I Entwicklung, Entwicklungsstörungen und...

I Entwicklung, Entwicklungsstörungenund FehlbildungenGerd Neumann, Klaus Friese

1 Embryonal-entwicklungdes Menschen

Die Arzneimitteleinnahme in der Schwan-gerschaft kann zu pränatalen Entwick-lungsstörungen führen, da die Plazentaund die embryonalen Zellen empfindlichauf verschiedene exogene Noxen reagie-ren. Für das Verständnis der Zusammen-hänge pränataler Entwicklungsstörungenund angesichts der Schwierigkeiten, diesich bei einer Risikoabschätzung repro-duktionstoxikologischer Effekte ergeben,sind Kenntnisse über die normale mensch-liche Entwicklung und mögliche Fehlbil-dungen von großer praktischer Bedeutung.

Jede Embryonalentwicklung, auch diedes Menschen, zeigt eine große Variabili-tät. Die Zeitangaben für bestimmte Ent-wicklungsschritte sind daher nur als Mit-telwerte zu betrachten. Die Größe derVariabilität hängt vom erreichten Entwick-lungsstand ab. Als Richtwerte kann manfür den ersten und zweiten Monat etwa ±eine halbe Woche und für die Fetalzeit ±eine Woche annehmen. Dabei muss dieEntwicklung verschiedener Organe desgleichen Embryos durchaus nicht gleich-sinnig verlaufen, d.h. Embryonen mit demgleichen Befruchtungsalter entwickelnsich nicht notwendigerweise auch gleich

schnell. Eine Übersicht über die verschie-denen embryonalen und fetalen Entwick-lungsperioden enthält Tabelle AI.1.1.

1.1 Gametogenese

Männliche und weibliche Keimzellendurchlaufen im Rahmen ihrer EntwicklungReifeteilung und zelluläre Differenzierun-gen. Während der Reifeteilung (Meiose)wird die Chromosomenzahl im Vergleichzur normalen somatischen Zelle auf dieHälfte reduziert, d.h. von 46 (diploiderChromosomensatz) auf 23 (haploiderChromosomensatz). Diese Chromosomen-zahlreduzierung ist notwendig, weil sonstdie Verschmelzung einer männlichen undeiner weiblichen Keimzelle ein Individuumergäbe, dessen Zellen doppelt so viele Chro-mosomen besitzen würde wie die der Eltern.

1.1.1 Spermatogenese

Die Stammzelle der Spermatogenese wirdals Spermatogonie bezeichnet. Spermatogo-nien werden im embryonalen Hoden in der5. bis 6. Woche post conceptionem (p.c.)zusammen mit den Sertoli-Zellen in die soli-den Keimstränge aufgenommen und lagerndort bis zur Pubertät. Erst mit der Pubertättreten die Spermatogonien in die Phase dermitotischen Vermehrung ein. Die Sperma-togenese umfasst folgende Perioden:

Tab. AI.1.1 Embryonale und fetale Entwicklungsperioden (nach [61]).

Periode Zeitpunkt Biologische Vorgänge Entwicklungs-störungen

Gametogenese Vor der Konzeption Entwicklung dermännlichen undweiblichen Keimzellen

Chromosomenaberra-tionen (z.B. Trisomie21)

Blastogenese 0. – 18. Tag Erste Teilung derZygote, Entwicklungder Blastula, Differen-zierung in Embryo-blast und Trophoblast

Keimtod; symmetrischeund asymmetrischeDoppelfehlbildungen

Embryogenese 19. Tag – 8. Woche Bildung der Organeund Organsysteme,Organdifferenzierung;Anschluss an denmütterlichen Kreis-lauf, Ausdifferenzie-rung der Plazenta

Einzelfehlbildungen,z.B. Dysraphien, Herz-und Gefäßanomalien;Schäden durch Virusin-fektionen, z.B. Röteln-Embryopathie

Fetogenese 9. Woche – Geburt Weiteres Wachstum,Abschluss der Organ-differenzierung, Aus-reifung

Schädigung durchInfektionen, z.B. durchSpirochäten, Toxoplas-men; Morbus haemoly-ticus neonatorum

Vermehrungsperiode,Wachstumsperiode,Reifungsperiode.

Insgesamt werden bei der Spermatogenesevier Stufen durchlaufen (Abb. AI.1.1a):

1. Spermatogonie (diploid: 23 als homo-loge Paare vorhandene Chromosomen)

2. Spermatozyte erster Ordnung (vierChromatiden)

3. Spermatozyte zweiter Ordnung (zweiChromatiden)

4. Spermatiden (ein Chromatid wächst zueinem Chromosom).

Die weitere Differenzierung der Spermati-den (Spermiogenese) führt zu den reifenbefruchtungsfähigen Spermien.

Bei der Spermatogenese entstehen auseiner Stammzelle (Spermatogonie) viergleichartige Zellen (Spermien); davon sind50% männlicher (Y-Chromosom) und50% weiblicher Prägung (X-Chromo-som). Die Entwicklung von der Spermato-gonie bis zum Spermium dauert beimMenschen 64 Tage.

4 Arzneimittel in der Schwangerschaft

Abb. AI.1.1a Schematische Darstellung der Spermatogenese beim Mann (nach [82a]).

1.1.2 Oogenese

Urkeimzellen differenzieren sich beimweiblichen Embryo in der 5. Woche zuOogonien, die dann eine mitotische Ver-mehrungsperiode durchlaufen. Etwa 4 bis7 (–10) Millionen Oogonien differenzierensich zwischen dem 3. und 7. Monat zu pri-mären Oozyten, die nach Replikation ihrerDNA in die erste Reifungsteilung eintreten(Abb. AI.1.1b). Bis zur Geburt werdenalle Oogonien und ein Großteil der primä-

ren Oozyten atretisch. Die noch verblei-benden (400 000–)700 000 bis 1 (–2) Mil-lionen primären Oozyten – die Zahlenan-gaben hierzu differieren stark – bildenzusammen mit den sie umgebenden Epi-thelzellen Primärfollikel des Ovars. Bis zurPubertät vermindert sich die Anzahl pri-märer Oozyten weiter auf ca. 40 000. Etwa400 davon vollenden im Laufe der folgen-den Jahre bis zur Menopause nach Folli-kelreifung im Rahmen des Ovarialzyklusdie erste Reifeteilung. Dabei entstehen eine

Entwicklung, Entwicklungsstörungen und Fehlbildungen 5

Abb. AI.1.1b Chronologische Zuordnung der weiblichen Geschlechtszellenentwicklung (nach [80a]).

sekundäre Oozyte und ein erstes Polkör-perchen. Die zweite Reifeteilung beginntunmittelbar danach, sie wird aber nur beiBefruchtung der Eizelle abgeschlossen.Jedes Ovum besitzt als Geschlechtschro-mosom somit nur ein X.

1.2 Blastogenese

1.2.1 Erste Entwicklungswoche

Die Befruchtung der Eizelle erfolgt beimMenschen in der Pars anularis der Tubeund ist nur in einem Zeitraum von 12 bis


1Ovar

Adnexe

Cavum

uteri

2

3

4

56

7

8

9

10

12–

24 Std.

30 Std.

3 Tage

4,5 – 5 Tage

Ovulation

Abb. AI.1.2 Ovulation, Fertilisation, Embryonalentwicklung und Tubentransport nach der Ovulation [50].1) Expulsion der Oozyte mit 1. Polkörperchen und Spindel in der 2. Metaphase2) Spermatozoenpenetration der Oozyte, Bildung des 2. Polkörperchens3) Formation des männlichen und weiblichen Pronukleus, Spermatozoenschwanz in Oozytenzytoplasma4) Spindel der Metaphase der 1. Teilung5) Zweizellstadium6) Vierzellstadium7) Achtzellstadium8) Morula9) Blastozyste in der Frühphase der 1. Teilung

10) Blastozyste im Stadium der Implantation.

24 Stunden nach der Ovulation möglich.Die aus der Befruchtung hervorgehendeZygote entwickelt sich durch mitotischeZellteilung weiter (Abb. A I. 1.2). Hierbeierfolgen sowohl äquatoriale als auch meri-dionale Teilungen. Nachdem die Zygotedas 2-Zell-Stadium erreicht hat, durchläuftsie eine Reihe weiterer Mitosen, sodass die

Zellzahl weiter ansteigt. Die Zellen werdenmit jeder Furchungsteilung kleiner. Manbezeichnet sie als Blastomeren. Etwa 3Tage nach der Befruchtung erreicht dieZygote das 16-Zell-Stadium und sieht wieeine Maulbeere (Morula) aus. Die Morulaentwickelt sich aus der Zygote auf demWeg von der Tube in den Uterus. Dabei


Mütterliche Sinusoide

Trophoblastlakunen

Synzytium

Zytotrophoblast

Amnionhöhle

Ektoderm

Primäres Entoderm

Entoderm

Primärer Dottersack

Schlusskoagulum

Abb. AI.1.3a Blastozyste in der 2. Schwangerschaftswoche (angefertigt von Frau Mann, 1. Universitäts-frauenklinik München).

geht zunächst die Corona radiata desursprünglichen Eies verloren, dann auchdie Zona pellucida. Die Zona pellucidascheint die Aufgabe zu haben, die erstenFurchungszellen (Blastomeren) zusammen-zuhalten, um eine zu frühe Einnistung indie Tubenwand zu verhindern. Aus derMorula bildet sich die Blastozyste. Diesebesteht aus:

Trophoblast,Embryoblast,Exozölom.

Die Blastozyste ist implantationsreif, d.h.sie besitzt die Fähigkeit, sich in das Endo-metrium einzunisten (Implantation). DieImplantation beginnt etwa 6 bis 7 Tagenach der Ovulation.

1.2.2 Zweite Entwicklungswoche

In der zweiten Entwicklungswoche dringtdie Blastozyste in das Endometrium einund bewirkt die vollständige interstitielleImplantation. Nach abgeschlossener Im-plantation sind an der jungen Blastozystevier Strukturen erkennbar (Abb. A I. 1.3a):

1.2.2.1 TrophoblastDer Trophoblast bildet eine innere aktiveproliferierende Schicht, den Zytotropho-blasten, und eine äußere vielkernigeSchicht, den Synzytiotrophoblasten. ImSynzytiotrophoblasten treten Lakunen auf.Aus mütterlichen Gefäßen fließt Blut indiese Lakunen ein, sodass ein einfacheruteroplazentarer Kreislauf entsteht.


Mesoderm EntodermEktoderm

Abb. AI.1.3b Dreiblättrige Keimscheibe (angefertigt von Frau Mann, Universitätsfrauenklinik CampusInnenstadt München).

1.2.2.2 EmbryoblastDie Zellen des Embryoblasten bilden eineEntoderm- und eine Ektodermschicht aus.

1.2.2.3 AmnionhöhleÜber dem Ektoderm kommt es in einemSpaltraum zwischen Trophoblast undEktoderm zur Ausbildung der Amnion-höhle.

1.2.2.4 Primärer DottersackDie Entodermzellen kleiden die Blastozys-tenhöhle aus und bilden so den primärenDottersack.

1.3 Embryogenese

Im Anschluss an die Blastogenese, derenEntwicklungsperiode von der Zygote biszur implantationsreifen Blastozyste reicht,folgt die Phase der Embryogenese. In derdritten Embryonalwoche bilden sich derPrimitivstreifen und an seinem kranialenEnde der Primitivknoten aus. Das Zellma-terial aus dem Ektoderm wandert entlangdes Primitivstreifens in die Tiefe und bildetdie intraembryonale Mesodermschicht(Abb. A I. 1.3b).

Im Zeitraum zwischen der 4. und 8.

Entwicklungswoche entwickeln sich ausEktoderm, Mesoderm und Entoderm diefür jedes Keimblatt charakteristischenOrgansysteme.

1.3.1 Dritte Entwicklungswoche

Die Zotten der aus dem Trophoblastengebildeten jungen Plazenta haben sichstark vermehrt und verzweigt. Dadurch istdie Kontaktoberfläche zum mütterlichenOrganismus stark vergrößert. In den Zot-ten bilden sich Blutgefäße. Der Stoffaus-tausch zwischen Mutter und Embryo fin-det nun über die Plazenta statt. In denEmbryo wachsen vom Dottersack herBlutgefäße ein, auch Blutzellen werden imDottersack gebildet; die Erythrozyten sindin diesem Stadium kernhaltig. Die Neural-grube beginnt sich zum Neuralrohr zuschließen, in dessen vorderem Teil bläs-chenartige Ausweitungen als erste Grob-einteilung des Gehirns erscheinen. Die ers-ten Somiten (Vorläufer der Wirbelsäule)entstehen. Das primitive, schlauchartigeHerz schlägt vereinzelt. Als Organanlagentreten Lunge, Darm, Leber, Ohr, Auge,Niere, Schilddrüse und Muskulatur inErscheinung. Der Embryo ist am Ende der3. Woche 2 mm groß.


1.3.2 Vierte Entwicklungswoche

Das jetzt geschlossene Neuralrohr weisterste Hirnnerven und Ganglien als nervöseSchaltzentralen auf. Die Somiten sind voll-ständig vorhanden. Der primitive Blutkreis-lauf schließt sich. Der einfache Herz-schlauch unterteilt sich jetzt und kontrahiertrhythmisch. Die Anlagen der Extremitätensind als Knospen erkennbar. Kieferwülstebilden sich aus. Eine Augengrube und eineOhrgrube sind vorhanden. Die primitiveNierenentwicklung schreitet weiter fort, dieendgültige Niere ist angelegt. Des Weiterensind Anlagen von Adenohypophyse (Hypo-physenvorderlappen), Luftröhre, Pankreas,Magen und Zunge zu beobachten. DieGröße des Embryos beträgt 8 mm.

1.3.3 Fünfte Entwicklungswoche

Das hintere Neuralrohr differenziert sichbereits zum Rückenmark. Im Gehirn sindnun die wichtigsten Teile angelegt. Im Augedifferenziert sich die Retina. Pigment trittauf und die Linsengrube hat sich zum Lin-senbläschen geschlossen. Die Blutgefäßewandern aus dem Rumpf in Kopf undGliedmaßen ein; dort bilden sich jetzt auchMuskeln. In den paddelförmigen vorderenGliedmaßen werden Gewebsverdichtungenals Vorläufer der Knochen gebildet. In dervorderen Wirbelsäule beginnt die Knorpel-bildung. Der Darm hat sich in mehrereAbschnitte unterteilt. Die Haut bekommteine zweite Zellschicht. Die Lunge ver-zweigt sich. Als neue Anlagen sind zu beob-achten: Neurohypophyse (Hypophysenhin-terlappen), Epiphyse (Zirbeldrüse), Harn-leiter, primitive Genitalleiste, Gallenblase,Milz und Thymus. Der Embryo ist 14 mmgroß (Abb. AI.1.4).

1.3.4 Sechste Entwicklungswoche

In diesem Stadium dominiert die Kopfent-wicklung. Das Vorderhirn wächst stark,Hirnhäute sind angelegt. Der Nervus opti-cus (Sehnerv) wandert in die Augen ein.Augenlider sind angelegt. Das äußere Ohrist zu erkennen. Das Herz hat nun vierKammern. Die Blutbildung hat sich in dieLeber verlagert. In den vorderen Extremi-täten haben sich die Finger getrennt, wäh-rend die Zehen erst fast frei sind. Knorpeltritt erstmals in den Gliedmaßen auf, in derWirbelsäule ist er dagegen schon verbrei-tet. Ableitende Genitalgänge erscheinen;die Urkeimzellen wandern, vom Dotter-sack herkommend, in die Genitalleistenein; diese können sich daraufhin zur Keim-drüse entwickeln. Als neue Anlage tretenauf: Milchdrüsen, Speicheldrüsen, Mittel-ohr, Hornhaut des Auges. Die Scheitel-Steiß-Länge des Embryos beträgt 23 mm(Abb. AI.1.5).

1.3.5 Siebte Entwicklungswoche

Die ab der 5. Woche vorhandene Schwanz-knospe degeneriert jetzt wieder. Die Zehensind frei; in den Gliedmaßen beginnt dieVerknöcherung. Das Schädelskelett entwi-ckelt sich stark. Die Hauptarterien veräs-teln sich. Die Muskeln setzen die in dervorhergehenden Woche begonnene Diffe-renzierung fort. Die endgültige Nierebeginnt mit der Differenzierung. Die defi-nitive Magenform ist erreicht. Das Lumendes Zwölffingerdarms ist vorübergehendmit Epithelzellen ausgefüllt. (Kann diesnicht rückgängig gemacht werden, sospricht man später von Duodenalstenoseoder -atresie, wie sie etwa nach Einwir-kung von Thalidomid beobachtet wurde.


II Arzneimittel in der Schwangerschaft –Spezieller TeilKlaus Mörike

1 Einführung

Der Spezielle Teil enthält Informationen zuden einzelnen Wirkstoffen nach dem aktu-ellen Stand der wissenschaftlichen Litera-tur. Gesichtspunkte, die eine Wirkstoff-klasse insgesamt betreffen, sind den einzel-nen Kapiteln vorangestellt.

Aus praktischen Gründen ist die Ein-teilung der Arzneimittelgruppen nach derRoten Liste [416] beibehalten worden.

Für die einzelnen Wirkstoffe werdendie Risikokategorien der Food and DrugAdministration (FDA) der VereinigtenStaaten (Tab. AII.2.1) sowie des Austra-lian Drug Evaluation Committee (ADEC)(Tab. AII.2.2) für die Arzneimittelanwen-dung in der Schwangerschaft, soweit ver-fügbar, angegeben. Die FDA- und ADEC-Kategorien haben internationale Bedeu-tung.

2 Arzneimittelgruppen,geordnet nach derRoten Liste (RL)

Die Verzeichnisse der Handelspräparateenthalten bevorzugt Monopräparate.Kombinationspräparate werden aufge-führt, wenn kein Monopräparat verfügbar

ist. Homöopathika werden nicht bzw.pflanzliche Präparate nur in wichtigenAusnahmefällen behandelt.

Hinweis:Die Auswahl der Wirkstoffe und Handels-präparate erhebt keinen Anspruch aufVollständigkeit und ist nicht mit einerEmpfehlung gleichzusetzen.

Die medizinische Wissenschaft unter-liegt einem ständigen Wandel. Daher solltevor der Verabreichung von Arzneimittelnan Schwangere grundsätzlich die jeweilsaktuelle Fachinformation konsultiert wer-den. Dies gilt in besonderem Maße fürDosisangaben.

Bei einigen Arzneimittelgruppen wer-den Arzneistoffe aufgeführt, deren bestim-mungsgemäße Anwendung in der Schwan-gerschaft nach heutigem Stand sicher ist(Symbol S ). Diese Aussage kann jedocheine individuelle Beratung der Schwange-ren und eine therapeutische Entscheidungim Einzelfall nicht ersetzen.

Nicht so gekennzeichnete Arzneimittelbedeuten nicht notwendigerweise ein er-höhtes Risiko für den Fetus bzw. Embryo.

Tab. A II.2.1 Definition der Schwangerschaftskategorien der Food and Drug Administration(FDA) der Vereinigten Staaten von Amerika [230].

A – Adäquate, gut kontrollierte Studien bei schwangeren Frauen zeigen kein Risikofür den Fetus im ersten (zweiten, dritten oder allen) Trimenon und die Möglich-keit eines Schadens für den Fetus erscheint fern.

B – Studien am Tier zeigen kein Risiko für den Fetus; jedoch existieren keineadäquaten, gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

oder:Studien am Tier haben eine unerwünschte Wirkung auf den Fetus gezeigt, aberadäquate, gut kontrollierte Studien bei schwangeren Frauen haben kein Risikofür den Fetus ergeben. Trotz der Befunde im Tierversuch erscheint die Möglich-keit eines Schadens für den Fetus bei Anwendung in der Schwangerschaft fern.

C – Studien am Tier zeigen teratogene oder embryozide Wirkungen und es gibtkeine adäquaten, gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

oder:Keine Studien, weder beim Tier noch bei schwangeren Frauen, sind verfügbar.

D – Hinweise auf ein Risiko für den menschlichen Fetus liegen vor, aber der Nutzenin bestimmten Situationen (z.B. lebensbedrohlichen Situationen oder schwerenErkrankungen, für die sicherere Arzneimittel nicht verwendet werden könnenoder ineffektiv sind) kann die Anwendung des Arzneimittels trotz seiner Risikenakzeptabel machen.

X – Studien beim Tier oder beim Menschen haben fetale Abnormalitäten gezeigtund/oder es liegen Hinweise für ein fetales Risiko auf der Basis von Erfahrun-gen beim Menschen vor und das Risiko überwiegt eindeutig über jedem mög-lichen Nutzen. Das Arzneimittel ist kontraindiziert bei Frauen, die schwangersind oder werden können.


Tab. A II.2.2: Definition der Schwangerschaftskategorien des Australian Drug EvaluationCommittee (ADEC) [230].

A – Arzneimittel, die von einer großen Zahl schwangerer Frauen und von Frauen im gebär-fähigen Alter eingenommen worden sind, ohne dass ein gesicherter Anstieg in derHäufigkeit von Missbildungen oder anderen direkten oder indirekten schädlichen Wir-kungen auf den Fetus beobachtet worden ist.

B1 – Arzneimittel, die nur von einer begrenzten Zahl von schwangeren Frauen und vonFrauen im gebärfähigen Alter eingenommen worden sind, ohne dass ein Anstieg derHäufigkeit von Missbildungen oder anderen direkten oder indirekten schädlichen Wir-kungen auf den menschlichen Fetus beobachtet worden ist.

Studien beim Tier haben keine Hinweise auf eine erhöhte Häufigkeit von Schädenbeim Fetus gezeigt.


Studien beim Tier sind unzureichend oder fehlen, aber die verfügbaren Daten zeigenkeinen Hinweis für ein erhöhtes Vorkommen von Schäden beim Fetus.


Studien beim Tier haben Hinweise auf ein erhöhtes Vorkommen von fetalem Schadengezeigt, wobei die Bedeutung für den Menschen als unsicher angesehen wird.

C – Arzneimittel, die aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften schädliche Wirkun-gen auf den menschlichen Fetus oder das menschliche Neugeborene verursacht habenoder in einem solchen Verdacht stehen, ohne Missbildungen zu verursachen. DieseWirkungen können reversibel sein. Begleitende Ausführungen sollten für Einzelheitenzu Rate gezogen werden.

D – Arzneimittel, die eine erhöhte Häufigkeit fetaler Missbildungen oder einen irreversiblenSchaden beim menschlichen Fetus verursacht haben, in einem solchen Verdacht stehenoder von denen eine solche Wirkung erwartet werden kann. Diese Arzneimittel könnenauch unerwünschte pharmakologische Wirkungen haben. Begleitende Ausführungensollten für Einzelheiten zurate gezogen werden.

X – Arzneimittel, die ein so hohes Risiko haben, dem Fetus dauerhaften Schaden zuzufü-gen, dass sie in der Schwangerschaft oder wenn die Möglichkeit einer Schwanger-schaft besteht, nicht verwendet werden sollten.

Anmerkung: Für Arzneimittel der Kategorien B1, B2 und B3 fehlen Daten beim Menschen oder sind unzureichend und dieUnterklassifizierung beruht auf verfügbaren Daten vom Tier. Die Zuweisung einer B-Kategorie impliziert nicht eine größereSicherheit als die C-Kategorie. Arzneimittel in Kategorie D sind in der Schwangerschaft nicht absolut kontraindiziert (z.B.Antiepileptika). Außerdem ist in einigen Fällen die D-Kategorie aufgrund eines „Verdachts“ zugewiesen worden.

Arzneimittel in der Schwangerschaft – Spezieller Teil 77

Es wurden keine Berichte über einenZusammenhang zwischen der Anwendungvon Aprotinin und angeborenen Defektengefunden.

Blutgerinnungsfaktor VIII humanDie Sicherheit bezüglich der Anwendungbeim Menschen in der Schwangerschaftwurde nicht in kontrollierten klinischenPrüfungen untersucht (FI).

RL 17 Antihypertonika

Zentral wirksame antiadrenerge SubstanzenClonidin (S. 164): Catapresan®, Clonidin (-ratiopharm®, Riker®), Clonistada®, Haemiton®, Mirfat®

Methyldopa (S. 163): Dopegyt®, Methyldopa STADA®, Presinol®

Moxonidin (S. 164): Cynt®, Moxobeta®, Moxocard®, moxodura®, Moxogamma, Moxonidin (-1A Pharma, AbZ, AL,-corax, -CT, HEXAL®, ISIS®, -ratiopharm, Sandoz®, STADA®), Physiotens®

Reserpin (in Kombination mit verschiedenen Diuretika) (S. 164): Bendigon® N, Briserin® N, Triniton®, Tri.-ThiazidReserpin STADA®

Peripher wirksame antiadrenerge SubstanzenBunazosin (S. 165): Andante®

Doxazosin (S. 165): Cardular®, Diblocin®, Doxacor®, Doxagamma®, DOXA-PUREN®, Doxazoflo®, Doxazomerck®,Doxazosin (-1A Pharma, AbZ, AL, Apogepha®, beta®, -CT, -ratiopharm®, Sandoz®, STADA®, -Wolff®, TAD®), Jutalar®

Indoramin (S. 165): Wydora®

Prazosin (S. 164): Adversuten®, duramipress®, Minipress®, Prazosin-ratiopharm®

Urapidil (S. 165): Ebrantil®, URAPIDIL®, Urapidil (-Pharmore®, -ratiopharm®)

VasodilatatorenDiazoxid (S. 166): Proglicem®

Dihydralazin (S. 165): Depressan®, Nepresol®

Diisopropylamin (S. 166): Disotat®

Hydralazin (S. 165): IMPRESSO-PUREN®, pertenso® N, Treloc®, Trepress Sandoz®, TRI-Normin®

Minoxidil (S. 166): Lonolox®

Nitroprussidnatrium (S. 166): nipruss®

Andere WirkstoffeCicletanin (S. 166): Justar®

Indapamid (S. 166): Indapamid (AL, -CT), INDA-PUREN®, Natrilix®

Siehe auch unter RL-27 (Betarezeptoren-,Calciumkanalblocker und Hemmstoffe desRenin-Angiotensin-Systems) und RL-36(Diuretika).

S MethyldopaDihydralazin

Allgemeines. Es werden schwangerschafts-spezifische und nichtschwangerschaftsspe-zifische Formen des Hochdrucks in der

Schwangerschaft unterschieden [151, 176,315]:

Präeklampsie und Eklampsie (genuineGestose, „pregnancy-induced hyperten-sion“):

Eine Präeklampsie tritt in 6–8% allerSchwangerschaften auf, wobei Erstgebä-rende mit einer Häufigkeit von bis zu 85%aller Präeklampsiefälle besonders häufigbetroffen sind. Die Präeklampsie wird defi-

RL 17 Antihypertonika 161

niert durch das Auftreten von Hypertonie,Ödemen und Proteinurie nach der 20. SSWbei einer vormals normotensiven Frau;unter Eklampsie wird das Auftreten vonzerebralen Krampfanfällen und Koma ver-standen. Das HELLP-Syndrom ist einelebensgefährliche Komplikation der Präe-klampsie; es kann zu Lungenödem, aku-tem Nierenversagen und Leberzellschadenführen. Schwangere mit HELLP-Syndromzeigen das klinische Bild einer Hämolyse,Leberenzymanstiege sowie Thrombozyto-penie bei häufig nur geringem Blutdruck-anstieg und Proteinurie sowie eines typi-schen Schmerzes im rechten Oberbauch(Leberkapselschmerz). Die Inzidenz reichtvon 4–12% aller Präeklampsiefälle [151].Die Präeklampsie ist ein eigenes Syndromder Schwangerschaft, von dem eine poten-zielle Gefahr sowohl für die Mutter alsauch für den Fetus ausgeht. Auf die kon-ventionelle antihypertensive Therapie, diebei Nichtschwangeren angewandt wird,spricht dieses Syndrom nicht gut an [447].

Chronische Hypertonie (primäre odersekundäre schwangerschaftsunabhängigeHypertonie):Sie tritt bei 1–5% der Schwangerschaftenauf und ist definiert als Blutdruck von über140/90 mmHg, der entweder der Schwan-gerschaft schon vorausgeht oder sich vorder 20. SSW entwickelt [315]. Mehr als85% der Schwangerschaften mit chroni-scher Hypertonie verlaufen unkompliziert[88]. Bei milder chronischer Hypertonieoder transitorischer Schwangerschaftshy-pertonie ist der Ausgang für die Mutter unddas Neugeborene normalerweise gut. Eineantihypertensive Medikation kann diesenFrauen ermöglichen, ihre Schwangerschaf-ten bis zum Termin fortzusetzen [447].

Propfgestose („pregnancy-acceleratedhypertension“):Davon spricht man, wenn sich eine Präe-klampsie auf eine bestehende Nieren- oderHochdruckkrankheit aufpfropft [176].

Transitorische Schwangerschaftshyper-tonie (Gestationshypertonie, „gestationalhypertension“):Darunter versteht man einen Bluthoch-druck nach der 20. SSW ohne Zeichen derPräeklampsie bei Frauen, die vorher nor-motensiv waren [151].

Bei der Betreuung von Schwangeren mitHypertonie sind die oben dargestelltenUnterscheidungen wichtig [447]. ZumManagement der Hypertonie sowie deshypertensiven Notfalls bzw. der hyperten-siven Krise in der Schwangerschaft existie-ren mehrere Übersichtsarbeiten [151, 176,315, 405, 447, 508]. Einzelheiten zurBehandlung der Hypertonie in derSchwangerschaft geben auch die DeutscheLiga zur Behandlung des hohen Blutdrucksund die Deutsche Hypertonie Gesellschaft[112].

Die einzigen Antihypertensiva, die sichin der Schwangerschaft bewährt haben,sind Methyldopa, Dihydralazin und –allerdings nur in der Spätschwangerschaft– Betarezeptorenblocker ohne sympatho-mimetische Eigenwirkungen [176].

Bei milder bis mäßiger Hypertonie inder Schwangerschaft besteht die Möglich-keit, dass die durch Antihypertensiva indu-zierte Blutdrucksenkung per se sich un-günstig auf das fetale Wachstum auswirkt.Die Ergebnisse einer Metaanalyse legendies nahe [489]. Allerdings wurden gegen-über der Vorgehensweise bei dieser Ana-lyse (z.B. wegen des Ausschlusses von zwei


„Ausreißer“-Studien) Vorbehalte geäu-ßert. Große Studien, die diese wichtigeFrage klären sowie die Kriterien für dieEinleitung einer Behandlung [219] evaluie-ren sollen, sind erforderlich.

Das Thema „Schwangerschaftshoch-druck“ aus klinischer Perspektive ist in derFachliteratur ausführlich dargestellt [403].

1. Zentral wirksame anti-adrenerge Substanzen

MethyldopaFDA-Kategorie B.ADEC-Kategorie A.

Im Tierversuch (männliche Ratten) führtMethyldopa in höheren Dosen zu einerReduzierung von Spermienzahl, Spermien-motilität, Zahl später Spermatiden undmännlichem Fertilitätsindex.

In einer Datenbank aus Michigan wur-den 242 Neugeborene mit Methyldopa-Exposition im ersten Trimenon identifi-ziert [57]. Die Befunde deuten nicht aufeinen Zusammenhang mit angeborenenDefekten hin.

Über ein reduziertes intrakraniellesVolumen nach Exposition im ersten Trime-non wurde berichtet. Kinder, die nach vierJahren untersucht wurden, zeigten keinenZusammenhang zwischen kleiner Kopf-größe und verzögerter geistiger Entwick-lung. Eine Übersicht über 1157 Schwan-gerschaften mit Hypertonie ergab keineunerwünschten Wirkungen infolge Me-thyldopa-Anwendung. Eine für die erstenzwei Lebenstage bei 24 Kindern beobach-tete Blutdrucksenkung um 4–5 mmHgwurde als nicht signifikant erachtet.

Hepatitis, eine seltene unerwünschteWirkung von Methyldopa, kann auch bei

der Anwendung in der Schwangerschaftvorkommen. Eine Schwangere (17. SSW)wurde zur Abklärung einer erhöhtenSerumkonzentration von Alpha-Fetopro-tein untersucht, und es wurde eine mütter-liche Methyldopa-induzierte Hepatitisgefunden. Die Autoren schlugen vor, nachBeginn einer Methlydopa-Behandlung inder Schwangerschaft die Transaminasen zukontrollieren [472].

195 Kinder, deren hypertensive Mütterin der Schwangerschaft an einer Studie mitMethyldopa teilgenommen hatten, wurdenvon der Geburt bis zum Alter von 71⁄2 Jah-ren gründlich nachbeobachtet. Dabeizeigte sich zwischen der behandelten undder unbehandelten Gruppe kein Unter-schied in Bezug auf die Häufigkeit vonProblemen gesundheitlicher Art, körperli-cher oder geistiger Behinderung, Sehen,Hören und Verhalten. Die Söhne unbehan-delter Mütter waren – wie die Mütterselbst – schwerer und größer als die Söhnebehandelter Mütter. Unter den Kindernvon Frauen, die zwischen der 16. und 20.SSW in die Studie aufgenommen wordenwaren, hatten die Söhne unbehandelterMütter größere Köpfe als die Söhne behan-delter Mütter, die durchschnittlichen Intel-ligenzquotienten unterschieden sich jedochnicht. Auch der Blutdruck sowie die Ergeb-nisse von 14 Funktionstests waren nichtsignifikant verschieden [83]. Diese wichti-gen Erkenntnisse zur kindlichen Sicherheitliegen außer für Methyldopa für keinanderes Antihypertensivum vor.

Methyldopa gilt als Mittel der erstenWahl zur Hypertoniebehandlung in derSchwangerschaft [146, 405, 508]. BeiUnverträglichkeit bzw. Ineffektivität vonMethyldopa kann auf den BetablockerMetoprolol ausgewichen werden [151].

RL 17 Antihypertonika 163

ClonidinFDA-Kategorie C.ADEC-Kategorie B3.

Clonidin ist bei der Maus erst bei materno-toxischer Dosis teratogen, nicht dagegenbei Ratte und Kaninchen. Für die Anwen-dung im ersten Trimenon liegen kaumBerichte vor. Darin sind unerwünschteWirkungen, die auf Clonidin zurückzufüh-ren wären, nicht beobachtet worden. Imdritten Trimenon verursacht ClonidinSchwellungen der Nasenschleimhaut, diebeim Neugeborenen zu Atemstörungenführen können. Auch wegen der zentraldämpfenden Wirkung ist Clonidin im drit-ten Trimenon problematisch. Nach plötzli-chem Absetzen kann es zu einer Rebound-Hypertonie kommen.

Clonidin ist auch im Rahmen einerOpioid-Entgiftung in der Schwangerschaftangewandt worden. Bei 34 Schwangerenwurden keine Hinweise auf fetalen Dis-stress bei der Entgiftung gefunden [101].

MoxonidinTierversuche haben keine Hinweise aufteratogene Wirkungen ergeben [230].Erfahrungen in der Schwangerschaft beimMenschen liegen nicht vor.

Reserpin (in Kombination mit verschiede-nen Diuretika)

FDA-Kategorie C.

Im Tierversuch verursachen Rauwolfia-Alkaloide bei hoher Dosierung eine er-höhte Embryoletalität und Fehlbildungs-rate.

Reserpin passiert die Plazenta-schranke. Eine ältere Studie erbrachte auchbeim Menschen einen Anstieg der Fehlbil-dungsrate, wobei es sich ausschließlich um

leichtere Anomalien handelte. Dies konntedurch neuere Arbeiten nicht bestätigt wer-den. Wegen der unzureichenden Datenlageist jedoch über das teratogene Risiko keinabschließendes Urteil zu fällen.

Bei 48 im Collaborative Perinatal Pro-ject identifizierten Mutter-Kind-Paaren mitReserpin-Exposition im ersten Trimenonwurden vier Fälle mit Defekten verzeich-net. Nach 475 Expositionen in der gesam-ten Schwangerschaft wurden Mikrozepha-lie (sieben Fälle), Hydronephrosis (dreiFälle), Hydroureter (drei Fälle) und Leis-tenhernie (zwölf Fälle) gefunden; die Inzi-denz dieser Missbildungen war nicht signi-fikant. Die Datenbank aus Michigan ent-hielt 15 Neugeborene nach Reserpin-Exposition im ersten Trimenon; größereMissbildungen wurden nicht beobachtet[57].

Bei Anwendung von Reserpin in derNähe zum Geburtstermin wurden beimNeugeborenen Nasenausfluss, Lethargieund Anorexie beobachtet.

2. Peripher wirksame anti-adrenerge Substanzen

PrazosinFDA-Kategorie C.ADEC-Kategorie B2.

Tierversuche ergaben keine Hinweise aufTeratogenität.

Prazosin passiert die Plazenta-schranke. Aus den wenigen Berichten überdie Anwendung in der Schwangerschaftbeim Menschen, in der Regel in Kombina-tion mit anderen Antihypertensiva, erga-ben sich keine Hinweise auf Teratogenität.


I Bedeutung der Stillzeit, Arzneimittel-einnahme, RisikoabschätzungAdolf Windorfer

1 Bedeutung der Still-zeit

[4, 12, 29, 36, 44, 74, 84, 171, 180, 215,329, 347]

Nach wie vor gilt Muttermilch als die besteund verlässlichste Ernährung für den Säug-ling in den ersten Lebensmonaten. Nach-dem jahrelang eine rückläufige Entwick-lung zu sehen war, wandten sich in denletzten 20–25 Jahren wieder vermehrtMütter dem Stillen zu. In den USA wurdezwischen 1971 und 1991 eine Zunahmevon 22% auf über 60% an stillendenMüttern beobachtet. In Österreich wurdenEnde der 80er-Jahre sogar 85% der Neu-geborenen für durchschnittlich drei bis vierMonate gestillt. In der BundesrepublikDeutschland stillten 1995 wenigstens 45%der Mütter ihre Neugeborenen in den ers-ten drei Monaten.

Die Ernährung eines Säuglings mitMuttermilch ist nicht nur verbunden miteiner eindeutigen Verminderung der kind-lichen Mortalität insgesamt, sondern auchspeziell mit der Verminderung der Häufig-keit von Infektionskrankheiten. Stillenkann wahrscheinlich auch die Entwicklungder kognitiven Fähigkeiten fördern undvermindert das Risiko von immunologischbeeinflussten Erkrankungen wie MorbusCrohn und Diabetes mellitus.

Es ist der ernährungsphysiologischeAspekt, der die Muttermilch so vorteilhaftvor anderen Milchzubereitungen macht:Das Kind erhält mit der Muttermilchgenau die Nahrung, die seinen Bedarf anEiweißen, Kohlenhydraten, Elektrolytenund Vitaminen – allerdings außer VitaminD und Vitamin A – optimal deckt. Dane-ben ist aber auch der psychologischeAspekt, nämlich das Entstehen einer gutenMutter-Kind-Bindung durch konsequentesStillen in den ersten Lebensmonaten einesKindes von herausragender Bedeutung;dieser Aspekt kann gar nicht hoch genugeingeschätzt werde, wie die moderne Bin-dungsforschung belegt. Dies bedeutet aberauch im Umkehrschluss, dass Stillen –auch bei Medikamenteneinnahme derMutter – immer gefördert werden muss, solange nicht wirkliche und nachweisbareNachteile für den Säugling entstehen.

Während die Deutsche Forschungsge-meinschaft (DFG) noch 1984 Mütternempfohlen hatte, ihre Kinder wegen derBelastung der Muttermilch mit Umweltgif-ten nicht länger als vier bis höchstens sechsMonate zu stillen, gilt diese Einschränkungmittlerweile nicht mehr, da die Mutter-milch in der Bundesrepublik Deutschlandheute deutlich geringer mit Umweltgiftenbelastet ist als noch Ende der 70er-Jahre.

2 Arzneimittel in derStillzeit

[4, 12, 17, 26, 27, 29, 35, 36, 53, 74,162, 171, 186, 205, 295, 316, 329]

Ausführliche Untersuchungen in den ver-schiedenen westlichen Industrienationenhaben ergeben, dass über 90% der stillen-den Mütter in der ersten Woche post par-tum verschiedene Medikamente erhalten.Diese Medikationen werden jedoch meistnicht fortgesetzt und spielen daher für dasStillen keine wesentliche Rolle. Eine däni-sche Studie aus dem Jahr 1999 – durchge-führt bei 16001 Frauen – belegt, dass 34%der Frauen in dem 3. Monat nach der Ent-bindung Medikamente eingenommen hat-ten. Die am häufigsten eingenommenenMedikamente waren Schmerzmittel,Abführmittel, Vitamine, Antibiotika, Anti-emetika sowie Schlaf- und Beruhigungs-mittel. In einer neuen holländischen Erhe-bung wurde sogar bei 53% der stillendenFrauen die Einnahme von Medikamentenregistriert und zwar ebenfalls vor allemSchmerzmittel (36%), Husten-Schnupfen-mittel (7%) und Antiinfektiva (14%).Diese Zahlen machen deutlich, dasssowohl Ärzte als auch stillende Mütterrelativ häufig mit der Frage nach der Ver-einbarkeit von Medikamenteneinnahmeund Stillen konfrontiert werden.

Es ist nachvollziehbar, wenn stillendeMütter unsicher sind und sich fragen, obeine Beeinflussung oder sogar GefährdungIhres Kindes durch den Übertritt einesMedikamentes vom mütterlichen Blut indie Muttermilch möglich ist. DieseBefürchtungen sind insofern verständlich,als einerseits das Zentralnervensystem des

jungen Säuglings noch nicht ausgereift istund andererseits die metabolischen sowiedie exkretorischen Funktionen von Leberund Niere in den ersten Lebenswochenihre volle Funktionsfähigkeit noch nichterreicht haben. Dadurch könnten uner-wünschte Arzneimittelkumulationen imKind sowie auch Medikamentenwechsel-wirkungen bei der gleichzeitigen Gabe ver-schiedener Medikamente eintreten, dieunter den abweichenden pharmakologi-schen Bedingungen eines Erwachsenennicht unbedingt gegeben sind.

Tatsächlich besteht aber in der Fachli-teratur, die sich kritisch mit diesem Themabeschäftigt, zunehmend ein Trend, derbesagt, dass die Vorteile der Muttermilch –und zwar sowohl in ernährungsphysiologi-scher als auch in emotionaler Hinsicht – inBezug auf die kindliche Entwicklung inden meisten Fällen überwiegen im Ver-gleich zu einer eher theoretischen Gefähr-dung durch eine Arzneimitteltherapie derMutter. Bei den meisten Medikamentenerscheinen – auf die mütterliche Dosisumgerechnet – nur wenige Prozent in derMuttermilch; nur wenige Medikamentesind daher auch als absolut kontraindiziertin der Stillperiode zu klassifizieren. Diessoll zwar keine generelle Entwarnung voreiner nicht streng begründeten medika-mentösen Therapie einer stillenden Muttersein, denn bei zahlreichen Medikamentenbesteht immer noch relativ geringes Wis-sen über eine mögliche Langzeitgefähr-dung des Kindes nach Exposition in derStillperiode.

326 Arzneimittel in der Stillzeit

3 Risikoabschätzung

3.1 Faktoren, die die Arz-neimittelkonzentrationin der Muttermilchbeeinflussen

[4, 26, 27, 29, 36, 74, 162, 180, 186,205, 273, 311, 315, 329, 332]

Die meisten der von einer stillenden Mut-ter absichtlich oder unabsichtlich einge-nommenen Fremdstoffe (Medikamente,Suchtmittel, Umweltschadstoffe) gelangenin mehr oder weniger starkem Ausmaß ausdem mütterlichen Serum in die Mutter-milch. Der Mechanismus des Übertrittesist bei der Mehrzahl der Substanzen einepassive Diffusion, für manche Stoffe istjedoch auch ein aktiver, durch Carrier ver-mittelter Transport nachgewiesen.

Das Ausmaß des Übertritts hängt vonden pharmakologischen Charakteristikader Fremdstoffe ab, vor allem von:

Plasmaproteinbindung,Ionisationsgrad,Lipophilie,Molekulargewicht,Verteilungsvolumen.

Das Ausmaß der Proteinbindung und dieFettlöslichkeit spielen bei dem Übertritteine zentrale Rolle.

Der Transport eines Medikamentesaus dem mütterlichen Plasma in die Mut-termilch wird durch eine Reihe von Struk-turbarrieren erschwert. Hierbei handelt essich um:

Kapillarendothelien,Interstitioflüssigkeit,

alveoläres Brustdrüsenepithel,Plasmamembranen.

Das Alveolarepithel stellt eine Lipidmem-bran dar, die kleine wassergefüllte Porenbesitzt, durch welche hydrophile Substan-zen mit einem Molekulargewicht vonunter 200 direkt in die Muttermilch über-treten können.

Für Stoffe mit einem Molekularge-wicht größer 200 ist der Mechanismus derpassiven Diffusion durch Epithelzellmem-branen für die Überwindung der Blut-Milch-Schranke charakteristisch. GuteLipidlöslichkeit, das Vorliegen einer nicht-ionisierten Form des Medikamentes, gerin-ges Molekulargewicht und eine niedrigePlasmaproteinbindung im mütterlichenPlasma begünstigen daher den Übertrittdes Medikamentes aus dem mütterlichenPlasma in die Muttermilch.

Ein weiterer wichtiger Aspekt ist dieEigenschaft der Muttermilch, für basischeSubstanzen als Ionenfalle zu wirken. Dader pH-Wert der Muttermilch niedriger istals der des mütterlichen Plasmas, könnendie Konzentrationen von Arzneimittelnmit alkalischen Eigenschaften in ionisierterForm in der Muttermilch höher sein als imPlasma der stillenden Mutter. Da weiterdie Muttermilch im Gegensatz zum müt-terlichen Plasma eine Emulsion mit einemFettgehalt von 3–5% darstellt, könnensich fettlösliche Medikamente in der Mut-termilch anreichern.

Besonders wesentlich für die Mengeder aus dem mütterlichen Plasma in dieMuttermilch übertretenden Substanzen istihre Konzentration im mütterlichen Blut.Dies und die bereits aufgeführten pharma-kologischen Faktoren sind die wichtigstenParameter, die später für eine Risikoab-schätzung erforderlich sind.

Bedeutung der Stillzeit, Arzneimitteleinnahme, Risikoabschätzung 327

3.2 Kindliche Faktoren, diedie Medikamentenwir-kung verstärken können

[12, 16, 29, 36, 74, 162, 180, 273, 287,295, 311, 332]

Die Bedeutung der vom Säugling mit derMuttermilch aufgenommenen Arzneimit-telmengen wird neben der Konzentrationin der Muttermilch und der Trinkmengenoch durch einige kindliche Faktorenbeeinflusst, und zwar durch

die orale Bioverfügbarkeit der Substanzbeim Kind,das Ausmaß der Proteinbindung beimKind,die hepatische Clearance z.B. durchCytochrom P450,die renale Clearance.das Verteilungsvolumen im kindlichenOrganismus.

3.3 Möglichkeiten der Risi-koabschätzung

[4, 12, 15, 16, 18, 26, 29, 36, 53, 74,162, 186, 205, 273, 287, 295, 311,332]

Das Ausmaß einer möglichen Medikamen-tenwirkung auf das gestillte Kind vorher-zusagen ist nicht unproblematisch, da eineVoraussage von kindlichen Serumkonzen-trationen – lediglich ausgehend von dermütterlichen Dosis – schwierig ist. DieSumme der Daten, d.h. die mütterlichenMedikamentenkonzentrationen sowie diephysikalisch-chemischen oder pharmako-logischen Eigenschaften der einzelnenMedikamente, lässt demnach zwar keine

direkte Schlussfolgerung in Bezug auf dieKonzentration in der Muttermilch zu,ermöglicht aber doch das Erkennen vonTendenzen, ob nämlich der Übertritt einesMedikamentes in die Muttermilch begüns-tigt oder erschwert wird.

Für die Beurteilung, ob ein Arzneimit-tel in der Stillzeit eingesetzt werden kann,gibt die Messgröße „M/P-Quotient“(Milch/Plasma-Quotient) einen gewissenAnhalt. Er wird daher oft – so auch immerwieder in diesem Buch – für eine Risikoab-schätzung herangezogen. Er gibt Auskunftüber das Ausmaß der Anreicherung oderVerdünnung einer Substanz in der Mutter-milch gegenüber dem Plasma und kanndaher dazu beitragen, die mögliche iatro-gene Dosis eines Medikamentes für eingestilltes Kind abzuschätzen. Die voneinem Kind mit der Muttermilch aufge-nommene Dosis eines Medikamentes istjedoch nur der Ausgangspunkt, denn aus-schlaggebend für den Säugling sind dieresultierenden Plasmakonzentrationen unddie pharmakodynamischen Konsequenzend.h. die oft noch verzögerte Abbau- undAusscheidungsfähigkeit des Säuglingsorga-nismus.

Eine wesentliche Unsicherheit in derRisikobeurteilung bei der alleinigen Ver-wendung des M/P-Quotienten zur Ab-schätzung der kindlichen Konzentrationeines Medikamentes ist die Annahme, dassdie Kurven der Arzneimittelkonzentratio-nen in Milch und Plasma zeitgleich undparallel verlaufen. In der Regel liegenjedoch komplexe Situationen vor, sodassMuttermilch- und Plasmakonzentrationenzeitlich nicht parallel verlaufen. Währenddie Konzentration im mütterlichen Plasmabereits abfällt, kann diejenige in der Milchnoch deutlich ansteigen, sodass identische


coffeinhaltiger Genussmittel kann dazubeitragen, die Coffeinaufnahme des Säug-lings über die Milch etwas zu reduzieren.Wenn eine Mutter regelmäßig coffeinhal-tige Getränke konsumiert, sollte dasgestillte Kind gut beobachtet werden.

Bewertung:Kategorie 2.

Rote Liste:In der Roten Liste wird eine strengeIndikationsstellung empfohlen, die Ein-nahme von Coffein jedoch nicht alsKontraindikation angesehen.Dies entspricht der eigenen Einschät-zung.

M Coffein

RL 05 Analgetika/Antirheumatika

Prinzipiell muss bei älteren nicht-steroida-len, anti-infektiösen Medikamenten auchbei ausgezeichneter analgetischer Wirkungmit einer relativ hohen Rate an gastroin-testinalen Nebenwirkungen sowie Beein-flussungen der Plättchenfunktion gerech-net werden.

Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin®) [4, 12,15, 24, 46, 53, 160, 208, 253, 329, 332,355, 369]Wegen der schnellen Hydrolyse der Acetyl-salicylsäure zu Salicylsäure im mütterli-chen Organismus ist für die Wirkung imSäugling der Salicylsäurerest ausschlagge-bend. Eine Hemmung der Thrombozyten-aggregation durch Acetylierung der Cyclo-oxygenase der Thrombozyten ist daherkaum zu erwarten. In der Muttermilch undim kindlichen Plasma wird zur Beurteilungder Salicylsäureanteil gemessen. Die Halb-wertszeit von Salicylsäure ist dosisabhän-gig. Nach analgetischen Einzeldosen(0,5 g) liegt sie bei der Mutter bei zweiStunden; die Plasmaproteinbindung be-trägt 90%. Bei Neugeborenen ist die Halb-wertszeit mehr als doppelt so lang wiebeim Erwachsenen. Im Säuglingsplasma

liegt Salicylsäure im Gegensatz zumErwachsenen nur zu 10–20% proteinge-bunden vor; dies kann auch bei anschei-nend geringen Plasmakonzentrationen ver-gleichsweise hohe Gewebekonzentrationenzur Folge haben. Der M/P-Quotient liegtbei 0,5. Ein Säugling kann nach Messun-gen 10–70% einer antipyretisch wirksa-men Säuglingsdosis über die Muttermilchaufnehmen. Ein neun Wochen alter Säug-ling besaß Salicylatkonzentrationen vonim Mittel 65 mg/l, während seine Muttertäglich 2,6 g Aspirin® einnahm. Entspre-chend sind in der Literatur hohe Dauerga-ben von Aspirin® als Kontraindikationwährend des Stillens angegeben. Ein weite-rer Bericht schildert einen 16 Tage altenSäugling mit metabolischer Azidose, des-sen Mutter alle vier Stunden 650 mg Aspi-rin® eingenommen hatte. Auch wenneinige Autoren der Ansicht sind, dass Ace-tylsalicylsäure-Dosen von weniger als 2 gpro Tag keine Effekte auf das Kind habenkönnten, wird in Großbritannien die Ace-tylsalicylsäure-Gabe an stillende Mütternicht mehr empfohlen, auch wegen destheoretischen Risikos eines Reye-Syn-droms. Unklar ist allerdings, bei welchen

RL 05 Analgetika/Antirheumatika 333

Ibuprofen (z.B. Aktren®) [4, 12, 24, 160,332, 376, 369]Die Proteinbindung liegt mit 99% sehrhoch, die Halbwertszeit beträgt zwei Stun-den, der M/P-Quotient 0,14. Ibuprofenwird vollständig durch den hepatischenMetabolismus abgebaut, sodass beimSäugling eine verlängerte Halbwertszeitmöglich ist. Insgesamt sind die pharmako-logischen Eigenschaften so, dass einegeringe Exkretion in die Muttermilchanzunehmen ist. Nach Wellhöhner sind dieunerwünschten Wirkungen dieser Sub-stanz insgesamt auf den Menschen sogering, dass Ibuprofen in zahlreichen Län-dern aus der Verschreibungspflicht entlas-sen wurde. In einer Studie an zwölf Patien-tinnen, die innerhalb von 24 Stundenjeweils 1600 mg erhalten hatten, konnteIbuprofen nicht in der Muttermilch nach-gewiesen werden. In klinischen Untersu-chungen wurden keinerlei negative Reakti-onen bei den gestillten Säuglingen beob-achtet. Neben Flurbiprofen besitzt Ibupro-fen die beste Dokumentation über dieSicherheit für das gestillte Kind währendder Stillzeit. Ibuprofen ist daher in derStillzeit als das Analgetikum der erstenWahl anzusehen.

Bewertung:Kategorie 1.

Rote Liste:Die Rote Liste rät zur strengen Indika-tionsstellung bei der Einnahme desMedikamentes in der Stillzeit.Da jedes Medikament in der Stillzeiteiner strengen Indikationsstellungunterliegen muss, entspricht die Emp-fehlung der Roten Liste der eigenenBewertung.

Indometacin (z.B. Indometacin Sandoz®)[4, 13,24, 94, 199, 253, 323, 332, 369]Die Halbwertszeit schwankt von 4–12Stunden; es besteht ein ausgeprägterentero-hepatischer Kreislauf. 85% derSubstanz werden hepatisch metabolisiertund als Glukuronid ausgeschieden. Dadiese Stoffwechselwege beim jungen Säug-ling noch nicht ausgereift sind, besteht dieMöglichkeit einer erheblichen Kumulation.Der M/P-Quotient liegt bei 0,19. In älterenLiteraturstellen wird von einem Einsatz desIndometacins während der Stillzeit abgera-ten. Diese Autoren stützen sich vor allemauf eine Fallbeschreibung aus dem Jahr1978, wonach ein sieben Tage altes Kindnach der Gabe von Indometacin an dieMutter Krampfanfälle entwickelt hatte.Allerdings wurden im Zusammenhang mitdieser Fallbeschreibung weder Milch- nochPlasmaproben des Kindes zu einer Medika-mentenkonzentrationsbestimmung ent-nommen. Untersuchungen aus dem Jahr1991 bei mehreren Frauen und ihren Kin-dern ergaben, dass nur sehr geringe Men-gen Indometacin in die Milch übergehen (s.M/P-Quotient). Bei den meisten der unter-suchten Kinder lag die Indometacin-Kon-zentration im Plasma unterhalb der Nach-weisgrenze. Bei keinem der Kinder wurdenNebenwirkungen beobachtet. Aufgrunddieser Berichte kam in den letzten Jahrendaher die Mehrzahl der Autoren zu demSchluss, dass Mütter, die Indometacin „inüblichen therapeutischen Dosen“ einneh-men, nicht entmutigt werden sollten, ihrKind zu stillen, wenn eine gute Beobach-tung des Kindes gewährleistet ist. Auch dieAmerican Academiy of Pediatrics teiltIndometacin in die Gruppe der Medika-mente ein, die „normalerweise mit demStillen vereinbar“ sind.


Wirkstoffregister

blau: Schwangerschaft (Teil A)schwarz: Stillzeit (Teil B)

A

Abacavir 111, 131, 133Abciximab 288Acamprosat 217Acarbose 139, 142Acebutolol 183, 185f., 382Aceclofenac 81, 91Acemetacin 81, 89Acenocoumarol 35Acetazolamid 256Acetylcystein 81, 144, 146, 181Acetylsalicylsäure 28f., 81, 88f., 288, 333f.Aciclovir 40, 42, 111, 129, 361Acipimox 239, 241Acitretin 204f., 207, 390Actinomycin D 296Adapalen 204, 208Adenosin 104, 107Adrenalin 167f., 196Adriamycin 298Aescin 291Ajmalin 104f.Albendazol 97Albuterol 194, 196Alcuroniumchlorid 251f.Alemtuzumab 301Alendronsäure 257Alfacalcidol 257, 292Alfentanil 80, 254f.Alizaprid 147, 149Allantoin 204, 209Allethrin 179f.Allopurinol 219, 221, 397Almotriptan 248Aloe 199, 238Alpha-Liponsäure 256Alprazolam 262, 279, 428Alprostadil 216, 235f.Alteplase 218aluminiumoxidhaltige Antazida 245

Amantadin 111, 135f., 259Ambroxol 181f.Amezinium 167f.Amfepramon 78Amidotrizoat 391Amidotrizoesäure 211f.Amikacin 109, 117, 349Amilorid 213, 215Aminobenzoesäure 204, 208Aminoglutethimid 285, 2874-(Aminomethyl)benzoesäure 160Aminopterin 2954-Aminosalicylsäure 2895-Aminosalicylsäure 246Amiodaron 104ff., 345Amisulprid 262, 273, 277Amitriptylin 261, 267f., 423Amitriptylinoxid 267Amlodipin 184, 189Ammoidin 204, 209Amorolfin 175, 179Amoxicillin 108, 112, 114, 356Amphotericin B 42, 175f., 376Ampicillin 108, 112ff., 356Amprenavir 111, 133Anakinra 81, 95Anistreplase 218f.Antazida 245–, aluminiumoxidhaltige 245Anthralin 204, 209Antihuman-T-Zell-Immunserum vom

Kaninchen 231Antithrombin III 169, 175Anti-T-Zell-Immunserum

vom Pferd 231, 234Aprotinin 160Artemether 110, 126f.Articain 241Ascorbinsäure 292Asparaginase 301Atenolol 183, 185, 382

468 Wirkstoffregister

Atorvastatin 239f.Atosiban 222, 224Atovaquon 110, 126Atracuriumbesilat 251Atropin 144, 146, 287Auranofin 81, 94Azathioprin 231ff., 402Azelainsäure 204, 208Azidocillin 108, 112Azidothymidin 132Azithromycin 109, 117, 354Aztreonam 109, 114, 355

B

Baclofen 251f., 413Bambuterol 194, 196Bariumsulfat 211f.Basiliximab 231, 234Beclometason 194, 197Benazepril 184, 191Bencyclan 137, 139Bendamustin 297Bendroflumethiazid 394Benperidol 262, 276Benproperin 181f.Benzalkoniumchlorid 210Benzbromaron 219, 221Benzoylperoxid 204, 208Benzylbenzoat 179, 379Benzylpenicillin 108, 112Beta-Acetyldigoxin 235Betacaroten 204, 210Betahistin 147f.Betamethason 201, 203Betaxolol 183, 185, 383Bethanechol 200Bexaroten 301Bezafibrat 239, 241Bifonazol 175, 178Biperiden 259f.Bisacodyl 43, 405Bismutsalze 243, 246Bisoprolol 183, 186, 191Bissulfanylpropansulfonsäure 144Bleomycin 294, 299Blutgerinnungsfaktor VIII human 161Bornaprin 259f.Brivudin 111, 130Bromazepam 262, 280

Bromhexin 181f.Bromocriptin 33, 222, 224Bromperidol 262, 276Brotizolam 226, 228Budesonid 194, 197Budipin 259f.Bufexamac 204, 210Buflomedil 216Bumetanid 213, 215Bunazosin 161, 165Bupivacain 241f., 405Bupranolol 183, 187Buprenorphin 80, 86Bupropion 217, 417Buserelin 229f.Buspiron 262, 280Busulfan 294, 297Butoconazol 379

C

Cabergolin 222, 225Calcifediol 292Calcipotriol 204, 209Calcitonin 33, 257f.Calcitriol 292Calciumfolinat 144, 146Calciumsalze 257f.Calcium-trinatrium-pentetat (DTPA) 144f.Candesartan 191Candesartancilexetil 184, 193Capecitabin 300Captopril 35, 38, 184, 190, 386Carbachol 200Carbamazepin 34ff., 150, 152ff., 366Carbimazol 282f., 430Carbocistein 181f.Carboplatin 294, 300Carmustin 294, 297Carteolol 183, 187Carvedilol 183, 187Cefaclor 108, 113, 351f.Cefadroxil 108, 114, 351Cefalexin 108, 114, 351f.Cefamandol 351Cefazolin 108, 113, 351Cefepim 108, 113Cefixim 114, 351Cefoperazon 351Cefotaxim 108, 113, 351

Wirkstoffregister 469

Cefotetan 351Cefotiam 108, 113Cefoxitin 108, 113, 351Cefpodoximproxetil 109, 114Ceftazidim 109, 113, 351Ceftibuten 109, 114Ceftizoxim 351Ceftriaxon 109, 113, 351Cefuroxim 109, 113Cefuroximaxetil 109, 113Celecoxib 81, 96, 334Celiprolol 183, 186Cephaclor 108Cephadroxil 108Cephalexin 108Cephalosporine 42Cephazolin 108Certoparin 169, 171Ceruletid 200Cetirizin 99, 101Cetrorelix 229f.Chenodesoxycholsäure 199Chenodiol 199Chinidin 104, 346Chinin 110, 125f., 362Chininsulfat 2518-Chinolinolsulfat 204f., 210Chloralhydrat 226, 228Chlorambucil 294, 297Chloramphenicol 34f., 111, 127, 358Chlordiazepoxid 262, 280Chloressigsäure 204, 209Chlorhexidin 204f.Chloroquin 43, 81, 93, 110, 124, 362Chlorphenamin 99f.Chlorpheniramin 99f.Chlorphenoxamin 99, 102Chlorpromazin 262, 273, 275, 423f.Chlorprothixen 262, 275, 424Chlorthalidon 213f., 394Choriongonadotropin 229Cicletanin 161, 166Ciclopirox 175, 379Ciclosporin 231, 233f., 402f., 437Cidofovir 111, 136Cignolin 204, 209Cilastatin 114Cilazapril 184, 191Cimetidin 243f., 407Cineol 181f.

Cinnarizin 137, 147, 149Ciprofloxacin 34, 110, 120, 352Cisatracuriumbesilat 251f.Cisplatin 294, 300, 437Citalopram 261, 264, 271, 417Citrat 78Cladribin 300Clarithromycin 109, 117f., 355Clavulansäure 109, 114Clemastin 42, 99, 102, 343Clenbuterol 194, 196Clindamycin 42, 110, 119, 353Clioquinol 204f.Clobazam 262, 280, 367, 398, 428Clobutinol 182Clodronsäure 257Clofibrat 239f.Clomethiazol 263, 281Clomifen 32f., 222f.Clomipramin 261, 264, 268Clonazepam 150, 152, 154, 278Clonidin 161, 164, 217, 374Clopidogrel 288Clorazepat 262, 280Clostridium botulinum Toxin

Typ A 251f.Clotrimazol 42, 175, 178, 379Cloxacillin 356Clozapin 262, 273, 277, 417f.Codein 80, 82, 181, 380Coffein 79, 332Colchicin 219ff., 397Colecalciferol 292Colestipol 239f.Colestyramin 239f.Colistimethat 110, 122Colistin 110, 122Corticorelin 211Cortison 201, 203Co-trimoxazol 32, 110, 121f., 359Croconazol 175, 179Cromoglicinsäure 42, 99, 194, 198, 388Cromolyn 194, 198Crotamiton 179, 209Cumarin 174, 291Cyclandelat 137, 139Cyclophosphamid 28, 294ff., 437f.Cyproheptadin 99, 102Cyproteronacetat 33, 285f., 432Cytarabin 300


D

Dacarbazin 294, 297Daclizumab 231, 234Dactinomycin 299Dalfopristin 129Dalteparin 171Danaparoid 169, 171Danazol 285f.Dantrolen 251, 253Dapson 111, 127Daunorubicin 298Deanol 263, 280Deferipron 144f.Deferoxamin 144f.Deflazacort 201, 203Dequaliniumchlorid 204f., 222f.Desfluran 254Desipramin 261, 264, 269, 426Desirudin 169, 175Desloratadin 99, 101Desmopressin 229f.Detajmiumbitartrat 104f.Dexamethason 28, 194, 197, 201f.Dexchlorpheniramin 99f.Dexibuprofen 81, 89Dexketoprofen 81, 90Dextromethorphan 181Diatrizoat 212Diazepam 152, 262, 278f., 398, 428Diazoxid 161, 166f.Dibenzepin 261, 269Dichlorphenamid 256Diclofenac 81, 89, 334f.Diclofenamid 256f.Dicloxacillin 108, 112Didanosin 111, 131f.Diethylpropion 78Diethylstilbestrol 35Digitalis 104, 108Digitalis-Antitoxin 144, 146Digitoxin 235Digoxin 235, 404Dihydralazin 161f., 165, 374Dihydrocodein 80, 83, 181

-Dihydroergocryptin 259Dihydroergotamin 167f., 248f., 411Dihydroergotoxin 137f.Dihydrotachysterol 257f.Diisopropylamin 166Diisopropylamin-dichloracetat 216

Dikaliumclorazepat 280Diltiazem 104, 106f., 184, 385Dimenhydrinat 42, 147f.2,3-Dimercapto-1-propansulfonsäure 145Dimethylfumarat 204, 208Dimeticon 43, 242, 247Dimetinden 42, 99Dinoproston 222, 224Diosmin 291Diphenhydramin 42, 147f., 181, 226, 228Dipyridamol 237f., 288Disopyramid 104f., 346Distickstoffoxid 254Distigmin 200Disulfiram 217Dithranol 204, 209DMPS 145Dobutamin 167Docetaxel 294, 300Dolasetron 147, 149Domperidon 242, 247, 406Donepezil 137f.Dopamin 167Dopexamin 235f.Dosulepin 261, 268Dothiepin 261Doxapram 79f.Doxazosin 161, 165Doxepin 261, 264, 268, 425f.Doxorubicin 294, 298, 438Doxycyclin 109, 115, 357Doxylamin 99, 101f., 226Dropropizin 181f.Duloxetin 418

E

Econazol 175, 179, 379Efavirenz 111, 134f.Eisen(III)-hexacyanoferrat(II) 144f.Eisensalze 102Eletriptan 248Enalapril 35, 38, 184, 190, 387Enfluran 254, 414Enoxacin 110, 120Enoxaparin 169f.Enoximon 235f.Entacapon 259f.Epinephrin 167f., 194, 196Epirubicin 299


Eprazinon 181f.Eprosartan 184, 193Eptifibatid 288Ergotamin 248f., 411Erythromycin 42, 109, 118, 123, 355Erythropoietin 102f.Escitalopram 261, 271Esketamin 254f.Esmolol 183, 186Esomeprazol 244Esomprazol 242Estradiol 432Etacrynsäure 213, 215Etanercept 81, 96f.Ethacridinlactat 210Ethambutol 43, 289, 435Ethinylestradiol 285f., 433Ethisteron 286Ethosuximid 150, 156, 367f.Ethylalkohol 28Ethylhydrogenfumarat 208Etidronsäure 257Etilefrin 167f.Etofenamat 81, 91Etofibrat 239, 241Etofyllinclofibrat 239, 241Etomidat 254f.Etoposid 294, 296, 298Etretinat 206

F

Famciclovir 111, 130Famotidin 43, 243f.Febuprol 199Felbamat 150, 153, 159, 368Felodipin 184, 189Fenchel 181f.Fendilin 184, 189Fenipentol 199Fenofibrat 239, 241Fenoterol 43, 194, 196, 222, 388Fentanyl 80, 84, 254f., 415f.Fenticonazol 175, 179Fexofenadin 99f.Filgrastim 231f.Flecainid 104f., 346Flucloxacillin 108, 112Fluconazol 35, 38, 175ff., 377Flucytosin 175, 178, 377

Fludarabin 300Fludrocortison 201, 203Fluindion 35Flumazenil 144, 146Flunarizin 147f.Flunisolid 194, 198Flunitrazepam 226f., 399Fluorescein 211f., 391f.Fluorid 236, 257Fluorouracil 28, 294, 299Fluoxetin 261, 264, 266, 269f., 418f.Flupentixol 262, 276, 424Fluphenazin 262, 273, 275Flupirtin 81, 86Flurazepam 226f.Flurbiprofen 412Fluspirilen 262, 280Fluticason 194, 197Fluvastatin 239Fluvoxamin 261, 270, 419Folinsäure 127Follitropin 229Folsäure 102f., 127Fondaparinux 169, 171Formoterol 194, 196Foscarnet 111, 130, 204f.Fosfomycin 111, 128Fosinopril 184, 191Frovatriptan 248Furosemid 213f., 395Fusafungin 111, 128Fusidinsäure 111, 128

G

Gabapentin 150, 159, 368Gadopentetsäure 211f., 392Galantamin 137f.Gallium 392Gallopamil 104, 107, 184Ganciclovir 36, 40, 111, 130Ganirelix 229f.Gemcitabin 294, 299Gemeprost 222, 224Gemfibrozil 239, 241Gentamicin 32, 109, 116, 350Gentianaviolett 379Ginkgo-biloba-Extrakte 137Glibenclamid 139, 143Glibornurid 139, 143


Gliclazid 139, 143Glimepirid 140, 143Glipizid 365Gliquidon 140, 143Glucagon 167Glucosaminsulfat 81, 96Glyburid 139, 143Glycerol 238Glyceroltrinitrat 237Goldsalze 335Gonadorelin 211Goserelin 229Granisetron 147, 149Griseofulvin 175f., 377Guaifenesin 181

H

Halofantrin 110, 126Haloperidol 262, 273, 276, 424f.Halothan 254, 414Harnstoff 204, 209Heparin 169, 174, 375Heparine 42Hyaluronsäure 81, 96Hydralazin 165, 374Hydrochlorothiazid 191, 213, 215, 395Hydrocodon 80, 83, 181Hydrocortison 201f.Hydrogencarbonat 78Hydromorphon 80, 83Hydroxycarbamid 301Hydroxychloroquin 81, 93, 110, 124Hydroxyzin 99, 101, 262Hypericum 266

I

Ibandronsäure 257Ibuprofen 81, 89, 336Idarubicin 299Idoxuridin 204f.Ifosfamid 294, 297Iloprost 216Imatinib 301Imipenem 109, 114, 350Imipramin 261, 268, 426Indapamid 161, 213f.Indinavir 111, 133

Indocyanin-Grün 211f.Indometacin 81, 90f., 336f.Indoramin 161, 165Infliximab 81, 97, 231, 234Insulin 139f., 364Insulinaspart 139, 141Insuline 42f.Insulinglargin 139, 141Insulinlispro 139, 141Interferon 231f.Iod 123, 125, 131 393f.Iopamidol 393Ipratropiumbromid 104, 108, 194, 197Iprazochrom 248f.Irbesartan 184, 193Irinotecan 300Isoconazol 175Isofluran 254, 414Isoniazid 43, 289, 435Isosorbiddinitrat (ISDN) 237Isosorbidmononitrat (ISMN) 237Isotretinoin 28, 204, 206f.Isradipin 184, 189Itraconazol 35, 38, 175, 177, 378

J

Johanniskraut-Extrakt 261, 266f.Josamycin 109, 118

K

Kaliumcanrenoat 213, 215Kaliumiodid 282Kanamycin 109, 115, 117Ketamin 254f., 416Ketoconazol 35, 38, 175, 177f., 379Ketoprofen 81, 90, 337f.Ketotifen 194, 198Kohle, medizinische 144f.

L

Lachgas 254Lacidipin 184, 189Lactitol 238Lactulose 43, 226, 238Lamivudin 111, 130f.


Lamotrigin 150, 159, 368f.Lansoprazol 242, 244Leflunomid 81, 94f.Lenograstim 231f.Lepirudin 169, 174Lercanidipin 184, 189Leuprorelin 229Levamisol 231f.Levetiracetam 150, 158, 369Levocetirizin 99, 101Levodopa 259Levofloxacin 110, 120Levomepromazin 262, 274Levomethadon 80, 85Levonorgestrel 433Levothyroxin 282f., 431Lidocain 104f., 241, 347, 405Lincomycin 110, 119, 354Lindan 179f., 379Linezolid 111, 129Liothyronin 282f.Lisinopril 35, 38, 184, 191Lisurid 33, 248f., 259f.Lithium 36, 38, 263, 280f., 429f.Lofepramin 261, 264, 268Lomustin 294, 297Lonazolac 81, 91Loperamid 243, 247, 408f.Lopinavir 111, 134Loprazolam 226, 228Loracarbef 109, 114Loratadin 99f., 344Lorazepam 263, 278, 280, 399Lormetazepam 227, 399Lornoxicam 81, 92Losartan 35, 38, 184, 191, 193Lovastatin 239f.Lymphoglobulin 234

M

Macrogollaurylether 225Magnesium 250Mangafodipir 211Maprotilin 261, 264, 268Mebendazol 97f., 342f.Meclizin 147f.Meclofenoxat 137, 139Meclozin 42, 147f.Medazepam 263, 280

Medizinische Kohle 144f.Medroxyprogesteron 434Mefenaminsäure 81, 91Mefloquin 111, 124f., 362Meloxicam 81, 92Melperon 262, 276Melphalan 294, 297Memantin 263, 280Menotropin 229f.Meperidin 84, 340Mephenesin 251f.Mepindolol 183, 187, 383Mepivacain 241Meptazinol 81, 86Mequitazin 99, 102Mercaptopurin 294, 299Meropenem 109, 114, 350Mesalamin 246Mesalazin 243, 246, 409Mesuximid 150, 156Metamizol 81, 87Metaproterenol 104, 108Metergolin 222, 225Metformin 139, 142f., 364Methacholin 211f.Methadon 80, 85Methanthelin 243, 245Methantheliniumbromid 245Methenamin 436Methimazol 282, 284Methocarbamol 251, 253Methohexital 254f., 415Methotrexat 28, 38, 81, 92, 294, 296, 438Methotrimeprazin 262, 274Methoxsalen 204, 209Methyldopa 42, 161ff., 375, 381Methylergometrin 222, 224Methylergonovin 224Methylphenidat 262, 278Methylprednisolon 201Methylthioniumchlorid 144, 146Methysergid 248Metildigoxin 235Metixen 259f.Metoclopramid 42, 147, 243, 246, 407Metoprolol 183, 185f., 191, 383Metronidazol 110, 122f., 359Mexiletin 104f., 347Mezlocillin 108, 113Mianserin 261, 264, 269, 426Miconazol 35, 38, 42, 175, 177, 379


Midazolam 226f., 400Midodrin 167f.Mifepriston 285, 287Miglitol 139, 142Milrinon 235Minocyclin 109, 115, 357Minoxidil 161, 166Mirtazapin 261, 269Misoprostol 243, 245Mitomycin 299Mitoxantron 299Mivacuriumchlorid 251f.Mizolastin 99, 102Moclobemid 261, 266f., 427Moexipril 184, 191Molgranostim 231f.Molsidomin 237Montelukast 194, 198Morphin 80, 82, 338Moxaverin 137, 139, 216Moxifloxacin 110, 120Moxonidin 161, 164Muromonab-CD3 231, 234Mycophenolatmofetil 231, 233

N

Nadolol 183, 185, 187, 384Nadroparin 169, 171Nafarelin 229Nafronyl 216Naftidrofuryl 216Naftifin 175, 179Nalbuphin 81, 86, 338f.Naloxon 87, 144f.Naltrexon 396Naproxen 82, 91, 339Naratriptan 248f.Natamycin 175f.Nateglinid 144Natriumaurothiomalat 82Natriumfumarat 204, 208Natriumperchlorat 282, 284Natriumpicosulfat 238Natriumthiosulfat 144, 147Nebivolol 183, 185Nedocromil 194, 198Nefopam 81, 86Nelfinavir 111, 134Neomycin 109, 116

Neostigmin 200Netaglinid 140Nevirapin 135Nicardipin 184, 188Nicergolin 137f.Niclosamid 97f., 342f.Nicotin 217Nifedipin 184, 188, 385Nifuratel 111, 128, 222Nilvadipin 184, 188Nimodipin 137, 184, 189, 385Nimorazol 222Nimustin 294, 297Nisoldipin 184, 189Nitrazepam 227, 400Nitrendipin 184, 188, 386Nitrofurantoin 32, 290, 437Nitrofurazon 293Nitroprussidnatrium 161, 166nitrous oxide 254Nitrufural 293Nizatidin 242, 244, 408Noradrenalin 167f.Norepinephrin 167f.Norethisteron 285f.Norfenefrin 167f.Norfloxacin 34, 110, 120Norgestrel 433Nortriptylin 261, 269, 427Noscapin 181f., 381Nystatin 42, 175f., 379

O

Obidoxim 144, 146Octenidin 210, 293Octreotid 231Ofloxacin 110, 120, 353Olanzapin 262, 273, 277, 419Olmesartanmedoxomil 184, 193Olsalazin 243, 247, 409Omeprazol 242, 244Ondansetron 147, 149Opipramol 261, 264, 269Orciprenalin 104, 108Orcteotid 229Orlistat 78Ornithinaspartat 226Orphenadrin 251, 253Oseltamivir 111, 136, 361


Oxaceprol 82, 94Oxacillin 108, 113Oxaliplatin 294, 300Oxazepam 279, 429Oxcarbazepin 150, 152f., 155Oxiconazol 175, 179, 379Oxilofrin 42, 167Oxprenolol 183, 187, 384Oxybutynin 290Oxycodon 80Oxytetracyclin 109, 115Oxytocin 229f.

P

Paclitaxel 294, 300Pamidronsäure 257Pancuronium 413Pancuroniumbromid 251f.Pantoprazol 242, 244Para-Aminosalicylsäure 289Paracetamol 42, 82, 87, 339f.Paromomycin 109, 117Paroxetin 261, 264, 271, 420Pefloxacin 34Penbutolol 183, 187Penciclovir 204f.Penfluridol 273Penicillamin 82, 95Penicillin 42, 356– G 112– V 108, 112, 356Pentaerythrityltetranitrat 237Pentamidin 111, 128Pentazocin 80, 84Pentosanpolysulfat 169, 171Pentoxifyllin 216Pentoxyverin 181f., 381Perazin 262, 275Perindopril 184, 191Permethrin 179f.Perphenazin 262, 273, 275, 425Pethidin 80, 84, 340Phenazon 82, 87Phenobarbital 34ff., 150, 152ff., 366, 370Phenoxymethylpenicillin 108, 112Phenprocoumon 35, 169, 174, 376Phenylbutazon 340f.Phenylpropanolamin 78Phenytoin 34ff., 150, 152f., 155f., 366, 370

Pholedrin 167f.Physostigmin 144, 146Phytomenadion 144, 146, 160Phytonadion 144, 146, 160Pimozid 262, 277Pindolol 183, 187Pioglitazon 140, 144Pipamperon 262, 276Pipazetat 42Pipemidsäure 110, 120Piperacillin 108, 113Piperonylbutoxid 179f.Piracetam 137f.Pirenzepin 243, 245Piretanid 213, 215Piribedil 216Piritramid 81, 84Piroxicam 82, 92, 341Plasmaproteine vom Kaninchen 231, 235Podofilox 204, 209Podophyllotoxin 204, 209Policresulen 222f.Polidocanol 225Polymyxin B 110, 122Povidon-Iod 210, 222, 293, 390Prajmaliumbitartrat 104f.Pramipexol 260Pravastatin 239f.Prazepam 263, 280Praziquantel 97f., 342f.Prazosin 161, 164Prednisolon 201f.Prednison 201f., 389Pridinol 251, 253Primidon 150, 152ff., 366, 371Probenecid 219, 221Procain 241f.Procarbazin 294, 297Prochlorperazin 273Procyclidin 259f.Proguanil 43, 111, 125Promazin 262, 275Promethazin 262, 274Propafenon 105Propanolol 183, 185, 187, 384Propicillin 108, 112Propofol 254f., 415Propylthiouracil 282, 284, 431Propyphenazon 82, 87Prostaglandin E1 216Protamin 144, 147, 160


Prothipendyl 262, 276Protionamid 289Protirelin 211Pyrantel 97, 99, 343Pyrazinamid 289, 436Pyrethrum-Extrakt 380Pyridostigmin 200, 389Pyrimethamin 111, 126, 363Pyritinol 137f.Pyrviniumembonat 97, 99

Q

Quetiapin 262, 273, 277, 420f.Quinagolid 222, 225Quinapril 184, 191Quinupristin 111, 129

R

Rabeprazol 242, 245Ramipril 35, 38, 184, 191Ranitidin 43, 243f., 408Reboxetin 261, 272Remifentanil 81, 254f.Repaglinid 140, 144Reserpin 161, 164, 375Reteplase 218Retinol 291Reviparin 171Ribavirin 111, 136Rifabutin 111, 127Rifampicin 289, 436Riluzol 256Rimexolon 201, 203Risedronsäure 257Risperidon 262, 273, 276, 422Ritodrin 43Ritonavir 111, 134Rituximab 301Rivastigmin 137f.Rizatriptan 248Rocuroniumbromid 251f.Ropinirol 259f.Ropivacain 241f.Rosiglitazon 140, 144Roxithromycin 109, 118

S

Salazosulfapyridin 32Salbutamol 194, 196, 388Salicylsäure 204, 208Salmeterol 194, 196Saquinavir 111, 134Scopolamin 147, 149Secretin 211f.Selegilin 259f.Selen 250Selendisulfid 204, 209sennahaltige Laxanzien 404Sertaconazol 175, 179Sertalin 421Sertralin 261, 272Sevofluran 254Silibinin 144, 147, 226Simethicon 242, 247Simvastatin 239Sirolimus 231, 234Somatorelin 211Somatostatin 33, 229f.Somatropin 229f.Sotalol 104, 106, 348Spectinomycin 109, 117Spiramycin 109, 118Spirapril 184, 191Spironolacton 33, 213, 215, 395Stavudin 111, 131ff.Steinkohlenteer 204Stickoxydul 254St. John’s wort 266Streptokinase 218f.Streptomycin 109, 115f., 350Sucralfat 42, 243, 245f.Sufentanil 81, 254f.Sulbactam 109, 114, 356Sulfadiazin 110, 120Sulfadoxin 126Sulfadoxin-Pyrimethamin 125f.Sulfamethizol 120Sulfamethoxazol 110, 120f., 359Sulfapyridin 32Sulfasalazin 82, 95f., 243, 247, 410Sulpirid 147, 149, 262, 277Sulproston 222, 224Sultamicillin 109, 114Sultiam 150, 159Sumatriptan 248, 411f.


Suxamethonium 413Suxamethoniumchlorid 251

T

Tacalcitol 204, 208Tacrolimus 231, 234, 403Talinolol 183, 186Tamoxifen 34, 285, 287Taurolidin 111, 128Tazaroten 204, 208Tazobactam 108, 113Technetium 99m 394Teicoplanin 110, 122Telithromycin 111, 128Telmisartan 184, 193Temazepam 226, 228, 400Temozolomid 294, 297Tenecteplase 218Teniposid 294, 298Terbinafin 175, 178, 378Terbutalin 194, 196, 388Terfenadin 99f., 344f.Terlipressin 229f.Tetracosactid 229Tetracyclin 109, 115, 358Tetrazepam 251f.Thalidomid 10, 26, 28f., 36, 39Theophyllin 42, 194, 198f., 387Thiamazol 282, 284Thiopental 254f., 414f.Thioridazin 262, 273, 275Thiotepa 294, 297Thiothixen 273Thyrotrophin 211Thyrotropin 211L-Thyroxin 33, 283Tiagabin 158Tiaprid 259, 261Tiaprofensäure 82, 91Ticarcillin 356Ticlopidin 288Tigabin 150Tilidin 81, 87Tiludronsäure 257f.Timolol 256f.Tinidazol 123Tinzaparin 169, 171Tioconazol 175, 179, 379Tioguanin 300

Tiotropium 194, 197Tirofiban 288Tizanidin 251, 253Tobramycin 109, 117Tocainid 104f., 348Tolbutamid 365Tolnaftat 175Tolperison 251, 253Topiramat 150, 153, 159, 371f.Topotecan 301Torasemid 213f.Tramadol 81, 86Trandolapril 184, 191Tranexamsäure 160Transcalcifediol 292Tranylcypromin 262, 266f.Trapidil 237Trastuzumab 301Trazodon 262, 272, 421f.Treosulfan 297Tretinoin 204, 208, 301Triamcinolon 201, 203Triamteren 213, 215Triazolam 226f.Tribenosid 291Trifluoperazin 272f.Triflupromazin 147, 149, 273Trihexyphenidyl 259f.Trimethoprim 110, 120f., 359f.Trimipramin 262, 264, 268Triprolidin 345Triptorelin 229f.Trofosfamid 294, 297Tromantadin 204f.Tropisetron 147, 149Troxerutin 160L-Tryptophan 228Tryptophan 262Tulobuterol 194, 196

U

UDCA 199Urapidil 161, 165Urofollitropin 229Urokinase 218f.Ursodesoxycholsäure 199Ursodiol 199


V

Valaciclovir 111, 130Valproinsäure 34ff., 150, 152, 156ff., 372Valsartan 35, 38, 184, 193Vancomycin 110, 122, 360Vecuroniumbromid 251f.Venlafaxin 262, 272, 422f.Verapamil 104, 107, 184, 188, 386Vigabatrin 150, 152, 158, 373Viloxazin 262Vinblastin 294, 298Vincamin 137, 139Vincristin 294, 296, 298Vindesin 294, 298Vinorelbin 294Vinpocetin 137f.Vitamin A 291Vitamin B12 102, 104Vitamin C 292Vitamin D 292Vitamin K1 144, 146, 160

W

Warfarin 35, 169, 172, 174, 376Wismutsalze 243, 246

X

Xantinol 138Xantinolnicotinat 137, 239, 241Xipamid 213f.

Z

Zalcitabin 111, 131f.Zaleplon 226, 228Zanamivir 111, 136, 361Zidovudin 111, 131f.Zileuton 194, 198Zink 250Zoledronsäure 257f.Zolmitriptan 248f.Zolpidem 228, 401Zonisamid 373Zopiclon 226, 228, 401Zotepin 262, 276Zuclopenthixol 262, 275


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