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und Mineralstoffwechsels

Member of the

Hypophosphatasie - aktuelle

Diagnostik und Therapie

BeckC, Stenzel M, Schneider P

Girschick HJ

Journal für Mineralstoffwechsel &

Muskuloskelettale Erkrankungen

2009; 16 (3), 116-122

T h o m a s S t a u d i n g e r

M a u r i c e K i e n e l

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Copyright 2018

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116 J MINER STOFFWECHS 2009; 16 (3)

Hypophosphatasie – aktuelle Diagnostik und TherapieC. Beck 1, M. Stenzel 2, P. Schneider 3, H. J. Girschick1

Kurzfassung: Die Hypophosphatasie (HP) ist eineseltene, autosomal rezessiv vererbte Erkrankungdes Knochenstoffwechsels mit verminderterAktivität der gewebeunspezifischen alkalischenPhosphatase (TNSAP) und Akkumulation von nichtabgebauten Stoffwechselprodukten. Sie ist cha-rakterisiert durch eine generelle Störung derKnochenmineralisation mit nachfolgenden Kno-chendeformitäten, Frakturen oder auch chroni-scher nicht bakterieller Osteomyelitis. Nieren-beteiligung mit Nephrokalzinose, Zahnverände-rungen bzw. vorzeitiger Zahnverlust, des weite-ren Kraniosynostosen sind bekannt. Kürzlichkonnten wir zeigen, dass der klinische Phänotypder infantil-juvenilen Form unter anderem durchEntzündung von Gelenken und Knochen beein-flusst wird. Der genaue Pathomechanismus, derzur Zellaktivierung mit resultierender Knochen-entzündung und Gewebsdestruktion führt, istnoch nicht endgültig geklärt. Nach dem aktuellenStand der Forschung scheinen akkumulierendeKalziumpyrophosphatkristalle, die zur Aktivierungvon Rezeptoren des angeborenen Immunsystemsund nachfolgend verschiedener komplexer in-

flammatorischer Signalkaskaden führen, hierbeieine entscheidende Rolle zu spielen.

Die Diagnosesicherung erfolgt mithilfe labor-chemischer Analysen, genetischer Testung und ra-diologischer Bildgebung. Gerade aufgrund der Viel-seitigkeit der möglichen klinischen Symptome isteine enge Anbindung an ein mit HP-Patienten er-fahrenes Zentrum mit multidisziplinärer Betreuung(Pädiatrie, Radiologie, Orthopädie, Neurochirurgie,Kieferorthopädie und Parodontologie, desweiterenPhysiotherapie und Ernährungsberatung) von ent-scheidender Bedeutung. Da derzeit kurative The-rapien, z. B. eine Enzymersatztherapie, noch nichtevaluiert sind, stehen aktuell symptomatischeTherapieansätze im Vordergrund der Behandlung.

Abstract: Hypophospatasia – Recent Diag-nostics and Therapy. Hypophosphatasia (HP) isan inborn error of bone metabolism transmitted asan autosomal recessive trait. It is characterizedby a reduced activity of the tissue-nonspecific iso-enzyme of alkaline phosphatase (TNSAP) and el-evated concentrations of its substrates including

pyrophosphates. Clinical symptoms include defec-tive bone mineralisation with bone deformities,fractures and recently defined chronic non-bac-terial osteomyelitis. Renal damage due to calcifi-cation, dental abnormalities with premature lossof dentition and craniosynostosis are further symp-toms. Knowledge of the mechanisms underlyingcell activation leading to inflammation and tissuedestruction is still limited in HP. Recent investi-gations have provided evidence that calcium py-rophosphate crystals are involved in activatinginflammatory signal transduction pathways viadifferent receptors of the innate immune system.

Laboratory assays, genetic counselling andtesting, and radiologic imaging can confirm thediagnosis. Because symptoms are highly variablein their clinical expression, patients should befollowed by a HP-experienced multidisciplinaryteam (paediatrician, radiologist, orthopaedic sur-geon, neurosurgeon, dentist, physiotherapist).At the moment symptomatic treatment is mostimportant because a curative therapy, like en-zyme replacement therapy, is not yet available.J Miner Stoffwechs 2009; 16 (3): 116–22.

Definition, Häufigkeit und Vererbung

Die Hypophosphatasie (HP) ist eine seltene angeborene Er-krankung des Knochen- und Mineralstoffwechsels, die erstmalsvor mehr als 50 Jahren beschrieben wurde. Sie wird meistautosomal rezessiv vererbt und beruht auf Mutationen imchromosomalen Genlokus 1p36.1, welcher für die gewebe-

Aus der 1 Abteilung für Pädiatrische Rheumatologie, Immunologie und Osteologie,Kinderklinik und Poliklinik, 2 Abteilung für Pädiatrische Radiologie, Institut fürRöntgendiagnostik, 3Klinik für Nuklearmedizin, Universität Würzburg, Deutschland.

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Hermann J. Girschick, FunktionsbereichPädiatrische Rheumatologie, Immunologie und Osteologie, Kinderklinik und Poli-klinik der Universität Würzburg, D-97080 Würzburg, Josef-Schneider-Straße 2,E-Mail: Hermann.Girschick@mail.uni-wuerzburg.de

unspezifische alkalische Phosphatase (TNSAP) kodiert [1, 2].Inzwischen sind bereits mehr als 190 verschiedene ursächli-che Mutationen bekannt, die zu einer reduzierten Aktivität derTNSAP führen [3]. Inwieweit eine Akkumulation der von derTNSAP nicht abgebauten Substrate mit der generellen Minde-rung der Knochenmineralisation mit nachfolgenden Knochen-deformitäten, Frakturen, Klein- und Minderwuchs, Arthrose/Gicht-ähnlichen Symptomen oder mit starken Schmerzen patho-physiologisch assoziiert ist, ist derzeit noch unklar [3–6]. DieInzidenz wird auf etwa 1:100 000 Einwohner geschätzt. Die Prä-valenz betroffener Kinder beträgt derzeit etwa 200 in Deutsch-land. Durch die Seltenheit der Erkrankung und die Vielzahlihrer möglichen Symptome, die denen anderer Erkrankungenähneln können, ist die Diagnosestellung schwierig und oft ver-spätet. Es besteht ein ausgeprägtes Informationsdefizit von Arzt-und Betroffenen-Seite, so dass zu vermuten ist, dass eine hoheDunkelziffer von moderaten und nicht diagnostizierten Formenexistiert. Durch die autosomal rezessive Vererbung werden de-fekte Gene unerkannt in Familien weitergegeben. Der klinischeVerlauf ist sehr variabel. Studien belegen eine gute Korrelationvon Genotyp und Phänotyp, d. h. Patienten mit milden Formenbesitzen Mutationen, die noch mit einer beträchtlichen Restak-tivität der TNSAP einhergehen, während Patienten mit schwe-ren Formen zum Teil Mutationen besitzen, infolge derer keineoder nahezu keine Aktivität der TNSAP mehr nachgewiesenwerden kann [3].

Klinische Symptome und Klassifikation

Anhand von Ausprägungsgrad und Manifestationsalter wer-den 5 Formen unterschieden.

AbkürzungenAP Alkalische PhosphataseHP HypophosphatasieIL-1R Interleukin-1-RezeptorIL-1β Interleukin-1βiPP anorganisches PyrophosphatNALP3 NACHT-leucin-rich repeat and pyrin-domain-

containing protein 3PEA PhosphoethanolaminPLP Pyridoxal 5-phosphatpQCT periphere quantitative ComputertomographieTLR Toll-like-RezeptorTNSAP gewebeunspezifische alkalische PhosphataseTREM-1 triggering receptor expressed on myeloid cells 1

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J MINER STOFFWECHS 2009; 16 (3) 117

Hypophosphatasie

● Die perinatale Form ist die schwerwiegendste Form. DieÜberlebensprognose ist hier infaust. Sie kann aufgrund ei-ner ausgeprägten Hypomineralisation von Knochendefor-mitäten, Störungen des Kalzium/Phosphat-Metabolismus,schwer zu therapierbaren Krampfanfällen, einer Lungen-hypoplasie bis hin zur Totgeburt oder zum Tod nach weni-gen Lebenstagen führen [7].

● Eine etwas milder verlaufende Form ist die infantile Form,welche sich im Säuglingsalter mit ausgeprägten Rachitis-Zeichen, einer prämaturen Kraniosynostose, Irritierbarkeit,Krampfanfällen, Schluckstörungen und Nephrokalzinosebei Hyperkalziurie äußern kann. Auch hier ist die Progno-se deutlich eingeschränkt und betroffene Säuglinge ster-ben meist im ersten Lebensjahr. Aufgrund des charakteris-tischen Krankheitsbildes und der schweren Ausprägungwerden diese Formen in der Regel klinisch erkannt [1, 8].

● Differenzialdiagnostische Schwierigkeiten in der Ein-schätzung machen die milderen Formen, zuallererst diekindliche Form der HP (Abb. 1). Die Symptome werdenhier meist nach dem ersten Lebensjahr manifest mit Klein-wuchs/Gedeihstörung, Zeichen der Rachitis, verzögertemLaufenlernen, einem auffälligen Gangbild (Watschelgang),Muskelschwäche, chronischen Schmerzen insbesondereder unteren Extremitäten, vorzeitigem atraumatischemZahnverlust, Appetitlosigkeit/Übelkeit und Verdauungs-problemen [1, 3, 5, 9].

● Die adulte Form ist charakterisiert durch Osteomalazie,Chondrokalzinose, Osteoarthropathie, Ermüdungsfraktu-ren im mittleren Lebensalter, Nackensteifigkeit/Pseudo-Meningitis und Nierenfunktionsstörungen/-steine. In derKindheit der betroffenen Erwachsenen bestand oftmalseine milde Rachitis.

● Die Odontohypophosphatasie ist gekennzeichnet durch vor-zeitigen Verlust der Milchzähne und/oder ausgeprägtenKaries. Meist besteht keine Assoziation zu knöchernenDefekten des Skelettsystems [1, 3, 9].

Die Bandbreite der klinischen Symptome ist insgesamt sehrgroß, die Diagnose deshalb oft schwierig. Die verschiedenenFormen zeigen immer wieder Überschneidungen. So gebenPatienten mit adulter HP oftmals retrospektiv bereits klini-sche Symptome in der Kindheit an.

Des Weiteren finden sich Zahnauffälligkeiten bei der kindlichenwie auch der adulten Form. Diese bestehen in einem abnor-men Schmelz-, Dentin- und Zementgerüst, vergrößerter Pulpaund vorzeitigem Verlust von Milchzähnen und/oder bleiben-den Zähnen. Oftmals klagen Patienten über Schwäche, Steifheitund Schmerzen der unteren Extremitäten, die möglicherweisedurch Mikrofrakturen des hypomineralisierten und strukturellinsuffizienten Knochen bedingt sein können [5, 10, 11]. Eineexzessive Prostaglandinproduktion durch fehlende Pyrophos-phatelimination ist auch zu diskutieren.

Differenzialdiagnostisch abzugrenzen sind insbesondereFormen der Rachitis, Osteoporose, Osteogenesis imperfecta,Morbus Paget, Achondroplasie, Parodontose, aber auch Kno-chentumoren (z. B. Osteosarkom).

Ätiologie und Pathogenese

Die TNSAP, ein Isoenzym der alkalischen Phosphatase (AP),ist ein Plasmamembran-gebundenes Glykoprotein und spielteine wesentliche Rolle bei der Kristallisierung von Hydroxyl-apatit und somit beim Aufbau gesunder Zähne und Knochen.Die exakte Funktion der AP ist bis heute nicht vollständig ge-klärt. Die TNSAP spaltet insbesondere anorganisches Pyro-phosphat (iPP), welches aus dem Energiestoffwechsel anfällt(ATP → AMP und PP). Damit wird Phosphat gewonnen, dasin speziellen Ausstülpungen der Osteoblasten zusammen mitKalzium zu Hydroxylapatit-Kristallen präzipitiert, dem eigent-lichen Knochengrundstoff, der in die Kollagenmatrix der Kno-chen eingelagert werden kann [1, 2, 4, 6]. Bei verminderterAktivität der TNSAP dagegen resultiert eine insuffizienteKnochenmineralisation mit weichen, aber auch spröden Kno-chen, die zu Deformierungen und Frakturen neigen [5] (Abb. 2).Der Zahnzement ist i. d. R. fehlstrukturiert oder fehlt vollstän-dig. Entsprechend kommt es zu einer fehlerhaften Ausbildungdes Zahnhalteapparats mit verminderter Vertikalentwicklungdes zahntragenden Knochens (Alveolarfortsatz). Dies ist miteinem Tastinstrument als erhöhte „Sondierungstiefe“ bestimm-bar. Der Zahnverlust selbst resultiert offenbar aus der unzurei-chenden Verankerung der Zahnwurzel im Knochen sowie ausresorptiven Vorgängen, die aus dem direkten Kontakt zwischen

Abbildung 1: Klinische Symptome bei infantil-juveniler Hypophosphatasie. Bild A zeigt ein Kleinkind mit einer prämaturen Sagittalnahtsynostose und einem daraus resul-tierenden Kahnschädel und Fontanellenhöcker. Bild B zeigt den vorzeitigen Verlust von Milchzähnen sowie Karies im Bereich des Unterkiefers bei einem betroffenen Kleinkind.Bild C zeigt ein Schulkind mit Genua valga.

A B C

Hypophosphatasie

118 J MINER STOFFWECHS 2009; 16 (3)

dem Dentin der Zahnwurzel und dem Knochen entstehen.Beschrieben wird auch eine Unterentwicklung des Zahnschmel-zes (Hypoplasie), was zu einem verstärkten Auftreten vonKaries beitragen kann [12].

Des Weiteren kommt es zur Akkumulation von nicht abge-bauten Stoffwechselprodukten der TNSAP. Es finden sich er-höhte Konzentrationen von anorganischem Pyrophosphat(iPP), Pyridoxalphosphat (Kofaktor von Vitamin B6) undPhosphoethanolamin in Blut, Urin und Geweben [1, 5]. Spe-ziell das anorganische Pyrophosphat hemmt aktiv die Kno-chenmineralisation. Es verbindet sich außerhalb der Osteo-blasten mit Kalzium, lagert sich in kristalliner Form inGelenken, Muskulatur, Arterien sowie Nieren ab und bedingtsomit eine „Versalzung“ von Geweben.

Wir haben feststellen können, dass eine chronische Knochen-entzündung bei der HP bei einer Vielzahl von Patienten eineentscheidende Rolle spielt. Diese Entzündungsvorgänge sindoffensichtlich eine Folge des Knochenstoffwechseldefektesund entstehen durch die Akkumulation der von der TNSAPnicht abgebauten Substrate, insbesondere durch Kalziumpyro-phosphatkristalle, welche – ähnlich den Uratkristallen bei derGicht – Entzündungsvorgänge hervorrufen können [9–11,13–15]. Der genaue Pathomechanismus, der zur Zellaktivie-rung mit resultierender Entzündung und Gewebsdestruktionführt, ist aktuell noch nicht endgültig geklärt. Nach dem Standder aktuellen Forschung scheinen Rezeptoren des angebore-nen Immunsystems maßgeblichen Anteil an der kristallindu-zierten Inflammation zu haben. Es konnte gezeigt werden,dass Toll-like-Rezeptoren (TLRs), Interleukin-1-Rezeptoren(IL-1R), TREM-1 (triggering receptor expressed on myeloidcells 1) und das NALP3- (NACHT-leucin rich repeat and py-rin-domain-containing protein 3-) Inflammasom (auch Cryo-pyrin, CIAS1 oder NLRP3 genannt) durch Kalziumpyrophos-phatkristalle aktiviert werden können [13–35]. Durch dieAktivierung verschiedener komplexer inflammatorischerSignalkaskaden resultiert letztlich die Sekretion von proin-flammatorischen Zytokinen, Chemokinen und Matrixmetal-loproteinasen. Insbesondere IL-1β scheint eine Schlüsselrollein der kristallinduzierten akuten Inflammation zuzukommen[17, 22, 36–39].

Bei der kindlichen Form der HP konnte gezeigt werden, dassdie Mehrzahl der Kinder einen erhöhten Serumspiegel an Ent-zündungsmediatoren in Form von Prostaglandin E aufweisen.Dieser Hyperprostaglandismus könnte die auf genetischer Ba-sis bestehende Mineralisationsstörung des Knochens verstär-ken, da Prostaglandine stark in den Knochenmetabolismuseingreifen können [10, 11]. Andererseits kann der erhöhteSpiegel an Prostaglandinen durch Prostaglandinsyntheseinhi-bitoren (NSAID) therapiert werden (siehe unten). Inwieweitdie überschießende Entzündungsreaktion auch mit weiteren,klinisch noch nicht gelösten Problemen der HP wie der Kra-niostenose zusammenhängt, muss noch erforscht werden. Wirhaben feststellen können, dass histologisch vergleichbareEntzündungsprozesse bei einer weiteren seltenen Erkrankung,der nicht-bakteriellen Osteomyelitis im Kindesalter (Prävalenzin Deutschland etwa 10/100 000 Kinder und Jugendliche), be-stehen und konnten bei 4 von 100 Kindern auch tatsächlicheinen Gendefekt der alkalischen Phosphatase nachweisen. Aufdiese Weise konnten nun 2 seltene Erkrankungen in ihrerPathophysiologie verbunden werden [10, 40, 41].

Insbesondere die Ätiologie und Pathogenese der bei HP-Pati-enten beschriebenen gastrointestinalen Symptome, wie Appe-titlosigkeit, Übelkeit und Verdauungsprobleme sowie neuro-logische Auffälligkeiten (zerebrale Anfälle, Epilepsie undPseudo-Meningitis) sind derzeit noch ungeklärt. KranialeDeformierungen, intrazerebrale Hämorrhagie und Hypoxiewerden als mögliche Ursachen der Epilepsie angesehen. VorKurzem konnte gezeigt werden, dass neonatale Krampfanfälleim Rahmen einer schweren HP durch die Gabe von VitaminB6 verbessert werden können [8]. Derzeit geht man davonaus, dass bei HP-Patienten die Anfallsschwelle durch eineerniedrigte intrazelluläre Konzentration von PLP (aktiver Meta-bolit von Vitamin B6) im Gehirn und eine verminderte PLP-abhängige Synthese von Neurotransmittern herabgesetzt ist.

Diagnostik

Die Diagnosestellung der Hypophosphatasie bereitet nicht seltenerhebliche Probleme. Zum einen dadurch, dass es sich um eineseltene Erkrankung mit einer Vielzahl von Differenzialdiag-nosen handelt, zum anderen können die unterschiedlichenKrankheitsformen eine große Bandbreite an verschiedenenSymptomen zeigen, die oftmals denen anderer Erkrankungenähneln. Als Hilfestellung hierbei steht Ihnen unter anderemdie website www.hypophosphatasie.net zur Verfügung.

Auf der Grundlage der oben genannten klinischen Symptomewird die Diagnose der HP insbesondere mithilfe von labor-chemischen Analysen, genetischer Testung und radiologischerBildgebung gestellt (Tab. 1). Klassischer Weise findet sicheine Erniedrigung der alkalischen Phosphatase im Serum bzw.der TNSAP in Leukozyten unter den altersentsprechendenNormwert (Tab. 2). Die Aktivität der AP ist sowohl von Alter,Geschlecht als auch von der laborchemischen Technik bzw.den Bedingungen abhängig. Eine niedrige AP-Aktivität kannals hilfreicher diagnostischer Indikator gelten, ist jedoch nichtspezifisch für die HP und findet sich u. a. auch in der frühenSchwangerschaft, bei Anämie, Hypothyreose, Zinkmangel,Anorexie etc. [2, 4]. Generell kann man sagen: Je niedriger

Hypophosphatasie

Abbildung 2: Konventionell radiologische Diagnostik. Röntgenbild A zeigte ein a. p.-Röntgenbild beider Kniegelenke. HP-typisch ist die inhomogene Knochenstrukturmit hypomineralisierten (Looser-Zonen) und kompensatorisch hypermineralisiertenRegionen. Bild B zeigt eine Femurfraktur nach Bagatelltrauma bei insgesamt inhomo-gener Knochenstruktur und pathologischer Mineralisation des distalen Femurs.

A B

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Hypophosphatasie

die AP-Aktivität in Bezug auf den Altersnormwert (Tab. 2),desto schwerer ist in der Regel der Ausprägungsgrad der Er-krankung. Patienten mit perinataler Form weisen AP-Wertez. T. von < 10–20 IU/l auf, während bei grenzwertigen oderleicht erniedrigten Werten (Werte um 100 IU/l) bei entspre-chender Klinik an das Vorliegen einer milden Form (infantileoder kindliche Form) gedacht werden muss. InsbesonderePatienten mit singulären heterozygoten Mutationen bzw.autosomal dominanter Vererbung besitzen oftmals noch einebeträchtliche Restaktivität. Eine Trennung von autosomal do-minantem, Compound-heterozygotem oder singulär hetero-zygotem Überträgerstatus ist im Alltag anhand der biochemi-schen AP-Restaktivität oft nur schwer möglich.

Aufgrund des Enzymmangels resultiert eine Akkumulationder Substrate, so dass erhöhte Werte für iPP, PLP und PEA inSerum und Urin nachgewiesen werden können. In der Regelergeben sich meist normale bis leicht erhöhte Werte für Serum-Kalzium und -Phosphat. Auch die Kalziumausscheidung imUrin kann unter Umständen leicht erhöht sein. Eine augen-ärztliche und ausführliche neurologische Untersuchung solltebei Kraniostenosen und entsprechendem klinischem Verdachterfolgen, ggf. ergänzt durch eine invasive Hirndruckmessung.

Eine Sequenzierung des TNSAP-Gens erlaubt eine genaueAnalyse vorhandener Mutationen für die HP und erscheintinsbesondere bei klinischen und laborchemischen Unsicher-heiten im Rahmen der Diagnosestellung oder zur Pränataldiag-nostik bei von schweren Formen betroffenen Familien ge-rechtfertigt [1, 3]. Die genetische Testung wird routinemäßignur an wenigen Laboratorien in Europa durchgeführt, Hinweisehierzu findet man unter www.hypophosphatasie.net. Eine ge-netische Beratung sollte auf jeden Fall vor einer Analyse er-folgen [3].

Generell sollte zur Beurteilung der Knochen eine konventio-nelle Röntgenaufnahme z. B. der linken Hand oder eines Knieserfolgen, die ggf. durch weiterführende radiologische Diagnos-tik ergänzt werden kann. Insbesondere bei Frakturverdacht istder Goldstandard sicherlich die konventionelle Röntgenaufnah-me. Bei klinischem Verdacht auf ein akutes inflammatorischesGeschehen in Muskulatur, periartikulärem Weichteilgewebesowie im Knochen ist die Durchführung einer Magnetresonanz-tomographie (MRT) mit Kontrastmittelgabe indiziert, bei Kin-dern kann auch eine Ganzkörper-MRT sinnvoll sein (Abb. 3).

Im Rahmen der interdisziplinären Betreuung sollte auch beiBeschwerdefreiheit eine regelmäßige Inspektion durch einenerfahrenen Zahnarzt/Kieferorthopäden erfolgen. Des Weiterenempfehlen wir in bestimmten Abständen die Durchführungeiner peripheren quantitativen Computertomographie zur Be-urteilung der Knochendichte und der exakten Knochenstruk-tur. Hier finden sich bei unseren Patienten typischerweisezentrale oder peripher fokale Knochendefekte bzw. hypomi-

Abbildung 3: Magnetresonanztomographie. Bild A: MRT (T1w, fettsupprimiert,post KM i.v.) coronar: deutliche Irregularität der metaphysären Endabschnitte. Eineverstärkte Kontrastmittel- (KM-) Aufnahme weist auf eine Hyperämie oder eine ver-mehrte Vaskularisation hin. Bild B: MRT (stark T2-gewichtet mit Fettsuppression,TIRM-Sequenz) koronar: deutlich erhöhtes Signal in dieser ödemsensitiven TIRM-Sequenz in den Metaphysen beider Tibiae und Femora, weist auf inflammatorischeVeränderungen hin.

A

Abbildung 4: Knochendichtemessung. Röntgen Knie a. p. (Rote Linie Messort der pQCT)und periphere quantitative Computertomographie (pQCT) einer Femurmetaphyse eines10 Jahre alten Patienten zeigen eine lokale Hypermineralisation der Spongiosa beiinsuffizienter Mineralisation der Compacta.

B

Tabelle 1: Übersicht zur Diagnostik bei Verdacht auf Hypo-phosphatasie

● Klinische Symptomatik● Labor: Erniedrigt: AP im Serum, TNSAP in Leukozyten

Erhöht: iPP, PEA, PLP in Serum oder UrinMögliche Störung: Kalzium und Phosphat im Serum

● Genetik● Radiologische Diagnostik: Röntgen, MRT, ggf. Ganzkörper-MRT● Knochendichtemessung: pQCT● Zahnärztliche/kieferchirurgische Untersuchung● Neurologische Untersuchung● Augenärztliche Untersuchung

Tabelle 2: Übersicht zur laborchemischen Diagnostik

Alkalische Phosphatase:AP im Serum (37°C, IFCC Methode):

Säuglinge 110–590 IU/lKleinkinder 110–550 IU/lSchulkinder 130–700 IU/lFrauen 55–147 IU/lMänner 62–176 IU/l

TNSAP: 2–18 nmol/min mg proteinPLP im Plasma: 5–30 ng/mlPEA im Serum/Plasma: 0–60 µmol/lPEA/Kreatinin im Urin: 9–25 mmol/mol Kreatinin

Hierbei handelt es sich um die Normalwerte des Labors der Auto-ren, insbesondere zutreffend zur Diagnostik der kindlichen HP.Abweichungen abhängig von Alter, Geschlecht, Laborbedingungenetc. sind möglich.

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Hypophosphatasie

neralisierter kortikaler Knochen neben scheinbar kompensato-risch sklerosierten, metaphysär-trabekulären Knochenanteilen.Insgesamt zeigt sich eine inhomogene und mechanisch in-kompetente Knochenstruktur (Abb. 2, 4) [5].

Therapie

Da bis zum aktuellen Zeitpunkt keine ursächlich wirksameTherapie der HP zur Verfügung steht, ist es von besondererklinischer Bedeutung, symptomatische Maßnahmen und Hil-fen für die Betroffenen zu erarbeiten und im Rahmen einerinterdisziplinären Betreuung anzubieten. Mögliche therapeu-tische Angriffspunkte bieten insbesondere o. g. sekundärebiochemische Prozesse, welche vom genetischen Defekt mitbeeinflusst werden und oftmals den klinischen Alltag der Er-krankung entscheidend prägen. Die klinische Heterogenität unddie Seltenheit der Erkrankung erschweren die Durchführungkontrollierter klinischer Studien. Dennoch liegen zur sympto-matischen Therapie kasuistische Erfahrungen vor.

Der Entzündung nachfolgender Schmerz und körperlicheLeistungsschwäche mindern die Lebensqualität entscheidend,so dass erste klinische Analysen und Therapieansätze zurSchmerzunterdrückung im Alltag eine signifikante Besserungder Lebensqualität hervorrufen konnten. So konnten wir kürz-lich zeigen, dass die bei vielen HP-Patienten erhöhte Serum-konzentration von Prostaglandin E2 im Blut nach einer 5-wö-chigen Therapie mit einem nicht-steroidalen Antiphlogistikum(NSAID) auf normale altersentsprechende Werte gesenktwerden konnte, einhergehend mit einer signifikanten Schmerz-reduktion und Zunahme der körperlichen Aktivität. Nach Be-endigung der Therapie hielt der Effekt für 3–4 Wochen an, sodass wir derzeit eine Therapie nach Bedarf empfehlen [11].

Es konnte gezeigt werden, dass Patienten durch die Gabe vonZink und Magnesium, die katalytischen Ionen des Enzyms,oder durch Pyridoxal-5-Phosphat keinen wesentlichen Benefithaben.

Die Ernährung mit phosphatarmer Kost wird bei erhöhtenSerumkonzentrationen von Phosphat empfohlen. Insbesonderebei Kleinkindern mit HP, bei denen bereits eine Gedeihstörungvorliegt, ist eine adäquate altersentsprechende Ernährung mitUnterstützung einer professionellen Ernährungsberatung zubeachten. Die Substitution von Vitamin D sollte entsprechendden Empfehlungen für Gesunde durchgeführt werden. Einezusätzliche, hochdosierte Vitamin-D-Therapie, wie sie für dieVitamin D-Mangel-Rachitis empfohlen wird, sollte jedochvermieden werden. Eine zusätzliche Kalziumsubstitution kannunter Umständen zu einer Hyperkalziämie und Nierenstein-bildung führen. Eine klinische und laborchemische Therapie-überwachung in einem entsprechenden Zentrum ist dauerhafterforderlich.

Sportliche Betätigungen wie Radfahren und Schwimmen so-wie Krankengymnastik zum Aufbau einer stabilen Muskula-tur zur Stützung des Skeletts sind grundsätzlich sinnvoll,insbesondere im Kindesalter, wenn sich der Bewegungsappa-rat noch im Aufbau befindet. Des Weiteren ist von einem kno-chenaufbauenden Effekt durch gezielte körperliche Tätigkeit

auszugehen. Auf diese Weise scheint es möglich, die Symptomeund den Verlauf der Krankheit positiv zu beeinflussen, wobeider Erhaltung der körperlichen Funktionsfähigkeit größte Be-deutung beizumessen ist. Bei schweren Krankheitsverläufensind Stöße und Stürze möglichst zu vermeiden, da hierausFrakturen resultieren können, deren Heilung langwierig undderen Therapie oft schwierig sein kann. Bei Oberschenkel-brüchen haben sich insbesondere Marknagelungen bewährt,da sie rasch Stabilität bieten und eine frühzeitige Belastungermöglichen. Sowohl das operative als auch das konservativetherapeutische Vorgehen sollte jedoch mit einem entspre-chenden Zentrum abgesprochen werden.

Eine vorzeitige Verknöcherung von Schädelnähten kann zueiner Verlagerung von Anteilen des Kleinhirns in den Rücken-markskanal (sekundäre Chiari-I-Malformation) oder einer Bil-dung von Flüssigkeitsspalten im Rückenmark (Hydrosyringo-myelie) im Rahmen einer intrakraniellen Druckerhöhung führen.Entsprechende neurologische Symptome (Kopfschmerzen,Lähmungen, Taubheitsgefühl in den Armen) und Papillen-ödem (Sehnerveintritt in das Auge durch die intrakranielleDruckerhöhung verquollen) erfordern eine neurochirurgischeIntervention. Regelmäßige ophthalmoskopische und neurolo-gische Untersuchungen sowie radiologische Diagnostik sinddaher bei Patienten mit Kraniosynostosen dringend indiziert.

Einen weiteren Therapiepfeiler stellt die kieferorthopädischeund parodontologische Betreuung dar. Der Ersatz von verlo-ren gegangenen Milchzähnen durch Kinderprothesen kannfür die sprachliche Entwicklung sowie die gesamte sozialeIntegration der Patienten in Kindergarten und Schule sehrhilfreich sein. Bei der Planung des herausnehmbaren Zahner-satzes muss eine mögliche Lockerung der restlichen Zähnebeachtet werden. Regelmäßige Kontrollen sind erforderlich.Durch den frühen Zahnverlust ist eine transversale Unterent-wicklung (Breite des Kiefers) im Frontzahnbereich des Ober-und Unterkiefers möglich, was dazu führen kann, dass sich diebleibenden Frontzähne nur verschachtelt in den Zahnbogeneinordnen. Korrekturen derartiger Zahnfehlstellungen sindmöglich, sollten jedoch mit HP-erfahrenen Kieferorthopädenabgestimmt werden.

Die Enzymersatztherapie und die Fremdspendertransplantationsind potenzielle kurative Therapieansätze. Allerdings befindetsich erstere noch in Entwicklung. Erste Ergebnisse im Tier-modell konnten bereits vielversprechende Ergebnisse zeigen,sodass im Rahmen einer Phase-I-Studie in den USA geplantist, gentechnisch hergestellte TNSAP bei HP-Patienten thera-peutisch einzusetzen [42]. Zur Fremdspendertransplantationliegt ein kasuistischer Bericht vor.

Schlussfolgerung

Die Hypophosphatasie ist eine seltene angeborene Erkran-kung, deren Diagnosestellung oftmals nicht einfach ist. Nachdem derzeitigen Stand der Forschung sind die genauen primä-ren sowie sekundären Pathomechanismen noch nicht voll-ständig geklärt. Insbesondere Kalziumpyrophosphate scheineneine entscheidende Rolle in der immunologisch vermitteltenZellaktivierung mit nachfolgender Entzündung zu spielen.

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Gerade aufgrund der Variabilität der klinischen Symptome mitz. T. deutlich beeinträchtigter Lebensqualität ist eine engeAnbindung an ein mit HP-Patienten erfahrenes Zentrum mitinterdisziplinärer (Pädiater, Radiologe, Orthopäde, Neurochir-urg, Zahnarzt) Betreuung von entscheidender Bedeutung.

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Relevanz für die Praxis

In der ärztlichen Praxis werden Kinder mit Schmerzen amBewegungsapparat, desweiteren auch Kinder mit Klein-wuchs häufig vorgestellt. Dahinter könnte sich ursächlicheine Hypophosphatasie verbergen. Schwere Verlaufsformenwerden in der Regel in der Klinik diagnostiziert, aber geradedie milder verlaufenden Formen sind schwerer erkennbar.Hier kommt dem in der Praxis tätigen Arzt eine entschei-dende Rolle als Wegbereiter der Diagnostik zu. Frühzeiti-ger Zahnausfall ist ein derart charakteristisches Symptom,das zur Diagnosestellung führen sollte. In der Regel ergibtdie einfachste Bestimmung der alkalischen Phosphatase imSerum entscheidende Hinweise.

Hypophosphatasie

Literatur:

Mitteilungen aus der Redaktion

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