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IgE und IgE-vermittelte Krankheiten von Ricarda Rauscher Bochum, 30.10.2014

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IgE und IgE-vermittelte Krankheiten

von Ricarda Rauscher

Bochum, 30.10.2014

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Einleitung adaptive Immunantwort

Allergie = schädliche Immunantwort Hypersensitivität

4 Typen der Hypersensitivität

Allergie meist Typ 1

durch IgE-AK vermittelt

Betroffene durch harmloses Antigen (Allergen) durch Produktion von IgE-AK sensibilisiert

Kontakt mit Allergen löst Aktivierung von IgE-bindenden Zellen aus (Mast-, basophile Zellen)

allergische Reaktion

kann allerdings auch unabhängig von IgE auftreten (z.B. T-Lymphozyten Hauptfaktor der allergischen Kontaktdermatitis)

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Einleitung bilogische Funktion IgE =

Immunschutz, speziell bei parasitischen Würmern

in Industrieländern hauptsächlich Allergieauslöser

ca. Hälfte der Bevölkerung Nordamerikas und Europas Allergien gegen harmlose Umgebungsantigene

Pathophysiologie genauer erforscht als physiologische Funktion

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Sensibilisierung und Produktion von IgE

von Plasmazellen in Lyphknoten erzeugt

lokal im Bereich allerg. Reaktionen durch Plasmazellen aus Keimzentren

IgE vor allem in Geweben

durch FcƐRI-Rezeptoren fest an Mastzellen gebunden

Bindung eines Antigens führt zur Quervernetzung dieser Rezeptoren und zur Freisetzung chemischer Mediatoren Hypersensibilisierung Typ1

basophile Zellen exprimieren ebenfalls FcƐRI

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Sensibilisierung und Produktion von IgE - Allergeneindrang durch Schleimhäute bestimmte Antigene und ihre Präsentationsart begünstigen IgE-Produktion

durch Stimulation von CD4-TH2-Zellen

Atmen viele versch. Proteine ein – was ist an Allergenen besonders? meist relativ kleine, gut lösliche Proteine, auf trockenen Partikeln transportiert

bei Kontakt mit Schleimhaut eluiert das Allergen vom Partikel und diffundiert in Schleimhaut

Immunsystem im Allgemeinen nur in sehr geringen Dosen Allergenen ausgesetzt (z.B. Beifußgewächste 1 µg pro Jahr)

wahrscheinlich induziert transmucosale Präsentation niedriger Allergendosen IgE-Antworten von TH2-Zellen besonders effizient

Bildung von IgE erfordert IL4 und IL13 produzierende TH2-Zellen kann durch IFN-γ TH1-Zellen gehemmt werden

Im Atmungsepithel kommen dendritische Zellen mit Allergenen in Kontakt nehmen Proteinantigene auf und dadurch erfolgt Zellaktivierung

Unter bestimmten Vorraussetzungen können auch Mast- oder eosinophile Zellen T-Zellen Antigene präsentieren Differenzierung zu TH2-Zellen

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Sensibilisierung und Produktion von IgE – Allergien oft durch Enzyme ausgelöst

bei Wurmbefall Sezernierung proteolytischer Enzyme

Zerstören Bindegewebe

stimulieren TH2-Reaktionen besonders wirksam

viele Allergene sind Enzyme

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Netherton-Syndrom

hoher IgE-Spiegel und Mehrfachallergien kennzeichnend

Ursache: Mangel das Proteaseinhibitor SPINK5

persistierene entzündliche Hautrötung (Erythrodermie)

wiederholte Infektionen der Haut und von anderen Körperregionen sowie zu multiplen Lebensmittelallergien

Sensibilisierung und Produktion von IgE – Allergien oft durch Enzyme ausgelöst

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möglicherweise Proteaseinhibitoren bei bestimmten Allergien als Therapeutika

nicht alle Allergien Enzyme (z.B. beim Fadenwurm, dort Allergene sogar Enzyminhibitoren)

bei vielen Pflanzen Allergene gefunden, nicht aber ihre Funktion

Sensibilisierung und Produktion von IgE – Allergien oft durch Enzyme ausgelöst

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Immunantwort zur Produktion von IgE durch 2 Arten von Signalen stimuliert

1. Signale, die native T-Zellen zur Differenzierung zur TH2-Zelle veranlassen

2. Cytokine und Costimulantien von TH2-Zellen, die bei B-Zellen Übergang zur IgE-Produktion anregen

Entwickling der nativen CD4-T-Zelle hängt ab von Cytokinen, Antigenen, Antigendosis und Präsentationsweg IL4, IL5, IL9, IL13 TH2-Zelle

IFNγ, IL12, IL23, IL27 TH1-Zelle

Immunzellen in Haut und Schleimhaut vor allem auf Freisetzung von Cytokinen spezialisiert, die eine TH2-Reaktion auslösen

dendr. Zellen, welche Antigene aufnehmen, wandern zu Lymphknoten, wodurch CD4-T-Zellen zu TH2-Zellen werden

TH2-Zellen sezernieren IL4, Il5, IL9 und IL13 zur Umgebungsstabilisierug und weiterer Differenzierung von TH2-Zellen

Sensibilisierung und Produktion von IgE – spez. Signale begünstigen bei B-Lymphozyten Isotypwechsel zu IgE

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Hinweise, dass Mischung aus Cyto- und Chemokinen in der Umgebung sowohl die dendritischen als auch die T-Zellen in Richtung der TH2-Differenzierung polarisiert

CCL2, CCL7, CCL13 wirken auf aktivierte Monozyten Produktion von IL12 wird unterdrückt

Wechselwirkung zwischen AG-präsentierenden dend. Zellen und nativen B-Zellen bei fehlenden Entzündungsreizen, die Differenzierung eher in Richtung auf TH2-Zellen beeinflusst

Wenn Entzündungssignale, dendr. Zellen produzieren TH1-polarisierende Cytokine

Cytokine und Chemokine von TH2-Zellen verstärken TH2-Reaktion und stimulieren den Isotypwechsel der B-Zellen zur Produktion von IgE

Sensibilisierung und Produktion von IgE – spez. Signale begünstigen bei B-Lymphozyten Isotypwechsel zu IgE

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IL4 oder IL13 aktiviert JAK1 und JAK3

bei T- und B-Lymhpocyten Phosphorylierung von STAT6

costimulierende Wechselwirkung zwischen CD40-Liganden der T-Zelle und CD40 der B-Zelle

für alle Isotypwechsel unabdingbar

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Sensibilisierung und Produktion von IgE – spez. Signale begünstigen bei B-Lymphozyten Isotypwechsel zu IgE

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IgE-Reaktion kann durch Mastzellen und basophile Zellen verstärkt werden

Sensibilisierung und Produktion von IgE – spez. Signale begünstigen bei B-Lymphozyten Isotypwechsel zu IgE

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40% der westlichen Weltbevölkerung neigen dazu, auf eine Vielzahl von Umweltantigenen mit übertrieben starken IgE-Antworten zu reagieren (Atopie)

durch mehrere Genloci beeinflusst

bei atopischen Menschen höherer Gesamtspiegel an IgE und eosinophilen Zellen im Blut

außerdem anfälliger für allergische Erkrankungen

Umwelt und die genetische Variabilität bedingen jeweils 50% des Risikos eine Allergie zu entwickeln

durch genomweite Kopplungsanalysen Reihe versch. Anfälligkeitsgene für Dermatitis und Asthma entdeckt

gibt nur wenige Überschneidungen genetische Prädisposition unterscheidet sich in gewisser Weise

Sensibilisierung und Produktion von IgE – Umwelteinflüsse und genetische Faktoren

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Sensibilisierung und Produktion von IgE – Umwelteinflüsse und genetische Faktoren

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Komplexität der Genloci macht Identifizierung schwierig

Sensibilisierung und Produktion von IgE – Umwelteinflüsse und genetische Faktoren

• gibt auch Hinweise darauf, dass Gene evtl nur bestimmte Merkmale von allergischen Erkrankungen beeinflussen

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In Industrieländern häufen sich atopische Allergien, besonders Asthma

am besten durch veränderte Umwelteinflüsse erklärbar

veränderter Kontakt mit Infektionskrankheiten in der frühen Kindheit, Umweltverschmutzung, veränderte Allergenkonzentrationen, Veränderung der Ernährung

veränderte Kontakthäufigkeit mit mikrobiellen Krankheitserregern zurzeit plausibleste Erklärung für zunehmende atopische Allergien

Dieselabgase erhöhen IgE-Produktion um das 20- bis 50-fache, wenn Kombination mit Allergen

Cytokinprotuktion der TH2-Zellen verändert sich

Sensibilisierung und Produktion von IgE – Umwelteinflüsse und genetische Faktoren

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Hygienehypothese

Kontakt mit mehreren Krankheitserregern während der Kindheit verschiebt das Immunsystem in einen generellen Zustand der TH1-Reaktivität und der Nichtatropie

Kinder mit genetischer Prädisposition und hygienischer Umwelt neigen dazu TH2-Reaktionen zu entwickeln, die auf natürliche Weise in der Zeit nach der Geburt überwiegen große Anfälligkeit für atopische allergische

Erkrankungen

Sensibilisierung und Produktion von IgE – Umwelteinflüsse und genetische Faktoren

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Kinder mit Bronchiolitisanfällen in Verbindung mit dem RS-Virus neigen stärker dazu, später einmal Asthma zu entwickeln

zeigen ein verändertes Verhältnis bei der Cytikonproduktion (weniger IFNγ, mehr IL4)

deutet alles darauf hin, dass eine Infektion, die in einer frühen Lebensphase eine TH1- Immunantwort hervorruft, die Wahrscheinlichkeit für eine TH2-Reaktion im späteren Leben verringern dürfte und umgekehrt

Sensibilisierung und Produktion von IgE – Umwelteinflüsse und genetische Faktoren

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gegen Hygienehypothese spricht Infektion mit Helminthen

Umformulierung zur Gegenregulationshypothese

alle Arten von Infektionen schützen vor Atopien, indem sie die Produktion von Cytokinen wie IL10 und des transformierenden Wachstumsfaktors TGF-β fördern, die sowohl TH1- als auch TH2-Reaktionen abschwächen

in hygienischer Umgebung leiden Kinder weniger an Infektionen, sodass weniger dieser Cytokine ausgeschüttet werden

Sensibilisierung und Produktion von IgE – Umwelteinflüsse und genetische Faktoren

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mononucleäre Zellen atopischer Patienten neigen bei unspezifischer Stimulation über T-Zell-Rezeptor zu Ausschüttung von TH2-Cytokinen, Gesunde nicht

die versch. Typen der regulatorischen T-Zellen besitzen wahrscheinlich alle eine Funktion bei der Beeinflussung von Allergien

natürliche regulatorische T-Zellen atopischer Patienten sind z.B. nicht mehr in der Lage, die Produktion von TH2-Cytokinen zu blockieren

T-Zellen auch durch IDO aktiviert

z.B. von dendr. Zellen sezerniert

Sensibilisierung und Produktion von IgE – Regulatorische T-Zellen können allergische Reaktionen kontrollieren

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Effektormechanismen bei allergischen Reaktionen

Funktionen Mastzelle: Aktivitäten des Immunsystems auf lokale Infektionen lenken

bei Aktivierung Entzündungsreaktion durch Freisetzung chem. Mediatoren, Prostaglandine, Leukotriene und Cytokine

bei Allergien unterschiedliche Folgen der IgE-vermittelten Mastzellaktivierung

Spätreaktion = Entzündung

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AK aktivieren Effektorzellen, indem sie an Rezeptor binden, der für die konstanten Fc-Domäen spezifisch sind

IgE im Gegensatz zu anderen AK schon an Rezeptor gebunden

2 Typen IgE-bindender Fc-Regionen 1. FcƐRI

gehört zur Immunglobulinsuperfamilie

bindet IgE hoch affin an Mastzellen, basophilen und aktivierten eosinophilen Zellen

wenn Vernetzung, durch FcƐRI Aktivierungssignal

bei hohen IgE-Konzentrationen erhöhte Expression von FcƐRI an Oberflächen

2. FcƐRII (CD23)

C-Typ-Lektin

bindet IgE mit geringer Affinität an B-Zellen, aktivierten T-Zellen, Monocyten, Eosinophilen, Blutplättchen, Thymusepithelzelln, follikulären und dendritischen Zellen

spielt unter bestimmten Bedingungen bei der Erhöhung des IgE-AK eine Rolle und ist wahrscheinlich auf antigenpräsentierenden Zellen beim Einfangen von Antigenkomplexen mit IgG beteiligt

IgE Effektormechanismen

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Mastzellen enthalten zytoplasmatische Granula mit vielen saueren Proteogylkanen

stammen von hämatopoetischen Stammzellen ab, reifen aber lokal und halten sich häufig in Nähe von Oberflächen auf

wichtigste Faktoren für Wachstum und Entwicklung: Stammzellenfaktor, IL3, TH2-assoziierte Cytokine wie IL4 und IL9

Phosphatidylinositol-3-Kinase wichtig für Aktivierung

p110δ-Isoform evtl Ansatz für eine Therapie mit Allergien, welche mit Mastzellen zusammenhängen

zeigen in Abhängigkeit von empfangenen Signalen unterschiedliche Reaktionen

niedrige Allergenkonzentration allergische Entzündung

hohe Allergenkonzentration Immunregulation z.B. durch IL10

Mastzellen maßgeblich an allergischen Reaktionen beteiligt

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Degranulierung innerhalb von Sekunden

Histamin: kurzlebiges, vasoaktives Amin

Entzündungsreaktion durch Eosinophilen, Basophilen, TH2-Lymphozyten, B-Zellen und dendritische Zellen verstärkt

Mastzellen maßgeblich an allergischen Reaktionen beteiligt

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granuläre Leukozyten aus Knochenmark

Granula argininreiche basische Proteine

nur wenige im Blut, meist in Geweben (besonders Bindegewebe)

2 Funktionen

1. schütten nach Aktivierung hoch toxische Granulaproteine und freie Radikale aus

2. synthetisieren nach ihrer Aktivierung chem. Mediatoren wie Prostaglandine, Leukotriene und Cytokine, die Enzündungsreaktion verstärken

Aktivierung und Degranulierung unterliegt strenger Regulation

1. ohne Infektion eosinophile Zellen in Knochenmark nur in geringer Zahl gebildet

durch Aktivierung von TH2-Zellen Erhöhung der Entstehungsrate (durch IL5)

2. Eotaxine locken an und aktivieren (CCL11, CCL24, CCL26)

3. Regulation des Aktivierungszustandes

im nichtaktivierten Zustand kein FcƐRI-Rezeptor und Schwelle zur Ausschüttung der Granula ist hoch

Eosinophilen - Kontrollen zur Verhinderung unpassender toxischer Reaktionen

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Eosinophilen - Kontrollen zur Verhinderung unpassender toxischer Reaktionen

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Degranulierung der Mastzellen und TH2-Aktivierung führt zu starker Ansammlung von Eosinophilen und deren Aktivierung

Eosinophile können T-Zellen Antigene präsentieren und TH2-Cytokine freisetzen

stimulieren außerdem Apoptose von TH1-Zellen

dauerhaftes Vorhandensein charakteristisch für chron. allerg. Entzündung

Hauptverursacher auftretender Gewebeschäden

Basophile ebenfalls im Bereich der Entzündung

reagieren auf ähnliche Wachstumsfaktoren wie Eosinophile Hinweise auf wechselseitige Kontrolle bei Reifung der Stammzelpopulation

ähnliche Funktion wie Eosinophile

exprimieren FcƐRI

setzen nach ihrer Aktivierung durch Cytokine oder Antigene Histamin frei

Eosinophile und Basophile verursachen Entzündungen und Gewebeschäden

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Sofortreaktion

innerhalb von Sekunden

durch Histamin, Prostaglandinen und anderen vorgefertigten oder schnell synthetisierten Mediatoren verursachen schnelle Zunahme der Gefäßdurchlässigkeit und die

Kontraktion glatter Muskulatur

Spätreaktion

erst nach 8-12 Stunden

bei 50% der Patienten

durch Histamine, Prostaglandine, Leukotrine, Chemokine, Cytokine aus Mastzellen lenken weitere Leukozyten, darunter Eosinophile und TH2-

Lymphozyten zum Entzündungsherd

zweite Kontraktionphase, durch T-Zellen induziert

anhaltende Ödeme und Remodeling chronische allergische Entzündung

allergische Reaktion: Sofort- und Spätreaktion

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klinische Auswirkungen in Abhängigkeit vom Ort der Mastzellaktivierung

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Atmungssystem häufigster Eintritt

allergische Rhinitis oder Heuschnupfen

schwache Allergien Niesen und laufende Nase

Aktivierung von Mastzellen in Schleimhaut des Riechepithels

intensiver Juckreiz Niesen

lokale Ödembildungen Verstopfung und laufende Nase

Schleim typischerweise reich an eosinophilen Zellen

Ausschüttung von Histaminen Nasenreizung und Niesanfälle

allergische Bindehautentzündung (Konjunktivitis)

allergische Asthma

Einatmen von Allergenen - Asthma und Rhinitis

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Einatmen von Allergenen - Asthma und Rhinitis

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wichtiges Merkmal von Asthma: chronische Entzündung der Atemwege

durch ständig erhöhte Konzentration von TH2-Lymphozyten, Eosinophilen, Neutrophilen und anderen Leukozyten gekennzeichnet ist verursachen Remodellierung der Atemwege

dauerhafte Verengung mit erhöhter Schleimsekretion

Ursache von zahlreichen klinischen Asthmafällen

bei chronischem Asthma meist Hypersensitivität

Einatmen von Allergenen - Asthma und Rhinitis

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Becherzellenmetaplasie

durch TH2-Cytokine wie IL9 und IL13 differenzieren Epithelzellen zu Becherzellen erhöhte Schleimproduktion

CCR3, CCL5 und CCL11 verstärken TH2-Reaktion durch Anlocken weiterer TH2-Zellen und Eosinophile

TH2-Cytokine induzieren Apoptose und Remodelierung

TGFβ

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Noch Fragen?

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Ansonsten vielen Dank für die Aufmerksamkeit!