I. Methodik - Universität Heidelberg · 5. Übergangsmetallkatalysierte CC-Bindungsknüpfung 5.1....
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Prof. Dr. D. Menche Cyclusvorlesung "Chemie der Aliphaten und Heteroaliphaten " OCI, INF 270, Tel.: 54 6207 I. Methodik 1. Retrosynthetische Analyse - Werkzeug des Organischen Synthetikers 1.1. "Synthesestrategie" - Allgemeine Überlegungen 1.2. Prinzip der retrosynthetischen Analyse (Retrosynthese) 1.3. Polarität von Bindungen, polare Reaktivität 1.4. Nichtpolare Reaktivität (Radikale, Metallorganik, Cycloadditionen,
Spaltungsreaktionen
2. Oxidation und Reduktion 2.1. Einleitung (Allgemeines, Oxidationsstufen, Verweis auf bekannte Verfahren:
Ozonolyse, Baeyer-Villiger Oxidation, ) 2.2. Ausgewählte Oxidationsmethoden 2.2.1. Oxygenierung von Alkenen 2.2.1.1. Epoxidierungen (Sharpless, Jacobsen, Substratkontrolle) 2.2.1.2. Dihydroxylierungen (cis-, anti-, Sharpless) 2.2.1.3. Wacker, Saegusa (Tsuji) Oxidation 2.2.1.4. Allylische Oxidation 2.2.2. Oxidationen von Alkoholen (Swern, Dess-Martin, TEMPO-BAIB) 2.2.3. Oxidationen von Aldehyden (Pinnick Oxidation) 2.2.4. Oxidative Spaltungen (u.a. Periodat) 2.3. Ausgewählte Reduktionsmethoden 2.3.1. Übersicht 2.3.2. Reduktion von C-C Mehrfachbindungen 2.3.3. Reduktion von C-Heteroatom-Mehrfachbindungen 2.3.3.1. Reduktion von C=O-Bindungen (CBS, Noyori, Reduktionen von β-
Hydroxyketonen) 2.3.3.2. Reduktion von Iminen, Reduktive Aminierung 2.3.4. Reduktive Spaltungen – Das Entfernen von Funktionalitäten
3. CH-Acidität als Schlüssel zur Knüpfung von CC-Bindungen 3.1. Carbanionen 3.1.1. Enolate 3.1.2. Alkylierung von Enolaten 3.1.3. N-Analoga (Imine, Enamine, Hydrazone) 3.1.3. Aldol-Reaktionen 3.1.3.1. Auxiliarvermittelte Aldol-Reaktionen 3.1.3.2. Substratkontrollierte Aldol-Reaktionen
4. Reaktionen an der Carbonylgruppe 4.1. Metallorganische Reagenzien 4.1.1. Allgemeines 4.1.2. Lithiumorganische Verbindungen 4.1.3. Magnesiumorganische Verbindungen 4.1.4. Zinkorganische Verbindungen 4.1.5. Silicium- und zinnorganische Verbindungen 4.1.6. Bororganische Verbindungen 4.1.7. Kupferorganische Verbindungen 4.2. Wittig-Reaktion und Verwandte (HWE, Tebbe, McMurry, Schwefel-Ylide) 4.3. Organokatalyse
5. Übergangsmetallkatalysierte CC-Bindungsknüpfung 5.1. Grundlagen (Ligandenklassen, Oxidationsstufen, Elektronenzählen, 18-
Elektronenregel) 5.2. Allgemeine Mechanismen (Oxidative Addition, Reduktive Eliminierung,
Transmetallierung, β-Hydrid-Eliminierung) 5.3. Reaktionen 5.3.1. Wacker Oxidation, Saegusa (Tsuji) Oxidation: siehe oben 5.3.2. Kreuzkupplungsreaktionen (Negishi, Stille, Suzuki, Sonogashira, CO-Insertion,
Heck Reaktion), selektive Reaktionen von Dihalogeniden 5.3.3. π-Allylpalladiumspecies 5.3.4. Carbene (Titancarbene, Olefinmetathese, Enin-Metathese) 5.3.5. Cobaltvermittelte Reaktionen (Pauson-Khand-, Nicholas-, Vollhardt-Reaktion) 5.3.6. Chromvermittelte Reaktionen (Nozaki-Hiyama-Kishi, Takai)
6. Pericyclische Reaktionen 6.1. Einführung (Grenzorbitale, Woodward-Hoffmann Regeln) 6.2. Reaktionstypen (Cycloadditionen, Elektrocyclische Reaktionen) 6.3. Sigmatrope Umlagerungen 6.4. En-Reaktionen
7. Reaktive Intermediate 7.1. Carbenium-Ionen (Polyen-Cyclisierungen, Epoxid-Umlagerungen, Wagner-
Meerwein) 7.2. Carbene (Cyclopropanierungen, Rh-Carbenoide) 7.3. Radikale (Baldwin-Regeln, Tandem-Radikalcyclisierungen 7.4. Photochemische Reaktionen ([2+2], Paternò-Büchi)
II Anwendung: Totalsynthese 8.1. Allgemeine Einführung
(Allgemeine Prinzipien, Komplexität der Planung, Sinnvolle Ansätze 8.2. Ringschlussreaktionen
(Diels-Alder: Indanomycin, RCM: Ircinal, Suzuki-Miyaura: Phomactin D, Heck: Galanthamine)
8.3. Symmetrie-basierte Ansätze (Carpanon, Griseofulvin)
8.4. Versteckte und maskierte Funktionalitäten (Einführung, Lycopodin, allgemeine Tipps)
8.5. Intramolekularisierung, Verbrückung (Si-Brücken, B-Brücke, [2+2]-Reaktion: Precapnelladien)
8.6. Tandemprozesse (Modifizierte Aldol Reaktion, Tandem Michael-Aldol Reaktion, Modifizierte Wittig/Claisen Tandem Reaktion, Routiennocin)
8.7. Multicomponenten-Reaktionen (Strecker Reaktion, Hantzsch Dihydropyridin Synthese, Passerini-Reaktion, Ugi-Reaktion, Grieco Dreikomponenten-Kupplung, Domino Michael/Aldol Reaktionen, Crixivan, Hydrastatin)
8.8. Iterative Reaktionsansätze (Polyfuransynthese, Molekulare Leiter, Brevetoxin, Collarene, Dendrimere, Peptide, Polyketide)
8.9. Biologische Methoden in der Synthese (Syntheseprobleme und deren Lösung, Syntheseplanung)
8.10. Biomimetische Synthese (Einleitung, Protodaphniphyllin)
Lehrbuchempfehlungen: 1) F. A. Carey, R. J. Sundberg, Organische Chemie – Ein weiterführendes Lehrbuch,
VCH Weinheim 1995.
2) R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Spektrum, 2003 (2. Aufl.).
3) M. B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, J. Wiley & Sons New York 2001. (eher Nachschlagewerk, kein Lehrbuch)
4) S. Warren, Organische Retrosynthese, Teubner, 1997.
5) S. Warren, Organic Synthesis – The Disconnection Approach, Wiley, 1982.
6) S. Warren, Workbook for Organic Synthesis – The Disconnection Approach, Wiley, 1982.
7) T. Wirth, Syntheseplanung – aber wie?, Spektrum, 1998.
8) C. L. Willis, M. Wills, Syntheseplanung in der Organischen Chemie, VCH, 1997.
9) J. Fuhrhop, G. Li, Organic Synthesis, VCH, 2003.
10) K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in Total Synthesis, VCH, 1995 11) K. C. Nicolaou, S. Snyder, Classics in Total Synthesis II, VCH, 2002 12) Jie Jack Li, Name Reactions, Springer, 2004
13) Bradford P. Mundy et al., Name Reactions & Reagents in Org. Synthesis, Wiley, 2005.
14) T. Hudlicky, J. W. Reed, The Way of Synthesis: Evolution of Design and Methods for Natural Products, 2007
15-17) Organic Synthesis Workbook I, II and III (2000-2006)
Chemie der Aliphaten und Heteroaliphaten
- Cyclusvorlesung -
Sommersemester 2008
Professor D. MencheOCI, INF 270, Tel.: 54 6207, email: [email protected]
Universität Heidelberg
Organisatorisches:
Zeiten: Di: 11:15 bis 12:00, Do: 8:15 bis 9:00
Kontakt: OCI, Tel.: 54 6207, email: [email protected]
Folien: können von mir erhalten werden, bitte email an mich; bzw überhomepage (in Vorbereitung)
Skript: wird am Ende per email verteilt bzw. über homepage (in Vorbereitung)
Übungen: Pro Vorlesung jeweils 1 Übung; wird am Anfang derFolgestunde besprochen
Inhalt:
I. Methodik: Wichtige Reaktionen
II. Anwendung: Totalsynthese
Motivation: Naturstofftotalsynthese
OO
O
O
OH
OH
S
NH3C
Epothilon
B
A
O
OO
HO
OMe
OO
O
OH
Cl
AcO
O
O
AcO
HO
HO
OHOH
OHH
OF
C
D
E
Spongistatin 1 (Altohyrtin A)
HO
OH
MeO
N
SO
HN
O
O O
Archazolid
• Beeindruckende Totalsynthesen all dieser Verbindungen
• 91% Zuwachs an publizierten Totalsynthesen innerhalb der letzten 10 Jahre
Strukturelle Komplexität von Aliphaten
Amycolatopsis sp.
x-ray
Staph. aureus
WirkmechanismusScreening
Natur- und Wirkstoffe
- Natural products exhibithigher chemical diversitythan combinatorial libraries
J. Chem. Inf. Comp. Sci. 2003, 43, 218.
- During last two decades: more than 60% of new drugs are derived from natural products
J. Nat. Prod. 2003, 66, 1022
Kombinatorische Chemie
Naturstoffe
Pharmazeutika
OO
O
O
OH
OH
S
NH3C
OO
HN
O
OH
OH
S
NH3C
Kultivierung
Pharmazeutische Industrie:22.10.07: Zulassung in den USA
als Mittel gegen BrustkrebsProduktion
MedizinischeChemie
IsolierungStruktur
IXEMPRA® (Antikrebsmittel)
Wirkmechanismus
Target-Bindung
Screening
Bodenbakterium:Sorangium Cellulosum
x-ray
Epothilon B
Motivation: Natur- und Wirkstoffe
3 Stufen
G. Höfle, H. Reichenbach, in: Anticancer Agents from Natural Products, 2005, 413.K. H. Altmann, J. Gertsch, Nat. Prod. Rep. 2007, 24, 327.
http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01732.html
Motivation: Synthese eines Derivates (Schering)
OO
O
O
OH
OH
S
NH3C
36 g !!!22 Stufen
0.9 % Ausbeute
Epothilon B
x-ray
=
U. Klar, B. Buchmann, W. Schwede, W. Skuballa, J. Hoffmann, R.B. Lichtner, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7942.
Vorgeschlagene Route sollte konvergent, flexibel und leicht modifizierbar sein
• Diversifikation in später Stufe für modularen Zugang zu Analoga
• Identifizierung einer vielversprechenden und flexiblen finalen Strategie
HO
OH
MeO
N
SO
HN
O
O O
?
Lehrinhalt: Synthese
HO
OH
MeO
N
SO
HN
O
O O
?
Lehrinhalt: Synthese
Vorgeschlagene Route sollte konvergent, flexibel und leicht modifizierbar sein
• Diversifikation in später Stufe für modularen Zugang zu Analoga
• Identifizierung einer vielversprechenden und flexiblen finalen Strategie
HO
OH
MeO
N
SO
HN
O
O O
?
Lehrinhalt: Synthese
Vorgeschlagene Route sollte konvergent, flexibel und leicht modifizierbar sein
• Diversifikation in später Stufe für modularen Zugang zu Analoga
• Identifizierung einer vielversprechenden und flexiblen finalen Strategie
HWE
Heck
HWE-Reaktion
Veresterung / Macrolactonisierung
asymmetrische C=O-Addition / Epoxid Öffnung (Sharpless)
Kreuzkupplung cis-selektive Wittig-Rkt(Still-Gennari, Ando)anti-Aldol
anti-Aldol
syn-Aldol
anti-Aldol
chiral pool
HO
OH
MeO
N
SO
HN
O
O O
HWE
O
OPMB
N
SO
HN
O
OH
TBS
OP(OMe)2
O O
MeO
I
Heck
HWE-Macrocyclisierung
HOP(OEt)2
O O
Vorgeschlagene Route sollte konvergent, flexibel und leicht modifizierbar sein
• Diversifikation in später Stufe für modularen Zugang zu Analoga
• Identifizierung einer vielversprechenden und flexiblen finalen Strategie
Lehrinhalt: Synthese
OPMBO
4 steps
OBzO Cy2BCl
85-99% ds > 20:1
OH OPMBOBzO
AKHMDS, 18-c-6
+ 1. TBSOTf2. LiBH43. NaIO4
85%(3 steps)
OTBS OPMBO
87% ds > 20:1
OTBS OPMBMeO
P(OCH2CF3)2
O O
MeO O
OTBS OPMB
O
1. DiBAl-H2. MnO2
86%(2 steps)
86% (2 steps)
OTBS OPMB1. A, KHMDS, 18-c-62. DiBAl-H OH
HWE
54% (9 steps)
? ??
?
?
?
?
Lehrinhalt: Synthese
OPMBO
4 steps
OBzO Cy2BCl
85-99% ds > 20:1
OH OPMBOBzO
AKHMDS, 18-c-6
+ 1. TBSOTf2. LiBH43. NaIO4
85%(3 steps)
OTBS OPMBO
87% ds > 20:1
OTBS OPMBMeO
P(OCH2CF3)2
O O
MeO O
OTBS OPMB
O
1. DiBAl-H2. MnO2
86%(2 steps)
86% (2 steps)
OTBS OPMB1. A, KHMDS, 18-c-62. DiBAl-H OH
HWE
54% (9 steps)
Lehrinhalt: Synthese
I O
1. NaH, CHI3, Et2O, 50 °C2. KOH, EtOH/H2O (3/1), 100 °C MnO2, Et2O
c-Hex2BOTf,Et3N
Ag2O, MeI
96 %
ONBn SO2Mes
MePh O
O
I
HO
ON
Bn SO2Mes
PhMe
O
I
MeO
ON
Bn SO2Mes
PhMe
Me CO2Et
CO2Et
CO2HI
Me
77 %I OH
LiAlH4, Et2O
80 %
96 %
91%
MeP(OEt)2
OBuLi,
P(OEt)2
O O
MeO
I
42%(4 steps)
(ds > 20:1)
40 g
1. LiAlH42. DMP3.
4. DMP
?
?? ? ?
?
?
Lehrinhalt: Synthese
I O
1. NaH, CHI3, Et2O, 50 °C2. KOH, EtOH/H2O (3/1), 100 °C MnO2, Et2O
c-Hex2BOTf,Et3N
Ag2O, MeI
96 %
ONBn SO2Mes
MePh O
O
I
HO
ON
Bn SO2Mes
PhMe
O
I
MeO
ON
Bn SO2Mes
PhMe
Me CO2Et
CO2Et
CO2HI
Me
77 %I OH
LiAlH4, Et2O
80 %
96 %
91%
MeP(OEt)2
OBuLi,
P(OEt)2
O O
MeO
I
42%(4 steps)
(ds > 20:1)
40 g
1. LiAlH42. DMP3.
4. DMP
Lehrinhalt: Synthese
CO2Et
OBr
N
STBSO
OH
OH2N
OH
OHO
68%
NH2
OTBSO
1. SOCl2, MeOH2. NH3 / MeOH3. TBSClHNO2
Laweson-Reagenz
NH2
STBSO
CO2Et
1. TBAF2. Carbonyl- diimidazol 3. NH2Me4. DiBAl-H
B(Ipc)21.2. TESCl N
SO
HN
O
ON
SO
HN
O
OTES
64% 97%
79%
57%56%(ds > 20:1)
? ?
?
Lehrinhalt: Synthese
CO2Et
OBr
N
STBSO
OH
OH2N
OH
OHO
68%
NH2
OTBSO
1. SOCl2, MeOH2. NH3 / MeOH3. TBSClHNO2
Laweson-Reagenz
NH2
STBSO
CO2Et
1. TBAF2. Carbonyl- diimidazol 3. NH2Me4. DiBAl-H
B(Ipc)21.2. TESCl N
SO
HN
O
ON
SO
HN
O
OTES
64% 97%
79%
57%56%(ds > 20:1)
Lehrinhalt: Synthese
OTBS
O
I
MeO
PMBO
N
SO
HN
O
OH
O
PMBO
O
MeO
N
SO
HN
O
OH
TBS
O
O
MeO
N
SO
HN
O
O
TBS
P(OEt)2O
O
DCC, DMAP
HOP(OEt)2
O O
(95%)2. DDQ, ph7-Puffer (82%)3. Swern (67%)
Heck
56%+
1.
O H
O
PMBO
TBS
O
H+
aldol-condensation
O
MeO
I
HO
OH
MeO
N
SO
HN
O
O O
Archazolid A
1. NaH2. (S)-CBS, BH33. HF/pyridin
Menche, D.; Hassfeld, J.; Li, J.; Rudolph, S. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6100-6101.
?
?
??
Lehrinhalt: Synthese
OTBS
O
I
MeO
PMBO
N
SO
HN
O
OH
O
PMBO
O
MeO
N
SO
HN
O
OH
TBS
O
O
MeO
N
SO
HN
O
O
TBS
P(OEt)2O
O
DCC, DMAP
HOP(OEt)2
O O
(95%)2. DDQ, ph7-Puffer (82%)3. Swern (67%)
Heck
56%+
1.
O H
O
PMBO
TBS
O
H+
aldol-condensation
O
MeO
I
HO
OH
MeO
N
SO
HN
O
O O
Archazolid A
1. NaH2. (S)-CBS, BH33. HF/pyridin
Menche, D.; Hassfeld, J.; Li, J.; Rudolph, S. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6100-6101.
Lehrinhalt: Synthese
Lehrinhalt: 2D-Analytik von Aliphaten
DAD UV-Signal = 280 nm (10 nm)8
Apicularen AApicularen B
Column 125 x 2 mm, Nucleosil 120-5-CSolvent A: WaterSolvent B: Methanol50 % B 65 % B at
1 8
0 - 4 min, to 10 minFlow = 0.3 ml/min, Temp. = 40 °C
DAD UV-Signal = 280 nm (10 nm)8
Apicularen AApicularen B
Column 125 x 2 mm, Nucleosil 120-5-CSolvent A: WaterSolvent B: Methanol50 % B 65 % B at
1 8
0 - 4 min, to 10 minFlow = 0.3 ml/min, Temp. = 40 °C
A production of up to 4 mg/L of each apicularen was observed in shaken cultures
160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
1 19 3
23
7
21
5
18
22
2 6
20
4
17 15
9 13
11
1012 14 16
24 25
8
acet
one-
d 6
4.0 3.0 2.0 1.0
9.0 8.0 7.0 6.0
NH 3-OH 22
5
18
21
4
6
23
20
15
17
13 11 911-OH
8a 8b
16
24
10a14a
12a
14b12b
10b
25*
*
*
*
* = acetone-d /H O6 2
~
O
O
OHOMe
OH
CH3CH3HO
CH3 CH3
OH CH3 OH CH3
OH
O
OH???
??
?
? ?
? ? ? ?
212 = 4096 mögliche Diastereomere !
Lehrinhalt: 3D-Analytik von Aliphaten
1.87 1.86 1.85 1.84 1.83 1.82 1.81 1.80 1.79 1.78 1.77 1.76 1.75 1.74 1.73 1.72Chemical Shift (ppm)
0
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
0.07
0.08
Nor
mal
ized
Inte
nsity
5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5F2 Chemical Shift (ppm)
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
F1 C
hem
ical
Shi
ft (p
pm)
13
13158a
10b12b
8a15 14b10b
O
Hb
H
Hb
Ha H
Hb
Ha
HO
Ha
H H
H
HOH
HO
OH
H
H
Hb
a
8
9
10
11
12
13
15
NOE coupling 7.1 - 10.8 Hz
14b
12b
11 9
Lehrinhalt: Chromatographie von Aliphaten, z.B.:
SeperationEtOAc/H2O
H2O
Soil sample Shaking Flask
Fermentation
Filtration of XAD-16
Elution with MeOH Sephadex LH-20
Prep. HPLC Archazolid A, Band further natural products
From the Alpine region: Hochobir,Karawanken (Austria)
Literatur1) F. A. Carey, R. J. Sundberg, Organische Chemie – Ein weiterführendes Lehrbuch, VCH
Weinheim 1995.2) R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Spektrum, 2003 (2. Aufl.).3) M. B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, J. Wiley & Sons New York
2001. (eher Nachschlagewerk, kein Lehrbuch)4) S. Warren, Organische Retrosynthese, Teubner, 1997.5) S. Warren, Organic Synthesis – The Disconnection Approach, Wiley, 1982.6) S. Warren, Workbook for Organic Synthesis – The Disconnection Approach, Wiley, 1982.7) T. Wirth, Syntheseplanung – aber wie?, Spektrum, 1998.8) C. L. Willis, M. Wills, Syntheseplanung in der Organischen Chemie, VCH, 1997.9) J. Fuhrhop, G. Li, Organic Synthesis, VCH, 2003.10) K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in Total Synthesis, VCH, 199511) K. C. Nicolaou, S. Snyder, Classics in Total Synthesis II, VCH, 200212) Jie Jack Li, Name Reactions, Springer, 200413) Bradford P. Mundy et al., Name Reactions & Reagents in Org. Synthesis, Wiley, 2005. 14) T. Hudlicky, J. W. Reed, The Way of Synthesis: Evolution of Design and Methods for
Natural Products, 200715-17) Organic Synthesis Workbook I, II and III (2000-2006)
Empfehlungen
1) Nutzen Sie die Chance, denken und arbeiten sie mit ! 2) Machen Sie die Übungen !3) Erarbeiten Sie sich das Wissen selbstständig, lesen Sie Literatur !!4) Arbeiten Sie mit den Übungsbüchern: Organic Synthesis Workbook 1-3 !!4) Suchen Sie den Kontakt, Fragen Sie mich !5) Bitte um Feedback zur Vorlesung (Neues VL-Konzept, erste Vorlesung etc)