IgE und IgE-vermittelte Krankheiten - Ruhr-Universität … · Einleitung adaptive Immunantwort...
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IgE und IgE-vermittelte Krankheiten
von Ricarda Rauscher
Bochum, 30.10.2014
Einleitung adaptive Immunantwort
Allergie = schädliche Immunantwort Hypersensitivität
4 Typen der Hypersensitivität
Allergie meist Typ 1
durch IgE-AK vermittelt
Betroffene durch harmloses Antigen (Allergen) durch Produktion von IgE-AK sensibilisiert
Kontakt mit Allergen löst Aktivierung von IgE-bindenden Zellen aus (Mast-, basophile Zellen)
allergische Reaktion
kann allerdings auch unabhängig von IgE auftreten (z.B. T-Lymphozyten Hauptfaktor der allergischen Kontaktdermatitis)
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Einleitung bilogische Funktion IgE =
Immunschutz, speziell bei parasitischen Würmern
in Industrieländern hauptsächlich Allergieauslöser
ca. Hälfte der Bevölkerung Nordamerikas und Europas Allergien gegen harmlose Umgebungsantigene
Pathophysiologie genauer erforscht als physiologische Funktion
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Sensibilisierung und Produktion von IgE
von Plasmazellen in Lyphknoten erzeugt
lokal im Bereich allerg. Reaktionen durch Plasmazellen aus Keimzentren
IgE vor allem in Geweben
durch FcƐRI-Rezeptoren fest an Mastzellen gebunden
Bindung eines Antigens führt zur Quervernetzung dieser Rezeptoren und zur Freisetzung chemischer Mediatoren Hypersensibilisierung Typ1
basophile Zellen exprimieren ebenfalls FcƐRI
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Sensibilisierung und Produktion von IgE - Allergeneindrang durch Schleimhäute bestimmte Antigene und ihre Präsentationsart begünstigen IgE-Produktion
durch Stimulation von CD4-TH2-Zellen
Atmen viele versch. Proteine ein – was ist an Allergenen besonders? meist relativ kleine, gut lösliche Proteine, auf trockenen Partikeln transportiert
bei Kontakt mit Schleimhaut eluiert das Allergen vom Partikel und diffundiert in Schleimhaut
Immunsystem im Allgemeinen nur in sehr geringen Dosen Allergenen ausgesetzt (z.B. Beifußgewächste 1 µg pro Jahr)
wahrscheinlich induziert transmucosale Präsentation niedriger Allergendosen IgE-Antworten von TH2-Zellen besonders effizient
Bildung von IgE erfordert IL4 und IL13 produzierende TH2-Zellen kann durch IFN-γ TH1-Zellen gehemmt werden
Im Atmungsepithel kommen dendritische Zellen mit Allergenen in Kontakt nehmen Proteinantigene auf und dadurch erfolgt Zellaktivierung
Unter bestimmten Vorraussetzungen können auch Mast- oder eosinophile Zellen T-Zellen Antigene präsentieren Differenzierung zu TH2-Zellen
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Sensibilisierung und Produktion von IgE – Allergien oft durch Enzyme ausgelöst
bei Wurmbefall Sezernierung proteolytischer Enzyme
Zerstören Bindegewebe
stimulieren TH2-Reaktionen besonders wirksam
viele Allergene sind Enzyme
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Netherton-Syndrom
hoher IgE-Spiegel und Mehrfachallergien kennzeichnend
Ursache: Mangel das Proteaseinhibitor SPINK5
persistierene entzündliche Hautrötung (Erythrodermie)
wiederholte Infektionen der Haut und von anderen Körperregionen sowie zu multiplen Lebensmittelallergien
Sensibilisierung und Produktion von IgE – Allergien oft durch Enzyme ausgelöst
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möglicherweise Proteaseinhibitoren bei bestimmten Allergien als Therapeutika
nicht alle Allergien Enzyme (z.B. beim Fadenwurm, dort Allergene sogar Enzyminhibitoren)
bei vielen Pflanzen Allergene gefunden, nicht aber ihre Funktion
Sensibilisierung und Produktion von IgE – Allergien oft durch Enzyme ausgelöst
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Immunantwort zur Produktion von IgE durch 2 Arten von Signalen stimuliert
1. Signale, die native T-Zellen zur Differenzierung zur TH2-Zelle veranlassen
2. Cytokine und Costimulantien von TH2-Zellen, die bei B-Zellen Übergang zur IgE-Produktion anregen
Entwickling der nativen CD4-T-Zelle hängt ab von Cytokinen, Antigenen, Antigendosis und Präsentationsweg IL4, IL5, IL9, IL13 TH2-Zelle
IFNγ, IL12, IL23, IL27 TH1-Zelle
Immunzellen in Haut und Schleimhaut vor allem auf Freisetzung von Cytokinen spezialisiert, die eine TH2-Reaktion auslösen
dendr. Zellen, welche Antigene aufnehmen, wandern zu Lymphknoten, wodurch CD4-T-Zellen zu TH2-Zellen werden
TH2-Zellen sezernieren IL4, Il5, IL9 und IL13 zur Umgebungsstabilisierug und weiterer Differenzierung von TH2-Zellen
Sensibilisierung und Produktion von IgE – spez. Signale begünstigen bei B-Lymphozyten Isotypwechsel zu IgE
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Hinweise, dass Mischung aus Cyto- und Chemokinen in der Umgebung sowohl die dendritischen als auch die T-Zellen in Richtung der TH2-Differenzierung polarisiert
CCL2, CCL7, CCL13 wirken auf aktivierte Monozyten Produktion von IL12 wird unterdrückt
Wechselwirkung zwischen AG-präsentierenden dend. Zellen und nativen B-Zellen bei fehlenden Entzündungsreizen, die Differenzierung eher in Richtung auf TH2-Zellen beeinflusst
Wenn Entzündungssignale, dendr. Zellen produzieren TH1-polarisierende Cytokine
Cytokine und Chemokine von TH2-Zellen verstärken TH2-Reaktion und stimulieren den Isotypwechsel der B-Zellen zur Produktion von IgE
Sensibilisierung und Produktion von IgE – spez. Signale begünstigen bei B-Lymphozyten Isotypwechsel zu IgE
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IL4 oder IL13 aktiviert JAK1 und JAK3
bei T- und B-Lymhpocyten Phosphorylierung von STAT6
costimulierende Wechselwirkung zwischen CD40-Liganden der T-Zelle und CD40 der B-Zelle
für alle Isotypwechsel unabdingbar
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Sensibilisierung und Produktion von IgE – spez. Signale begünstigen bei B-Lymphozyten Isotypwechsel zu IgE
IgE-Reaktion kann durch Mastzellen und basophile Zellen verstärkt werden
Sensibilisierung und Produktion von IgE – spez. Signale begünstigen bei B-Lymphozyten Isotypwechsel zu IgE
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40% der westlichen Weltbevölkerung neigen dazu, auf eine Vielzahl von Umweltantigenen mit übertrieben starken IgE-Antworten zu reagieren (Atopie)
durch mehrere Genloci beeinflusst
bei atopischen Menschen höherer Gesamtspiegel an IgE und eosinophilen Zellen im Blut
außerdem anfälliger für allergische Erkrankungen
Umwelt und die genetische Variabilität bedingen jeweils 50% des Risikos eine Allergie zu entwickeln
durch genomweite Kopplungsanalysen Reihe versch. Anfälligkeitsgene für Dermatitis und Asthma entdeckt
gibt nur wenige Überschneidungen genetische Prädisposition unterscheidet sich in gewisser Weise
Sensibilisierung und Produktion von IgE – Umwelteinflüsse und genetische Faktoren
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Sensibilisierung und Produktion von IgE – Umwelteinflüsse und genetische Faktoren
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Komplexität der Genloci macht Identifizierung schwierig
Sensibilisierung und Produktion von IgE – Umwelteinflüsse und genetische Faktoren
• gibt auch Hinweise darauf, dass Gene evtl nur bestimmte Merkmale von allergischen Erkrankungen beeinflussen
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In Industrieländern häufen sich atopische Allergien, besonders Asthma
am besten durch veränderte Umwelteinflüsse erklärbar
veränderter Kontakt mit Infektionskrankheiten in der frühen Kindheit, Umweltverschmutzung, veränderte Allergenkonzentrationen, Veränderung der Ernährung
veränderte Kontakthäufigkeit mit mikrobiellen Krankheitserregern zurzeit plausibleste Erklärung für zunehmende atopische Allergien
Dieselabgase erhöhen IgE-Produktion um das 20- bis 50-fache, wenn Kombination mit Allergen
Cytokinprotuktion der TH2-Zellen verändert sich
Sensibilisierung und Produktion von IgE – Umwelteinflüsse und genetische Faktoren
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Hygienehypothese
Kontakt mit mehreren Krankheitserregern während der Kindheit verschiebt das Immunsystem in einen generellen Zustand der TH1-Reaktivität und der Nichtatropie
Kinder mit genetischer Prädisposition und hygienischer Umwelt neigen dazu TH2-Reaktionen zu entwickeln, die auf natürliche Weise in der Zeit nach der Geburt überwiegen große Anfälligkeit für atopische allergische
Erkrankungen
Sensibilisierung und Produktion von IgE – Umwelteinflüsse und genetische Faktoren
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Kinder mit Bronchiolitisanfällen in Verbindung mit dem RS-Virus neigen stärker dazu, später einmal Asthma zu entwickeln
zeigen ein verändertes Verhältnis bei der Cytikonproduktion (weniger IFNγ, mehr IL4)
deutet alles darauf hin, dass eine Infektion, die in einer frühen Lebensphase eine TH1- Immunantwort hervorruft, die Wahrscheinlichkeit für eine TH2-Reaktion im späteren Leben verringern dürfte und umgekehrt
Sensibilisierung und Produktion von IgE – Umwelteinflüsse und genetische Faktoren
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gegen Hygienehypothese spricht Infektion mit Helminthen
Umformulierung zur Gegenregulationshypothese
alle Arten von Infektionen schützen vor Atopien, indem sie die Produktion von Cytokinen wie IL10 und des transformierenden Wachstumsfaktors TGF-β fördern, die sowohl TH1- als auch TH2-Reaktionen abschwächen
in hygienischer Umgebung leiden Kinder weniger an Infektionen, sodass weniger dieser Cytokine ausgeschüttet werden
Sensibilisierung und Produktion von IgE – Umwelteinflüsse und genetische Faktoren
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mononucleäre Zellen atopischer Patienten neigen bei unspezifischer Stimulation über T-Zell-Rezeptor zu Ausschüttung von TH2-Cytokinen, Gesunde nicht
die versch. Typen der regulatorischen T-Zellen besitzen wahrscheinlich alle eine Funktion bei der Beeinflussung von Allergien
natürliche regulatorische T-Zellen atopischer Patienten sind z.B. nicht mehr in der Lage, die Produktion von TH2-Cytokinen zu blockieren
T-Zellen auch durch IDO aktiviert
z.B. von dendr. Zellen sezerniert
Sensibilisierung und Produktion von IgE – Regulatorische T-Zellen können allergische Reaktionen kontrollieren
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Effektormechanismen bei allergischen Reaktionen
Funktionen Mastzelle: Aktivitäten des Immunsystems auf lokale Infektionen lenken
bei Aktivierung Entzündungsreaktion durch Freisetzung chem. Mediatoren, Prostaglandine, Leukotriene und Cytokine
bei Allergien unterschiedliche Folgen der IgE-vermittelten Mastzellaktivierung
Spätreaktion = Entzündung
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AK aktivieren Effektorzellen, indem sie an Rezeptor binden, der für die konstanten Fc-Domäen spezifisch sind
IgE im Gegensatz zu anderen AK schon an Rezeptor gebunden
2 Typen IgE-bindender Fc-Regionen 1. FcƐRI
gehört zur Immunglobulinsuperfamilie
bindet IgE hoch affin an Mastzellen, basophilen und aktivierten eosinophilen Zellen
wenn Vernetzung, durch FcƐRI Aktivierungssignal
bei hohen IgE-Konzentrationen erhöhte Expression von FcƐRI an Oberflächen
2. FcƐRII (CD23)
C-Typ-Lektin
bindet IgE mit geringer Affinität an B-Zellen, aktivierten T-Zellen, Monocyten, Eosinophilen, Blutplättchen, Thymusepithelzelln, follikulären und dendritischen Zellen
spielt unter bestimmten Bedingungen bei der Erhöhung des IgE-AK eine Rolle und ist wahrscheinlich auf antigenpräsentierenden Zellen beim Einfangen von Antigenkomplexen mit IgG beteiligt
IgE Effektormechanismen
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Mastzellen enthalten zytoplasmatische Granula mit vielen saueren Proteogylkanen
stammen von hämatopoetischen Stammzellen ab, reifen aber lokal und halten sich häufig in Nähe von Oberflächen auf
wichtigste Faktoren für Wachstum und Entwicklung: Stammzellenfaktor, IL3, TH2-assoziierte Cytokine wie IL4 und IL9
Phosphatidylinositol-3-Kinase wichtig für Aktivierung
p110δ-Isoform evtl Ansatz für eine Therapie mit Allergien, welche mit Mastzellen zusammenhängen
zeigen in Abhängigkeit von empfangenen Signalen unterschiedliche Reaktionen
niedrige Allergenkonzentration allergische Entzündung
hohe Allergenkonzentration Immunregulation z.B. durch IL10
Mastzellen maßgeblich an allergischen Reaktionen beteiligt
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Degranulierung innerhalb von Sekunden
Histamin: kurzlebiges, vasoaktives Amin
Entzündungsreaktion durch Eosinophilen, Basophilen, TH2-Lymphozyten, B-Zellen und dendritische Zellen verstärkt
Mastzellen maßgeblich an allergischen Reaktionen beteiligt
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granuläre Leukozyten aus Knochenmark
Granula argininreiche basische Proteine
nur wenige im Blut, meist in Geweben (besonders Bindegewebe)
2 Funktionen
1. schütten nach Aktivierung hoch toxische Granulaproteine und freie Radikale aus
2. synthetisieren nach ihrer Aktivierung chem. Mediatoren wie Prostaglandine, Leukotriene und Cytokine, die Enzündungsreaktion verstärken
Aktivierung und Degranulierung unterliegt strenger Regulation
1. ohne Infektion eosinophile Zellen in Knochenmark nur in geringer Zahl gebildet
durch Aktivierung von TH2-Zellen Erhöhung der Entstehungsrate (durch IL5)
2. Eotaxine locken an und aktivieren (CCL11, CCL24, CCL26)
3. Regulation des Aktivierungszustandes
im nichtaktivierten Zustand kein FcƐRI-Rezeptor und Schwelle zur Ausschüttung der Granula ist hoch
Eosinophilen - Kontrollen zur Verhinderung unpassender toxischer Reaktionen
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Eosinophilen - Kontrollen zur Verhinderung unpassender toxischer Reaktionen
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Degranulierung der Mastzellen und TH2-Aktivierung führt zu starker Ansammlung von Eosinophilen und deren Aktivierung
Eosinophile können T-Zellen Antigene präsentieren und TH2-Cytokine freisetzen
stimulieren außerdem Apoptose von TH1-Zellen
dauerhaftes Vorhandensein charakteristisch für chron. allerg. Entzündung
Hauptverursacher auftretender Gewebeschäden
Basophile ebenfalls im Bereich der Entzündung
reagieren auf ähnliche Wachstumsfaktoren wie Eosinophile Hinweise auf wechselseitige Kontrolle bei Reifung der Stammzelpopulation
ähnliche Funktion wie Eosinophile
exprimieren FcƐRI
setzen nach ihrer Aktivierung durch Cytokine oder Antigene Histamin frei
Eosinophile und Basophile verursachen Entzündungen und Gewebeschäden
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Sofortreaktion
innerhalb von Sekunden
durch Histamin, Prostaglandinen und anderen vorgefertigten oder schnell synthetisierten Mediatoren verursachen schnelle Zunahme der Gefäßdurchlässigkeit und die
Kontraktion glatter Muskulatur
Spätreaktion
erst nach 8-12 Stunden
bei 50% der Patienten
durch Histamine, Prostaglandine, Leukotrine, Chemokine, Cytokine aus Mastzellen lenken weitere Leukozyten, darunter Eosinophile und TH2-
Lymphozyten zum Entzündungsherd
zweite Kontraktionphase, durch T-Zellen induziert
anhaltende Ödeme und Remodeling chronische allergische Entzündung
allergische Reaktion: Sofort- und Spätreaktion
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klinische Auswirkungen in Abhängigkeit vom Ort der Mastzellaktivierung
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Atmungssystem häufigster Eintritt
allergische Rhinitis oder Heuschnupfen
schwache Allergien Niesen und laufende Nase
Aktivierung von Mastzellen in Schleimhaut des Riechepithels
intensiver Juckreiz Niesen
lokale Ödembildungen Verstopfung und laufende Nase
Schleim typischerweise reich an eosinophilen Zellen
Ausschüttung von Histaminen Nasenreizung und Niesanfälle
allergische Bindehautentzündung (Konjunktivitis)
allergische Asthma
Einatmen von Allergenen - Asthma und Rhinitis
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Einatmen von Allergenen - Asthma und Rhinitis
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wichtiges Merkmal von Asthma: chronische Entzündung der Atemwege
durch ständig erhöhte Konzentration von TH2-Lymphozyten, Eosinophilen, Neutrophilen und anderen Leukozyten gekennzeichnet ist verursachen Remodellierung der Atemwege
dauerhafte Verengung mit erhöhter Schleimsekretion
Ursache von zahlreichen klinischen Asthmafällen
bei chronischem Asthma meist Hypersensitivität
Einatmen von Allergenen - Asthma und Rhinitis
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Becherzellenmetaplasie
durch TH2-Cytokine wie IL9 und IL13 differenzieren Epithelzellen zu Becherzellen erhöhte Schleimproduktion
CCR3, CCL5 und CCL11 verstärken TH2-Reaktion durch Anlocken weiterer TH2-Zellen und Eosinophile
TH2-Cytokine induzieren Apoptose und Remodelierung
TGFβ
Einatmen von Allergenen - Asthma und Rhinitis
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Noch Fragen?
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Ansonsten vielen Dank für die Aufmerksamkeit!