ICH Q8: Pharmaceutical Development

Dr. Armin KnappLeiter der Entwicklungskoordination

Losan Pharma GmbH

Neuenburg, Deutschland

Fachgruppe Pharma und Chemie der SAQ

Olten, 28.06.2006

Vom Wirkstoff zur Galenischen Form

Gliederung des Vortrags

1. ICH

2. ICH Q 8

3. Entwicklungsstrategien

4. Pharmazeutische Entwicklung

5. Wirkstoffe

6. Hilfsstoffe

7. Formulierungsentwicklung

8. Prozessentwicklung

9. Prozesssteuerung

ICHInternational Conference on Harmonisation of Technical Requirements

for Registration of Pharmaceuticals for Human Use

ICH ist eine gemeinsame Initiative von Zulassungsbehörden und der Industrie als gleichwertige Partner in der wissenschaftlichen und technischen Diskussion von Prüfmethoden, die erforderlich sind, um die Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit von Arzneimitteln sicherzustellen und zu beurteilen.

Richtlinien zur Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit und zu multidisziplinären Themen:

Q = Quality Topic, S = Safety Topic,

E = Efficacy Topic, M = Multidisciplinary Topic

ICHIn der CH

• IFPMA International Federation of Pharmaceutical ManufacturersAssociations, Genf (Harvey E. Bale Jr., Odette Morin)

• diese betreibt das ICH Sekretariat in Genf (Odette Morin)

• EFPIA European Federation of Pharmaceutical Industry and Associations (u.a. Societé Suisse des Industries Chimiques)

• EFTA Observer: Petra Doerr, Bern, Swissmedic

• WHO Observer: Lembit Rägo, Genf

Zusammenhängevon ICH - Richtlinien

Multidisciplinary Topics (M):•ICH M4: Common Technical Document (CTD) format

Quality Topics (Q):• ICH Q 8: Pharmazeutische Entwicklung

• ICH Q 9: Risikomanagement

• Ich Q 10: Qualitätssysteme

ICH Q 8: Pharmazeutische EntwicklungEinführung

• Zielstellung:

• vorgeschlagener Inhalt von 3.2.P.2 (Pharmazeutische Entwicklung) des Zulassungsdossiers im CTD-Format (Common TechnicalDocument)

• Vorstellung von Wissen, das durch wissenschaftliche Methoden und durch Qualitätsrisikomanagement (Quality Risk Management) bei der Entwicklung eines Produkts und seines Herstellverfahrensgewonnen wurde.

• Schaffung eines umfassenden Verständnisses des Produkts und des Herstellverfahrens für der/n Prüfer/in oder Inspektor/in

• Grundlage für flexible Zulassungsstrategien

Zielstellung der Pharmazeutischen Entwicklung gemäß ICH Q 8

• Ausarbeitung eines Qualitätsproduktes und seines Herstellprozesses, um die vorgesehenen Leistungskriterien des Produktes beständig zu erfüllen

• Bereitstellung von Informationen und Wissen, um wissenschaftliches Verständnis als Grundlage für die Einrichtung eines „design space“ und zur Festlegung der Spezifikationen und der Herstellkontrollen zu schaffen

• Qualitätsrisikomanagement („quality risk management“)

• Gewinnung zusätzlichen Wissens durch Dokumentation von Änderungen in der Formulierung und im Herstellprozess und durch Dokumentation unerwarteter Ergebnisse

• Vorschlag eines zulassungspflichtigen Design Space durch den Einreicher der Zulassung

Mindestanforderung gemäß ICH Q8

• Definition der kritischen Aspekte des Wirkstoffs, der Hilfsstoffe, des Packmittels und des Herstellprozesses

• Rechtfertigung von Kontrollstrategien für kritische Parameter

• Untersuchung des Ausmaßes, inwieweit Variationen kritischer Parameter die Qualität des Produktes beeinflussen können

Dokumentation gemäß ICH Q 8

• Rechtfertigung der Eignung der gewählten Arzneiform und der vorgeschlagenen Formulierung für den beabsichtigen Zweck

• Ausreichende Informationen in allen Teilen zum Verständnis der Entwicklung der pharmazeutischen Zubereitung und ihres Herstellprozesses

• Übersichtstabellen und graphische Darstellungen, um Klarheit zu schaffen und die Prüfung der Unterlagen zu erleichtern

• Höhe der Erkenntnis („level of knowledge“) hat Vorrang vor Umfang der Daten („volume of data“)

Entwicklungsstrategien

• Experimentenorientiert (Versuch und Irrtum)

• erfolgreich bei niedrig dosierten, galenisch unproblematischen Arzneistoffen

• Ermöglicht die Gewinnung eigener Erfahrungen

• Optimum schwer zu ermitteln

• Vorgehensweise schwer nachzuvollziehen

• Wissensbasiert (Expertensystem)

• Genaue Charakterisierung von Arzneistoff, Hilfsstoff, Packmittel, Verfahren

• Theoretische Ausarbeitung eines Rezepturvorschlages

• Experimentelle Überprüfung des Rezepturvorschlages

• Gefahr der Überbetonung überlieferten theoretischen Wissens

Lit: Stricker: Arneiformen-Entwicklung, Feste Zubereitungen, Springer-Verlag Heidelberg 2003

Gibt es eine Standard-Vorgehensweise?

„When all the experts agree, it is time to be cautious“

Bertrand Russell (1872 – 1970)

Ausgangspunkte einer Pharmazeutischen Entwicklung

• ausgehend therapeutischer Indikation

• Indikation – Wirkstoffklasse – Wirkstoff – Darreichungsform - Arzneiform

• ausgehend von Formulierungsprinzip

• galenische Expertise – Wirkstoff – Arzneiform

• ausgehend von pharmazeutischem Präparat

• Originalpräparat – Line Extension

• Originalpräparat – Value Added Generikum

• Originalpräparat – Generikum

Haben wir einen neuen Wirkstoff?

A) Pharmakodynamik

B) Phamakokinetik: Permeabilität

C) Toxikologie

D) Stoffeigenschaften: Löslichkeit, Aggregatszustand, Stabilität

E) Herstellbarkeit und Verfügbarkeit

Wie wird die geeignete Arzneiform für den Wirkstoff festgelegt?

• Indikation

• Wirkung: systemisch oder lokal (Resorption erforderlich oder unerwünscht)

• Stabilität gegenüber Körperflüssigkeiten / First-Pass-Effekt

• Applikationsort / Wirkort

• Dosierungsbereich

• Dosierungsschema

• Pharmakokinetisches Anforderungsprofil

• Patient Compliance (abhängig von Land, Lebensalter, Erkrankung)

• Aussehen, Farbe, Geruch, Geschmack

• Herstellungskosten für die betreffende Arzneiform

Sind Kosten ein Tabu in pharmazeutischer Dokumentation?

Beispiel für eine ProduktanforderungRetardkapsel

• Blister: PVC-Folie transparent + Alufolie bedruckt; nicht kindergesichert

• Hartgelatinekapsel Größe 1, Unterteil transparent, Oberteil rot/opak und weiß bedruckt

• Arzneistoffdosis gesamt 100 mg

• 30% Wirkstoff sofort freisetzend, 70% Wirkstoff pH-unabhängig retardiert

• Pelletfarben rot/weiß

• Restfeuchte überzogene Pellets

• Pelletbruchfestigkeit, Friabilität

• Pelletschüttvolumen

• Pellets nicht aufgeladen

• Pelletdurchmesser (Mittelwert, Untergrenze, Obergrenze)

• Rundheit

• Gleichförmigkeit der Masse +/- 5% für jede der beiden Pelletsorten

• Haltbarkeitsdauer mindestens 2 Jahre in Klimazone II (25°C/60% r.F.)

Ist der Wirkstoff für die gewählte Arzneiform geeignet?

• Salzform (Ca-Carbonat: 40% versus Ca-Gluconat-Hydrat: 9% Ca)

• kristallin / amorph / flüssig

• Hydrate / Wassergehalt / Hygroskopizität

• Polymorphie

• Schmelzpunkt

• Löslichkeit

• Partikelgrößenverteilung

• Stabilität im Festzustand

• Stabilität in Lösung

• Kompatibilität mit anderen Wirkstoffen, Hilfsstoffen, Primärpackmitteln

• Geschmack für orale Formen

• Wirkstoffkosten

Mögliches Design Space des Wirkstoffs

• Aktivität (z.B. bei pflanzlichen Arzneistoffen oder bei Enzymen)

• Überdosierung (z.B. Herstell- und Stabilitätszuschlag bei Vitamin D3)

• „in general discouraged“?

• Wassergehalt

• Partikelgrößenverteilung

• Teilchenform

• Schütt- und Stampfvolumen

• Fließfähigkeit

• Polymorphie

Kompatibilitätstests• Anpassung an angestrebte Arzneiform• Anpassung an zu erwartende Mengenverhältnisse erforderlich

(z.B. Wirkstoff + Hilfsstoff 9 + 1; 1 + 1; 1 + 9)Cave: Homogenität bei extremen Mengenverhältnissen

• Wechselwirkungen berücksichtigen (Hygroskopiziät, Katalyse durch Säure/Base) Mehrfachgemische, Prototypformulierungen

• High-Throughput-Screening versus wenige Prototyp-Formulierungen abhängig von Komplexität des Stabilitätsproblems

• Physikalische und physikalisch-chemische Inkompatibilitäten sollten nicht vernachlässigt werden.

ICH Q 8 gibt zu Recht keine genauen Vorgaben zu Kompatibilitätstests.

KompatibilitätstestsBestrebungen zur Verkürzung der Stress-Lagerungs-Zeitenz.B. Vorschlag zu High-Throughput-Screening bei Glaxo-Smith-Kline R&D, Harlow UK

Lagerung bei 80°C für 1 Stunde Bestimmung der Zersetzung mit HPLC, Identifikation durch LC/MS

Lit: J.L.Sims , J. A. Carreira, D.J. Carrier et. al., Pharm. Dev. Technol. 8 (2), 119 – 126 (2003)

Wasser

Wirkstoff-Hilfsstoff-Mischung

Kompatibilität in Theorie und Praxis

• Gabapentin Theoretisches Kompatibilitätsproblem:• Maillardreaktion (nicht enzymatische

Bräunung von Laktose)

Kompatibilitätsproblem von praktischer Bedeutung:

• Laktamisierung durch saure und alkalische Verunreinigungen

Auswahl geeigneter Hilfsstoffe• Definition von K.O.-Kriterien, optimalen Eigenschaften, tolerierten Eigenschaften,

Gewichtung der Eigenschaften• Regulatorische Eigenschaften: Arzneibuch-Monographie, Pharmazeutische Qualität,

physiologische Verträglichkeit• Kompatibilität mit Wirkstoffen und mit anderen Hilfsstoffen• Funktionalität• Stabilität der Funktion• Verfügbarkeit an vorgesehenem Produktionsort• Kosten

Kompatibilität Hilfsstoff - Hilfsstoff

Eudragit®-Typ Formaldehyd Acetaldehyd

RL < 20 ppm < 50 ppm

RS < 20 ppm < 50 ppm

Kompatibilitätsproblem:

• Aldehydische Verunreinigungen von Hilfsstoffen

Folge:

• Quervernetzung von Gelatine in Hartgelatinekapseln

Hartgelatinekapsel

Wirkstoffpellets sofort freisetzend

Wirkstoffpellets mit Eudragit® RL/RS überzogen

Funktionelle Gruppe von Eudragit® RL/RS

Wirkstofffreisetzung bei der Ausgangsanalyse:

Wirkstofffreisetzung nach 4 Wochen Lagerung bei 40°C/75% r.F.:

Lösung des InkompatibilitätsproblemsAbfangen flüchtiger aldehydischerVerunreinigungen (Formaldehyd/Acetaldehyd) durch Schutzschicht mit Aminosäure und/oder Gelatine zwischen der Eudragit-RL/RS-Schicht und der Gelatine-Kapselhülle

Lit: Knapp, A., Schreder, S., European Patent ApplicationEP 1 498 117 A1, published by Jan 19, 2005.

Erfolgloser LösungsversuchErsatz von Gelatinekapseln durch HPMC-Kapseln?

• keine Quervernetzung durch aldehydische Verunreinigungen

• jedoch: wesentlich längere Zerfallszeit

(z.B. in Wasser 37°C ohne Disk: 7 – mehr als 15 Minuten)

daher signifikante Beeinflussung der Wirkstofffreisetzung

Wirkstoff

Retardfilm

Schutzschicht

Kritische funktionelle Hilfsstoffe

Lit: Bansal A. K., Mulla M., Kakumanu V.K., „Criticality of functional excipients and decoding methodsduring generic product development“, Pharmaceutical Technology Europe, June 2006, P. 34 - 38

Problem HilfsstofftypSchwer löslicher Wirkstoff (bei 37 Produkten)

1. Netzmittel • Polysorbate (17 mal)• Natriumlaurylsulfat (9 mal)

2. Polymere und Lösungsmittel (3 mal)

Stabilität(bei 12 Produkten)

1. Puffer (8 mal)2. Konservierungsmittel (2 mal)3. Sonstige (z.B. Antoxidantien) (2 mal)

Untersucht wurden 69 der meist verkauften festen Arzneiformen in USA im Jahre 2004.

Kritische funktionelle Hilfsstoffe

Was kann kritisch sein (Auswahl)?

• Hilfsstoffqualität (z.B. Herkunft, Korngröße, Wassergehalt Verunreinigungen, Mikrobiologie)

• Hilfsstoffmenge

• Art der Einarbeitung (z.B. Trockenmischung, Granulierung)

• homogene Verteilung oder gezielte räumliche Trennung

Fomulierungsentwicklung

Zusammenfassung der Entwicklung mit Identifizierung kritischer Parameter hinsichtlich dem bestimmungsgemäßen Gebrauch und der Anwendungsart

Kritisch z.B. bei einer gegebenen Retardkapsel-Entwicklung

• Wirkstofffreisetzung in Abhängigkeit von der retardierenden Befilmung

• Stabilität der Gelatinekapseln (Quervernetzung)

• Gleichförmigkeit der Masse für jede Pelletsorte

Nicht als kritisch zeigte sich:

• Nachreifen des Polymers bei der Stabilitätssprüfung

(„Curing“ im Trockenschrank über 24 h bei 40°C nicht erforderlich!)

• Stabilität der Wirkstofffreisetzung aus den Pellets

Fomulierungsentwicklung

Auf bei der Entwicklung ähnlicher Produkte gewonnener Erkenntnisse kann, soweit sinnvoll, verwiesen werden:

Beispiele:

• 1. Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse:

Entwicklung äußerst aufwendig bezüglich Stabilisierung

2. Vertreter der neuen Wirkstoffklasse:

Entwicklung sehr zielgerichtet (viele Analogien)

• ähnliche Querverweise bei wiederholtem Einsatz einer bestimmten Technologie (z.B. Brausetechnologie, Geschmacksmaskierung, Retardierung)

Ablauf der Entwicklung

1. Anfängliches theoretisches Konzept:

z.B. Vorstellung über Menge an Filmcoat

2. Ziehen und Testen von Proben mit unterschiedlichen Filmmenge während der Befilmung im Labormaßstab

3. Definition der optimalen Menge und ggf. der kritischen Mengen

4. Überprüfung der Menge Filmcoat pro cm2 an anderen Kerngrößen

5. Scale-up: Ist mechanische Stabilität der Kerne gewährleistet?

Muss Filmmenge noch angepasst werden?• Geringere Sprühverluste?

• Homogenere Verteilung?

6. Definition des Design Space

Theoretisches Konzept für Filmauftragsmengen

Abschätzung der Oberfläche von Tabletten und Kapseln:

Nach Degussa AG Pharma Polymere: „Eudragit®, Polymethacrylate für pharmazeutische Anwendungen“, Ausgabe 01/2005

Theoretisches Konzept für Filmauftragsmengen

Empfohlene Polymermengen pro cm2 Oberfläche:

Nach Degussa AG Pharma Polymere: „Eudragit®, Polymethacrylate für pharmazeutische Anwendungen“, Ausgabe 01/2005

Überprüfung der Filmauftragsmengen an anderen Kerngrößen

Abschätzung der Menge an Filmcoat pro Kern bei Größenveränderung:

Geplante Auftragsmenge: 5 mg/cm2 (± 2)

VerdoppelungParameter

der Masse der Oberfläche des Durchmessers

Durchmesser

Steghöhe 2,5 mm 3,1 mm 3,5 mm 5 mm

Oberfläche 1 cm2 1,6 cm2 2 cm2 4 cm2

Menge Filmcoatpro Kern

Masse des Kerns

6 mm 7,5 mm 8,5 mm 12 mm

5 mg(± 2)

8 mg(± 3)

10 mg(± 4)

20 mg(± 8)

100 mg 200 mg 350 mg 800 mg

Ausgangs-rezeptur

Zu beachten: Menge Filmcoat ist nicht homolog der Kernmasse!

Variable Hilfstoffmengen

Kritische Größe Hilfsstoff Funktion der VariationGehalt Füllstoff Ausgleich von Gehaltsschwankungen

des gelieferten Wirkstoffs

Wirkstoff-freisetzung

Retardierender Film

Ausgleich von Sprühverlusten

pH-Wert Salzsäure Ausgleich von unterschiedlichen Spuren alkalischer Verunreinigungen

Wirkstoff-freisetzung

Porenbildner Ausgleich schwankender Rohstoffeigenschaften

Vergleichsuntersuchungen zur Wirkstofffreisetzung in vitro

In-vitro/in-vivo-Korrelation

Medium Wasser 50 ml/min

In-vitro/in-vivo-Korrelation

Blattrührer 50 Upm; 900 ml 2%Na-laurylsulfat

Kritische Prozessparameter

z.B. beim Verpressen lipophiler Matrixtabletten

Wirkstofffreisetzung zeigt ähnliche Abhängigkeit von der Presskraft wie die Bruchfestigkeit

Diffusion aus porenfreier Matrix gemäß R. Voigt, „Pharmazeutische. Technologie,10. Aufl. 2006

Möglicher Arbeitsbereich: 14 – 18 kN

Kritische Prozessparameterz.B. beim Verpressen lipophiler Matrixtabletten:

• Abhängigkeit der Wirkstofffreisetzung von der Tablettenform

16 x 9 mm WR 11

12 mm WR 18

16 x 11 mm WR 10

13 mm, Facette, einseitige Teilkerbe

Regelkreis eines Trocknungsprozesses(1. Trocknungsabschnitt)

Störung z (z.B. Taupunkt Zuluft)

Stellgröße y

(z.B. Zulufttemperatur)

Führungsgröße w

(z.B. maximale Produkttemperatur)

Regelgröße x

(z.B. Ist-Produkt-temperatur)

Regeleinrichtung

Regelstrecke

Spezifikation

Process Analytical Technology (PAT)

Process Analytical Technology Initiative, FDA Nov 2001• Das Ziel von PAT ist, den Herstellprozess zu verstehen und zu steuern,

entsprechend unserem gegenwärtigen Qualitätskontrollsystem: Qualität kann nicht in das Produkt hineingeprüft werden; sie muss eingebaut werden oder von Beginn an eingeplant sein.

• Process Analytical Technology ist:– Ein System zur Planung, Analyse und Steuerung der Herstellung durch zeitige

Messung (z.B. während des Prozesses) kritischer Qualitäts- und Leistungsmerkmale von Rohstoffen und Inprozessmaterialien mit dem Ziel derSicherstellung der Qualität des Endproduktes

–• Es ist wichtig, dass der Ausdruck analytisch in der PAT im weitesten Sinne gesehen

wird, um chemische, physikalische, mikrobiologische, mathematische und Risiko-Analyse in einer Gesamtbetrachtung einzuschließen.

Werkzeuge der Prozesskontrolle• Identifikation kritischer Material- und Prozesscharakteristika, die

Einfluss auf die Qualität des Endproduktes haben– z.B. Teilchengröße, Teilchenform, Probenzug, Probenaufbereitung bei

Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukten • Planung eines gleichzeitigen oder nahezu gleichzeitigen (in-line, on-

line, at-line) Messsystems für alle kritischen Parameter – In-line: direkte Vermessung ohne Ausschleusung aus dem Prozess– On-line: Bypass, Material gelangt nach Vermessung zurück in den

Prozessstrom – At-line: Material wird vom Prozessstrom isoliert, aber sofort in

unmittelbarer Nachbarschaft des Prozesses analysiert• Planung der Prozesssteuerung mit Justierung aller kritischen

Parameter• Aufzeigen mathematischer Zusammenhänge zwischen kritischen

Material- und Prozessparametern und Qualitätskennzeichen

Real-time release• Freigabe basierend auf Prozessdaten

– Etabliertes Beispiel: Mit validiertem Verfahren hitzesterilisiertes Endprodukt (seit 1985 in USA)

• Sinnvolle Kombination von Rohstoff- und Prozesskontrollen• Qualität muss Endproduktfreigabe entsprechen oder besser sein• Zulassungspflichtig

Voraussetzung sind: • Prozessverständnis• Steuerungsstrategien • unmittelbare Vermessung (in-, on-, oder at-line) kritscher Parameter • wissenschaftlich fundierte Risikoanalyse

Chancen von ICH Q 8

– Risikobasierte Zulassungsentscheidungen– Prozessverbesserung innerhalb des zugelassenen Design Space

nach der Zulassung erleichtert– Zulässigkeit flexibler Ansatzgrößen bei schwankenden Bedarf

(kleine Nischenprodukte, Orphan Drugs, Pandemien, Naturkatastrophen usw.)

– Reduktion von Änderungsanzeigen nach der Zulassung– Qualitätssteuerung während des Prozesses

(„real-time quality control“)– Reduktion von Endkontrollen zur Produktfreigabe