenzierung:Mutationen/Polymorphismen

Erwägung einer zielorganorientierten, höher dosierten Testosterongabe

Bestimmung von Dihydrotestosteron

Ja

Kalkulation desAndrogensensitivitätsindex (LH x T)

Subnormal< 200 pmol/l

Normal> 200 pmol/l

Normal< 200 IU x nmol/l2

Pathologisch> 200 IU x nmol/l2

Nein

JaEvtl. Karyotyp,

Diagnosestellung

IHH

Nein

Abbildung 2: Algorithmus der standardisierten Diagnostik und Therapie des Hypogonadismus des Mannes [modi-fiziert nach Zitzmann 2008]. T=Testosteron, SHBG=Sex Hormone Binding Globulin, LH=Luteinisierendes Hormon, FSH=Follikelstimulierendes Hormon, MRT=Kernspintomographie, IHH=idiopathischer hypogonatroper Hypogonadismus



Um zwischen primärem und sekundärem Hypogonadis-mus zu unterscheiden, wird zusätzlich der Serum-Spie-gel von LH [Dohle et al. 2013, Bhasin et al. 2010, Wang et al. 2009] und FSH [Bhasin et al. 2010] gemessen.

Um bei Patienten mit sekundärem Hypogonadismus die genaue Ätiologie der Störung von Hypothalamus und/ oder Hypophyse zu identifizieren, wird empfohlen, das Serumprolaktin (Ausschluss Prolaktinom bzw. Hyper-prolaktinämie) und die Eisensättigung (Ausschluss Hämochromatose) zu bestimmen, sowie Hypophysen-funktiontests (bei schwerem Hypogonadismus: Se-rumtestosteron < 150 mg/dl bzw. < 5,2 nmol/l, Panhy-popituitarismus, persistierender Hyperprolaktinämie, Symptomen oder Zeichen einer tumorösen Raumforde-rung wie Kopfschmerzen, Sehstörung) und eine Magnet-resonanztomografie (MRT) der Sella turcica durchzu-führen [Bhasin et al. 2010].

Bei älteren Patienten gestaltet sich die Diagnose des Hy-pogonadismus häufig schwierig, da weder die primäre noch die sekundäre Form, sondern der Altershypogona-dismus als Mischform vorliegt, mit Verschlechterung so-wohl der Hodenfunktionen als auch der Funktionen von Hypothalamus / Hypophyse (niedrige Testosteronspiegel mit erhöhten, normalen oder subnormalen Gonadotropin-Konzentrationen) [Swerdloff et al. 2011, Wu et al. 2008].

5. THERAPIE

5.1. Indikation und Wirkprinzip

Die Testosteronersatztherapie ist bei männlichem Hypo-gonadismus, wenn der Testosteronmangel klinisch und labormedizinisch bestätigt wurde, indiziert, nachdem Kontraindikationen wie ein androgenabhängiges Karzi-nom der Prostata oder der männlichen Brustdrüse, frühe-re oder bestehende Lebertumoren, Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestand-teile ausgeschlossen sind. Weitere eventuelle Kontraindi-kationen und Warnhinweise sind den Herstellerangaben in der Fachinformation des jeweiligen Produktes zu ent-nehmen und sollten berücksichtigt werden.

Ziel der Testosteron-Substitution ist die Verbesserung der Symptome des Testosteronmangels. Es werden unter Substitution physiologische Testosteronspiegel im unte-ren bis mittleren Normbereich angestrebt, die für ver-schiedene Organfunktionen verantwortlich sind [Buvat et al. 2013, Bhasin et al. 2010]. Die organspezifische Sym-ptomverbesserung und der Zeitverlauf des therapeuti-schen Ansprechens werden in Kapitel 6 näher erläutert.

Da die Testosteronersatztherapie die Spermatogenese reversibel unterdrücken kann, sollte vor Therapiebeginn das Thema „aktuell bestehender Kinderwunsch“ beim Patienten angesprochen werden und dieser vor Testoste-ron-Substitution ausgeschlossen werden. Bei bestehen-dem Kinderwunsch kommen andere Formen der hormo-nellen Therapie (HCG-Substitution) in Betracht [Dohle et al. 2013, Kliesch 2010].

5.2. Testosteron-Präparate

Nach den Empfehlungen der internationalen Fachgesell-schaften und den Herstellerangaben in den Fachinfor-mationen des jeweiligen Präparates ist die Testosteron-ersatztherapie bei männlichem Hypogonadismus, wenn der Testosteronmangel klinisch und labormedizinisch bestätigt wurde, indiziert [Dohle et al. 2013, Bhasin et al. 2010, Wang et al. 2009]. Zur Testosteron-Substitutions-therapie sind gegenwärtig orale, transdermale und intra- muskuläre Testosteronpräparate auf dem deutschen Markt verfügbar. Nicht nur der behandelnde Arzt son-dern auch der Patient sollte über die Vor- und Nachteile des jeweiligen Präparates informiert sein. Bei der Wahl der Testosteron-Formulierung sollten die jeweiligen Fak-toren des Patientenprofils zusätzlich zur Präferenz des Patienten berücksichtigt werden. Die Tabelle 2 (Seite 7) gibt eine Übersicht.



5.2.1. Verabreichungsweg, Wirkstoff-Zusammensetzung, Dosierung

Verabreichungsweg Substanz Dosierung

Oral

40 mg Testosteronundecanoat mit 25,3 mg Testosteron

Anfangsdosis: 120-160 mg Testosterunundecano-at/Tag (3-4 Kapseln/Tag) für 2-3 Wochen

Anschließend Erhaltungsdosis: 40-120 mg/Tag (1-3 Kapseln pro Tag)

Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit

Transdermal

Testosteron-Pflaster

mit 15 mg, 22,5 mg, 30 mgTestosteron

2 transdermale Pflaster müssen gleichzeitig auf der Haut angebracht und alle 48 Stunden ersetzt werden

Als Anfangsdosis werden 2 transdermale Pflaster 2,4 mg/24 Stunden empfohlen

Weitere Dosierungen je nach Dosisanpassung: 2 x 1,2 oder 2 x 1,8 mg/24 Stunden alle 2 Tage

Testosteron-Gel

Testosteron 20 mg; Ein Druck des Dosierkolbens ergibt 0,5 g Gel mit 10 mg Testosteron

Testosteron 25 mg/50 mgin 2,5 g/5 g Gel

Testosteron 62,5 mg, 125 mgin 2,5 g/5 g Gel

Initial 60 mg/Tag; nach 2 Wochen Anpassung ent-sprechend der Testosteronwerte auf 40-80 mg/Tag

Anfangsdosierung: 5 g/Tag (50 mg Testosteron); Dosisanpassung in Schritten von 2,5 g (25 mg Testo-steron) auf maximal 10 g/Tag (100 mg Testosteron)

Initial 62,5-125 mg/Tag; Dosiserhöhung auf maxi-mal 250 mg/Tag möglich

Intramuskulär

1 ml enthält:Testosteronenantat 250 mg mit 180 mg Testosteron;

1 ml enthält:Testosteronundecanoat 250 mg mit 157,9 mg Testosteron

1 Ampulle alle 2-3 Wochen

1 Ampulle alle 10-14 Wochen

Tabelle 2: Testosteronpräparate zur Therapie des Hypogonadismus des Mannes [Rote Liste 2013]



6. ZEITVERLAUF DER EFFEKTE DURCH DIE TESTOSTERONERSATZTHERAPIE BEI HYPO-GONDISMUS VOM BEGINN BIS ZUM ERREI-CHEN DES MAXIMALEFFEKTES

Für den behandelnden Arzt ist es wichtig, über den zeit-lichen Verlauf der Effekte, die durch die Testosteroner-satztherapie induziert werden, von ihrer Erstmanifesta-tion bis zum Erreichen maximaler Effekte informiert zu sein, damit der Patient hinsichtlich der Therapie entspre-chend in Kenntnis gesetzt und vorbereitet und idealer-weise der optimale Behandlungseffekt für den jeweili-gen Patienten erreicht werden kann. Im Folgenden wird hauptsächlich auf die Ergebnisse einer Übersichtsarbeit von Saad et al. (2011) oder auf einzelne, in dieser Arbeit zitierte Studien, eingegangen.

6.1. Pharmakologische Faktoren

Folgende Faktoren beeinflussen den therapeutischen Er-folg der Testosteron-Substitution:

Die Pharmakodynamik des Testosteronpräparates, d.h. die Arzneimittelwirkung auf die einzelnen Zielstrukturen im Körper. Bei einer Testosteron-Substitution variiert der Zeit-verlauf der einzelnen Effekte beträchtlich, da die Substanz über sehr unterschiedliche Mechanismen ihre Wirkung entfaltet: Die meisten Aktionen werden über den Andro-genrezeptor als regulatorisches Element der Transkription ausgeübt. Darüber hinaus wurden in den letzten Jahren rasche Wirkeffekte von Testosteron identifiziert, welche abhängig oder unabhängig vom Androgenrezeptor auf zellulärer oder Organebene stattfinden [Saad et al. 2011].

Die Pharmakogenomik des jeweiligen Patienten ist ein weiterer wesentlicher Faktor, der die Wirkung von Testo-steron bei den Patienten beeinflusst [Saad et al. 2011].

6.2. Zeitverlauf der Effekte durch die Testosteronersatz-therapie bei Hypogonadismus auf verschiedene Organsys-teme vom Beginn bis zum Erreichen des Maximaleffektes

In einem umfangreichen Literaturreview wurde ver-sucht, anhand publizierter Studien, den zeitlichen Ver-lauf der Effekte, die durch die Testosteron-Ersatztherapie bei Hypogonadismus induziert wurden, von ihrer Erst-manifestation bis zum Erreichen maximaler Effekte zu bestimmen [Saad et al. 2011]. Die Stichworte der Litera-turrecherche bezogen sich auf Testosteroneffekte. Das Suchergebnis wurde dann nach bestimmten Kriterien, die sich auf die angewandten Wirkstoffe (Testosteron, einschließlich Testosteronester und Dihydrotestosteron) sowie auf das Studiendesign bezogen, weiter limitiert [Saad et al. 2011] (Abbildung 3; Abbildung 4, Seite 9).

Muskelmasse und -kraftInnerhalb von 12 bis 16 Wochen nach Beginn einer Testos-teron-Substitution wurde eine vermehrte Muskelmasse und -kraft nachgewiesen. Die Wirkung war nach 6 bis 12 Monaten konstant mit weiterer marginaler Zunahme innerhalb der folgenden Jahre [Sattler et al. 2009, Page et al. 2005] (Abbildung 3).

KnochendichteUnter Testosteron-Substitution kam es im Vergleich zu Placebo zu einer Verbesserung der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule, die Ergebnisse am Oberschenkelhals waren weniger sicher [Tracz et al. 2006]. Darüber hinaus wurde eine konsistente Verringerung von Markern der Knochenresorption gezeigt [Isidori et al. 2005]. Die posi-tiven Effekte auf die Knochendichte konnten bereits nach 6 Monaten nachgewiesen werden [Emmelot-Vonk et al. 2008, Anderson et al. 1996] und dauerten über mindes-tens 36 Monate an. Ob nach 36 Monaten bereits das Ma-ximum des Substitutionseffektes auf die Knochendichte erreicht ist, konnte nicht abschließend festgestellt wer-den [Amory et al. 2004, Snyder et al. 1999] (Abbildung 3).

KörperzusammensetzungIn den ausgewählten klinischen Studien wurde unter Testosteron-Substitution die Abnahme der Fettmasse und die Zunahme der fettfreien Körpermasse gezeigt.Erste Effekte auf die Körperzusammensetzung zeig-ten sich innerhalb von 3 Monaten [Boyanov et al. 2003, Wang et al. 2000, Tenover 1992] oder 6 Monaten [Page et al. 2005], für das Erreichen der Maximalwirkung wurden meist 12 bis 24 Monate benötigt [Haider et al. 2010, Page et al. 2005] (Abbildung 3).

Abbildung 3: Zeitliche Effekte auf Körperzusammenset-zung und Kraft [modifiziert nach Saad et al. 2011]

Abna

hme V

erhältn

is Taillen-zu-Hüftumfang

Zunahme Knochendichte

Zuna

hme

körp

erlic

he Leistungsfähigkeit

Abnahme Bauchumfang

Abnahme Fettmasse

Zuna

hme

fett

freie Körpermasse

Zuna

hme M

uskelkraft

Legende

Zeit bis zur ersten gemessenen VeränderungZeit bis zum maximalen Effekt

3 6 9 12 15 18

2

1

24

27

30

3

3

36

Max

imum

Monate Wirkeintritt

Mod. nach Saad F et al. 2011 1



LipideEine Abnahme von Gesamtcholesterin im Serum wur-de in einigen kleinen Studien bereits 4 Wochen nach Beginn der Testosteron-Substitution gezeigt [Malkin et al. 2004a, Malkin et al. 2004b]. Die meisten Studien be-richten jedoch von einer Abnahme des Gesamtcholeste-rins erst nach mindestens 3 Monaten [Saad et al. 2007, Kapoor et al. 2006], mit einem maximalen Effekt nach 12 Monaten [Haider et al. 2010].

Unter Testosteron-Substitution erfolgte die Abnahme der Serumtriglyzeride ab 4 Wochen [Malkin et al. 2004a] bis 3 Monate [Saad et al. 2007], mit weiterem Abfall im Laufe von 12 Monaten [Heufelder et al. 2009]. Die Abnah-me von LDL (Low Density Lipoprotein) verlief hingegen langsamer über 3 bis 12 Monate. Das Maximum wurde nach 24 Monaten beobachtet [Saad et al. 2007, Zitzmann und Nieschlag 2007, Zgliczynski et al. 1996].

BlutzuckerkontrolleVerschiedene Studien deuten an, dass bei hypogona-dalen Männern mit verschlechterter Glukosetoleranz unter Testosteron-Substitution der Blutzucker nach 3 Monaten abnimmt [Heufelder et al. 2009, Kapoor et al. 2006, Boyanov et al. 2003]. In einer Studie wurde dieser Effekt nur bei Männern mit einem Blutzucker >110 ng/ml (6,6 nmol/l) gezeigt [Marin et al. 1993]. Die Verbesserung der Insulinsensitivität wurde nach 3 [Kapoor et al. 2006] oder 6 Monaten festgestellt [Aversa et al. 2010, Naharci et al. 2007, Pagotto et al. 2003].

Die Abnahme des HbA1c-Wertes wurde 3 Monate nach Beginn der Testosteron-Substitution [Heufelder et al. 2009, Kapoor et al. 2006, Boyanov et al. 2003] sowie die weitere Abnahme nach 12 Monaten [Heufelder et al. 2009] beobachtet.

Blutdruck und kardiovaskuläre Parameter Eine Abnahme des diastolischen Blutdrucks trat innerhalb von 3 bis 9 Monaten nach Beginn der Testosteron-Substi-tution auf [Heufelder et al. 2009, Saad et al. 2007, Ander-son et al. 1996, Marin et al. 1993]. In einigen Studien wurde auch die Abnahme des systolischen Blutdrucks gezeigt [Saad et al. 2007, Zitzmann und Nieschlag 2007], mit ei-nem maximalen Effekt nach 12 Monaten [Saad et al. 2007].

Eine Abnahme des Ruhepulses wurde 40 bis 44 Wochen nach Beginn der Testosteron-Substituti-on nachgewiesen [Zitzmann und Nieschlag 2007]. Die Abnahme der arteriellen Steifigkeit, gemessen mittels Pulse wave velocity, war nach 48 Stunden messbar und in der arteriellen Compliance (Gefäß-steifigkeit) der großen arteriellen Blutgefäße nach 3 Monaten [Yaron et al. 2009].

Psychologische VariablenEinige Studien bestätigen unter Testosteron-Substitu-

tion eine Verbesserung der depressiven Verstimmung ab 3 [Jockenhövel et al. 2009, Malkin et al. 2004a] bis 6 Wochen [Pope et al. 2003, Perry et al. 2002]. Verschiede-ne psychologische Variablen (Erhöhung der Geselligkeit, Abnahme der Ängstlichkeit, Zunahme der Konzentrati-on und Selbstvertrauen) verbesserten sich bereits nach 3 Wochen [Jockenhövel et al. 2009]. Eine Abnahme von Müdigkeit und Antriebslosigkeit war nach 6 Wochen [Jockenhövel et al. 2009] bis 3 Monaten [Boyanov et al. 2003] feststellbar.

Sexuelle ParameterDer zeitliche Verlauf des Effekts der Testosteron-Sub-stitution auf Libido, sexuelle Wünsche und Fantasien manifestierte sich nach einigen Studien bereits nach 21 [Jockenhövel et al. 2009] bis 30 Tagen [Wang et al. 2000] (Abbildung 4).

Erste Auswirkungen der Testosteron-Substitution auf Erektionsparameter (Erektionszahl, Anzahl der Morgen- erektionen) zeigten sich bereits nach 3 Wochen [Jockenhö-vel et al. 2009]. Dagegen konnte eine signifikante Verbes-serung der erektilen Funktion anhand des IIEF-EF-Fragebo-gens erst nach 6 Wochen [Yassin et al. 2007] oder 3 Monaten nachgewiesen werden [Saad et al. 2007]. Die Zunahme der Ejakulationen und der sexuellen Aktivität wurde bereits 2 bis 3 Wochen nach Beginn einer Testosteronbehandlung erzielt mit einem Maximaleffekt nach 12 bis 24 Wochen [Jockenhövel et al. 2009, Nieschlag et al. 1999] (Abbildung 4). Die Testosteronwirkung auf die sexuellen Parameter spiegelt sich in einer Verbesserung der sexuellen Zufrie-denheit wider. Erste Effekte konnten bereits nach 3 Wo-chen gezeigt werden, deren Zunahme sich über 3 Monate fortsetzte [Jockenhövel et al. 2009] (Abbildung 4).

Abbildung 4: Zeitliche Effekte auf sexuelle Parameter [modifiziert nach Saad et al. 2011]

Sexuelle Zufrie

denheit

Sexu

elle

s Inte

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Legende

Zeit bis zur ersten gemessenen VeränderungZeit bis zum maximalen Effekt

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

30

32

34

36

38

40

42

44

46

48

50 52

Max

imum

Wochen Wirkeintritt

Mod. nach Saad F et al. 2011 1



7. THERAPIEMONITORING UND SICHERHEITS-ÜBERWACHUNG WÄHREND TESTOSTERON-ERSATZTHERAPIE

7.1. Bedeutung der Patientenaufklärung

Gute Information und Aufklärung des Patienten über die Wirkung der Testosteron-Substitution und den zeitlichen Verlauf der Therapieeffekte sind wichtig, um ihn auf den Therapieverlauf vorzubereiten und seine Compliance zu fördern. Dazu gehört auch die Aufklärung über die Not-wendigkeit einer regelmäßigen Verlaufskontrolle sowie über mögliche Nebenwirkungen [Saad et al. 2011].

7.2. Therapiemonitoring, Individualisierung der Therapie und Patientenbegleitung während der Therapie

Im Rahmen regelmäßig durchgeführter Visiten zur Ver-laufskontrolle erfolgt die Anamnese bzw. Zwischen- anamnese, bei der u.a. die Veränderungen der Symptome des Testosteronmangels abgefragt und dokumentiert werden. Entsprechend kann das Therapieansprechen beurteilt und gegebenenfalls eine Therapieoptimierung durchgeführt werden [Saad et al. 2011].

Vor Behandlungsbeginn, bei Therapieeinleitung und unter Testosteron-Substitution sollte der Testosteron-spiegel gemäß den Angaben der Fachinformation des je-weiligen Produktes bestimmt werden. Der zu erzielende Testosteronspiegel sollte dabei im unteren bis mittleren Normbereich liegen [Dohle et al. 2013, Bhasin et al. 2010, Wang et al. 2009]. Bei Werten unterhalb dieses Grenzbe-reiches sollte die Testosterondosis erhöht (Testosteron-Gel) bzw. die Injektionsintervalle (intramuskuläres Tes-tosterondepotpräparat) verkürzt werden, bei zu hohen Serumspiegeln sollte die Testosterondosis verringert (Testosteron-Gel) bzw. die Intervalle (intramuskuläres Testosterondepotpräparat) verlängert werden [Bhasin et al. 2010].

Die derzeit kommerziell verfügbaren Testosteron-Prä-parate (mit Ausnahme der 17-alkylierten Präparate) sind sicher und effektiv [Buvat et al. 2013]. Da sich die unterschiedlichen Testosteron-Präparate und Darrei-chungsformen hinsichtlich ihres Wirkungs- und Neben-wirkungsprofils unterscheiden können, sollten bei der Anwendung eines Präparates immer die Nebenwirkun-gen, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der je-weiligen Fachinformation berücksichtigt werden.

Während einer Langzeit-Testosterontherapie werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen von Hämoglobin, Hämatokrit und Leberwerten sowie bezüglich Prostata-erkrankungen empfohlen.

Hämatokrit und HämoglobinUnter einer Testosterontherapie entwickelt sich gele-gentlich eine Polyzythämie. Aus diesem Grunde ist vor Behandlungsbeginn, nach 3-4 Monaten und nach 12 Mo-naten im ersten Jahr und danach einmal jährlich eine Blutbildkontrolle indiziert. Bei erhöhten Hämatokrit- und/oder Hämoglobinwerten können Dosisanpassun-gen erforderlich sein [Wang et al. 2009].

ProstatasicherheitBislang gibt es keine Hinweise darauf, dass die Testoste-rontherapie mit einem erhöhten Risiko für ein Prostata-karzinom verbunden ist. Dennoch sollte bei Patienten, die aufgrund eines Hypogonadismus eine Testosteron-Substitution erhalten, eine regelmäßige Kontrolle der Prostata (DRU und Bestimmung des Serum PSA) durch-geführt werden [Bhasin et al. 2010]. Vor Beginn einer Therapie mit Testosteron müssen sich alle Patienten einer gründlichen Untersuchung der Prostata (DRU und Bestimmung des Serum PSA) unterziehen, um das Risiko eines vorbestehenden Prostatakarzinoms auszuschlie-ßen. Nach Beginn der Testosterontherapie sollte ein sorgfältiges und regelmäßiges Monitoring der Prostata (DRU und Bestimmung des Serum PSA) nach 3-6 Mona-ten, nach 12 Monaten, und wenn keine signifikanten Ver-änderungen vorliegen, danach mindestens einmal, bei älteren Patienten und Risikopatienten zweimal jährlich in Übereinstimmung mit den empfohlenen Standard-verfahren erfolgen [Wang et al. 2009].

Bewertung der Behandlungsergebnisse und Entschei-dung über die Fortsetzung der TherapieZiel der Behandlung sollte die Verbesserung der Symp-tome des Testosteronmangels sein. Die Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn nicht innerhalb eines vernünftigen Zeitrahmens eine Besserung der klinischen Manifestationen beobachtet wird (3-6 Monate ist ein vernünftiger Zeitraum für eine Verbesserung der Libido und der Sexualfunktionen, der Muskelfunktion und ei-ner Verminderung des Körperfetts; eine Verbesserung der Knochendichte benötigt einen längeren Zeitraum) (Klasse 1b, Grad A) [Wang et al. 2009]. Die Endocrine Society empfiehlt die Wiederholung der Knochendich-temessung 1 bis 2 Jahre nach Beginn der Testosteron-Substitution bei hypogonadalen Männern mit Osteopo-rose oder einer pathologischen Fraktur in der Anamnese [Bhasin et al. 2010]. Gemäß EAU Leitlinie sollte die Kno-chendichte nur bei den Männern mit Hypogonadismus überwacht werden, die vor Beginn der Testosteron-Subs-titution eine pathologische Knochendichte hatten [Doh-le et al. 2013].



8. WELTWEITE PRAXIS DER TESTOSTERON-SUBSTITUTION IM WANDEL

Ergebnisse einer weltweiten ArzterhebungIn einer weltweiten Erhebung wurden Ärzte im Jahre 2010 auf Länderbasis zur individuellen Praxis der Diagno-se und Behandlung von Patienten mit Hypogonadismus telefonisch befragt und ein Vergleich mit einer früheren Befragung im Jahre 2006 gemacht. Es zeigte sich, dass die Ärzte ein wachsendes Bewusstsein für die Vielzahl der Symptome des Hypogonadismus hatten. Neben erektiler Dysfunktion und Verringerung der Libido wurden von den befragten Ärzten im Jahre 2010 depressive Verstim-mung und Adipositas bzw. Gewichtszunahme wesentlich häufiger als klinisch relevante Symptome für einen mög-lichen Hypogonadismus betrachtet als in der früheren Befragung von 2006. Auch hatten Kosten und die eigene Patientenpräferenz im Jahre 2010 eine wesentlich größe-re Bedeutung für die Entscheidung für oder gegen eine Langzeittherapie als zuvor [Gooren und Behre 2012].

Die Ergebnisse der Arzterhebungen weisen auf einen wachsenden Informationsstand hinsichtlich des Nutzens einer Testosteronbehandlung hin. Dennoch ist auf bei-den Seiten noch viel Aufklärungsarbeit erforderlich, um die Diagnose und adäquate Therapie mit Testosteron für den Patienten zu optimieren [Gooren und Behre 2012].

9. FAZIT

Klinische Studien bestätigen den positiven Einfluss einer Testosteron-Substitution auf verschiedene Symptome beim Hypogonadismus des Mannes. Nicht nur die Sexual-funktion, sondern auch andere physische und psychische Parameter können potenziell verbessert werden. Um ei-nen optimalen Behandlungsverlauf zu erreichen und den Patienten im Vorfeld vorzubereiten, ist die Kenntnis über den zeitlichen Verlauf der Effekte der Testosteron-Thera-pie wichtig. Die jeweiligen klinischen und laborchemi-schen Parameter sollten dabei durch ein entsprechendes Monitoring gemäß der jeweils aktuell gültigen Leitlinien und Standardverfahren überprüft werden.

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IMPRESSUM

Autor:Prof. Dr. med. Michael Zitzmann,Zentrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie, Universitätsklinikum Münster

Redaktion:Dr. Martina ReitzKW medipoint, Köln

Layout:Tim WillenbrinkCreativePixel, Bad Honnef

Mit freundlicher Unterstützung der Jenapharm GmbH & Co. KG, Jena.Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung.Freigabenr.: L.JPH.MH.08.2013.0062


Hypogonadismus des Mannes – Diagnose, Therapie, … · charakteristischen Symptomen führen kann...

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